Agonista del adrenoceptor beta2 como ingrediente terapéuticamente ac- tivo para su uso como medicamento dermatológico para administración tópica en la piel de un individuo para el tratamiento local de formas cutáneas de lupus eritematoso 5 presentes en dicha piel de dicho individuo seleccionadas del grupo que consiste en lu- pus eritematoso cutáneo subagudo,

lupus eritematoso cutáneo crónico, lupus eritema- toso discoide, Paniculitis lúpica y lupus eritematoso profundo, donde el agonista beta2 está definido por la fórmula estructural I, incluyendo un estereoisómero del mismo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X Y Z R 3 1 OH I 2 R 1 N en donde los términos Z, X e Y designan independientemente radicales seleccionados del grupo que consiste en H; alquilos C1-6 sustituidos, cicloalquilo C4-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, fenilo, alcarilo C7-14 y alcaheterociclilo C7-14;; OOR', CN, NH-CO-NH2, NH-CO, trihalógeno metilo, halógeno, OH, OR', NH2, NHR', NR'R", 15 CO, CO- R', HSO2, R'-SO2, NH-SO2- R' y en donde dos de los grupos seleccionados entre Z, X e Y forman juntos un anillo de carbono de 5 ó 6 miembros o un anillo de carbonos con un átomo de nitrógeno (N) en el anillo; los términos R1 y R2 designan independientemente un radical seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, al- 20 coxilo C1-6, alcarilo C7-14, alcaheterociclilo C7-14, y en donde R1 y R2 forman juntos un anillo de carbonos de 5 ó 6 miembros o un anillo de carbonos con un átomo de nitrógeno (N) en el anillo; el término R3 designa un radical seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; los grupos alquilo C1-6, C4-6-cicloalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1- 6, alcarilo C7-14, y alcaheterociclilo C7-14 están opcionalmente mono o disustituidos con NH2, NHR', NR'R", OH, ciano, nitro y halógeno; y los términos R' y R'' designan independientemente un radical seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi- lo C1-6, alcarilo C7-14 y alcaheterociclilo C7-14; y donde el átomo de carbono C1 de la fórmula estructural I designa un átomo de carbono asimétrico con una configuración R

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención corresponde al campo de la ciencia farmacológica. Se suministran novedosos principios para tratar enfermedades del tejido conectivo de la piel, particularmente manifestaciones cutáneas de lupus eritematoso en un individuo mediante la administración de un agonista del adrenoceptor beta2 a las áreas afectadas de la piel del individuo. Además, la invención se refiere a composiciones que se pueden administrar en forma tópica que comprenden un agonista del adrenoceptor beta2 en forma enantioméricamente enriquecida o pura.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

No hay cura permanente para las enfermedades del tejido conectivo de la piel, como las formas cutáneas del lupus eritematoso. Actualmente, el tratamiento de enfermedades del tejido conectivo incluye el tratamiento tópico con potentes corticoides, a veces en combinación con drogas antipalúdicas o con inmunosupresores sistémicos. Lamentablemente, el tratamiento con esta clase de agentes farmacológicos tiene efectos secundarios serios y no se puede aplicar durante períodos prolongados.

El inventor de la presente ha reconocido la gran necesidad que existe de contar con agentes terapéuticos que puedan aliviar eficazmente los síntomas de las formas cutáneas del lupus eritematoso (LE), sin exhibir efectos adversos significativos. En forma sorprendente, el inventor de la presente descubrió que la aplicación tópica de un agonista del adrenoceptor beta2 alivia eficazmente las manifestaciones clínicas en las formas cutáneas del lupus eritematoso.

Las formas cutáneas del lupus eritematoso (lupus eritematoso cutáneo) comprenden por lo menos 10 a 15 presentaciones clínicas diferentes, que usualmente se pueden dividir en tres categorías, que incluyen (1) lupus eritematoso cutáneo agudo (ACLE), (2) lupus eritematoso cutáneo subagudo (SCLE), y (3) lupus eritematoso cutáneo crónico (CCLE). Algunos de los tipos comunes de LE cutáneo incluyen el lupus eritematoso cutáneo crónico (CCLE) y diversos subtipos del mismo.

La evidencia actual indica que el lupus eritematoso cutáneo es un trastorno diferente del lupus eritematoso sistémico y no simplemente una variante benigna del LE sistémico, ya que parece haber diferencias genéticas entre ambos cuadros (Rook's, Textbook of Dermatology, capítulo 65, página 56.2, volume 3, 7th edición, editado por Tony Burns et al, Blackwell Science, 2004). El lupus eritematoso sistémico (SLE) es el trastorno más común del tejido conectivo y se caracteriza por una inflamación de múltiples órganos, pero que afecta con mayor frecuencia piel, articulaciones y árbol vascular. La inflamación puede afectar prácticamente a todos los órganos o sistemas del cuerpo, incluyendo pulmones, riñones corazón o cerebro.

Tradicionalmente, los agonistas del adrenoceptor beta2 se usan en el tratamiento de enfermedades respiratorias, como el asma, la bronquitis crónica y en lesiones del sistema nervioso. También se encontró que los agonistas del adrenoceptor beta2 interactúan con receptores específicos en los linfocitos T para mediar actividades antiinflamatorias (Baramki D et al. Modulation of T-cell function by (R)- y (S)-isomers of albuterol: anti-inflammatory influences of (R)-isomers are negated in the presence of the (S)-isomer. J Allergy Clin Immunol 2002 March;109(3):449-54) y Barnes PJ. Effect of beta-agonists on inflammatory cells. J Allergy Clin Immunol 1999 Agosto;104(2 Pt 2):S10-S1)7.

Para el tratamiento de diversos trastornos inflamatorios, incluyendo el lupus eritematoso discoide, se han propuesto una serie de agentes farmacológicos y combinaciones de los mismos, donde como ingrediente activo secundario, entre otros agentes, se propone administrar un agonista del adrenoceptor beta2.

La patente GB2255503 (Sandoz Ltd) se refiere al tratamiento tópico selectivo con broncodilatadores simpatomiméticos beta2 de enfermedades obstructivas o inflamatorias, de las vías respiratorias.

Las patentes Us6068833 y US5919827 (Aberg et al) se refieren al tratamiento de desórdenes pulmonares mediante la administración de isómeros R de agonistas del adrenoceptor beta2.

La patente US61110974 (Barberich et al) se refiere a un método para mejorar la salud, la supervivencia y la tasa de crecimiento muscular de los animales mediante la administración tópica de R-salmeterol.

La patente US5648386 (Resemann et al) se refiere a una composición para la cría de animales (ganadería) que comprende R-cimaterol.

La patente US6254882 (Jerussi et al) se refiere a una composición que induce broncodilatación que comprende S-salmeterol.

La solicitud de patente US2005192261 se refiere al tratamiento tópico con combinaciones de un antihistamínico o un análogo antihistamínico con un corticoide.

La solicitud de patente WO05051293 se refiere al tratamiento tópico con Ibudilast o un compuesto relacionado.

La solicitud de patente US2004220153 se refiere al tratamiento tópico con un

inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI).

Las solicitudes de patente US2004224876 (Jost-Price Edward Royden et al.) y WO2004073614 (Combinatorix Inc et al.) se refieren al tratamiento tópico con un inmunosupresor no esteroide dependiente de inmunofilina (NsIDI) y un potenciador del NsIDI (NsIDIE).

Cabe señalar que ninguna de las solicitudes de patente antes mencionadas se refiere al tratamiento de formas cutáneas del LE directamente con un agonista del adrenoceptor beta2, ni como único agente terapéutico ni como el agente terapéutico primario.

Además, se han propuesto una serie de regímenes terapéuticos para el tratamiento del LE sistémico. En estos tratamientos, el agente farmacológico primario eficaz para uso terapéutico puede eventualmente ser coadministrado con un agonista del adrenoceptor beta2:

La solicitud de patente WO2005079284 se refiere a la combinación de un inhibidor de la recaptación de serotonina norepinefrina (ISRS) o un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (NARI) o un análogo del mismo, un corticosteroide y un agonista del adrenoceptor beta2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo lupus eritematoso sistémico.

La solicitud de patente WO2006027579 se refiere al tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo el lupus eritematoso sistémico mediante la administración de S-clenbuterol, S-mabuterol, SR-rimiterol y SS-procaterol.

La solicitud de patente WO2003092617 se refiere al tratamiento de un trastorno inflamatorio de la piel, como el lupus eritematoso sistémico, mediante la administración tópica de un esteroide y un ligando del receptor beta-adrenérgico.

La solicitud de patente US2003236298A1 (Atherogenics Pharmaceuticals, Inc) se refiere a 1,3-bis-(fenilo-sustituido)-2-propen-1-onas que son inhibidoras de la expresión de la VCAM-1 para el tratamiento de pacientes con un trastorno mediado por la VCAM-1, como el lupus eritematoso sistémico.

Las solicitudes de patente US2005130935 y WO 2003097073 (Astion Development A/S) se refieren a combinaciones de un agonista del adrenoceptor beta2 y un amino-azúcar para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluido el lupus eritematoso sistémico.

Las solicitudes de patente US20050176714 y WO2003104204 se refieren a derivados de piridazina que actúan como inhibidores de la fosfodiesterasa IV para el tratamiento de enfermedades autoinmunes,como el lupus eritematoso sistémico.

Además, manifestaciones respiratorias no usuales del lupus eritematoso sistémico, el "pulmón encogido”, han sido tratadas con albuterol (Salbutamol) (Thompson PJ, Dhillon DP, Ledingham J, Turner-Warwick M. Shrinking lungs, diaphragmatic dysfunction, and systemic Lupus Eritematosus. Am Rev Respir Dis. 132(4), 926-8, 1985).

Se comprobó que la administración tópica de agonistas del adrenoceptor beta2 ha resultado en la sensibilización de la piel y en reacciones alérgicas. Por ejemplo, se informó que el salbutamol (albuterol) es un sensibilizante tópico que causa reacciones de dermatitis de contacto cuando se lo aplica a la superficie de la piel de seres humanos (en Biochemical Modulation of Skin Reactions, página 10-11, editado por Agis K. Kydonieus y John J. Wille, CRC Press LCC 2000).

No obstante, el inventor de la presente ha superado este problema suministrando composiciones...

1. Agonista del adrenoceptor beta2 como ingrediente terapéuticamente activo para su uso como medicamento dermatológico para administración tópica en la piel de un individuo para el tratamiento local de formas cutáneas de lupus eritematoso presentes en dicha piel de dicho individuo seleccionadas del grupo que consiste en lupus eritematoso cutáneo subagudo, lupus eritematoso cutáneo crónico, lupus eritematoso discoide, Paniculitis lúpica y lupus eritematoso profundo, donde el agonista beta2 está definido por la fórmula estructural I, incluyendo un estereoisómero del mismo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Y

**(Ver fórmula)**

X

**(Ver fórmula)**

2

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en donde los términos Z, X e Y designan independientemente radicales seleccionados del grupo que consiste en H; alquilos C1-6 sustituidos, cicloalquilo C4-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, fenilo, alcarilo C7-14 y alcaheterociclilo C7-14;; OOR', CN, NH-CO-NH2, NH-CO, trihalógeno metilo, halógeno, OH, OR', NH2, NHR', NR'R",

15 CO, CO-R', HSO2, R'-SO2, NH-SO2-R' y en donde dos de los grupos seleccionados entre Z, X e Y forman juntos un anillo de carbono de 5 ó 6 miembros o un anillo de carbonos con un átomo de nitrógeno (N) en el anillo; los términos R1 y R2 designan independientemente un radical seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, al

20 coxilo C1-6, alcarilo C7-14, alcaheterociclilo C7-14, y en donde R1 y R2 forman juntos un anillo de carbonos de 5 ó 6 miembros o un anillo de carbonos con un átomo de nitrógeno (N) en el anillo; el término R3 designa un radical seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;

los grupos alquilo C1-6, C4-6-cicloalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C16, alcarilo C7-14, y alcaheterociclilo C7-14 están opcionalmente mono o disustituidos con NH2, NHR', NR'R", OH, ciano, nitro y halógeno; y

los términos R' y R'' designan independientemente un radical seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxilo C1-6, alcarilo C7-14 y alcaheterociclilo C7-14; y donde el átomo de carbono C1 de la fórmula estructural I designa un átomo de carbono asimétrico con una configuración R.

2. El agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo fenilo de la fórmula estructural I define un anillo fenilo no sustituido, monosustituido o disustituido, en donde Z e Y pueden ser iguales o diferentes y X es hidruro y en donde Z y X son como se define en la reivindicación 1.

3. El agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R' y R" designan un radical seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alcoxilo C1-6.

4. El agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agonista del adrenoceptor beta2 se suministra como el enantiómero R, enantioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido, del agonista del adrenoceptor beta2 seleccionado del grupo formado por Amiterol; Bametano; Bitolterol; Butaxamina; Carbuterol; Cimaterol; Colterol; Clenbuterol; Clorprenalina; Colterol; Deterenol; Dioxethedrina; Etafedrina; Etilnorepinefrina; Fenoterol; Indacaterol; Isoproterenol; Mabuterol; Meluadrina; Nardeterol; Norbudrina; Norepinefrina; Orciprenalina; Picumeterol; Pirbuterol; Quinprenalina; Reproterol; Salbutamol; Salmeterol; Soterenol; Sulfonterol; Terbutalina; Tulobuterol; Zinterol y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agonista del adrenoceptor beta2 se suministra como el isómero RS o RR, diasteroméricamente puro o diasteroméricamente enriquecido, del agonista del adrenoceptor beta2 seleccionado del grupo formado por Flerobuterol, Formoterol, Hexoprenalina, Isoetarina, Procaterol, Protokilol, Rimiterol, Salmefamol y Zilpaterol, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agonista del adrenoceptor beta2 es R-salbutamol o una sal aceptable farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agonista del adrenoceptor beta2 es el agente terapéuticamente activo principal para usar en la preparación del medicamento.

8. El agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agonista del adrenoceptor beta2 es el único agente terapéuticamente activo para usar en la preparación del medicamento.

9. El agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, con la salvedad de que el medicamento no contiene además un esteroide.

10. El agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, con la salvedad de que el medicamento no contiene además un aminoazúcar.

11. El agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma cutánea de lupus eritematoso es lupus eritematoso cutáneo subagudo

12. El agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma cutánea de lupus eritematoso es lupus eritematoso discoide.

13. El agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el medicamento dermatológico comprende el agonista del adrenoceptor beta2 en una cantidad que varía en un rango entre 0,01 y 10% en peso.

14. El agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el medicamento dermatológico comprende el agonista del adrenoceptor beta2 en una cantidad que varía en un rango entre 0,05 y 5% en peso.

15. El agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el medicamento dermatológico comprende el agonista del adrenoceptor beta2 en una cantidad que varía en un rango entre 0,2 y 5% en peso.

16. El agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el medicamento dermatológico comprende el agonista del adrenoceptor beta2 en una cantidad que varía en un rango entre 0,2 y 2,5% en peso.

17. El agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el medicamento dermatológico comprende el agonista del adrenoceptor beta2 en una cantidad que varía en un rango entre 0,5 y 1% en peso.

18. Una composición farmacéutica que se puede administrar dermatológicamente formulada para la aplicación a las áreas de piel afectadas para un tratamiento local de la piel, que comprende como ingrediente terapéuticamente activo un agonista del adrenoceptor beta2 de acuerdo con la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el átomo de carbono en C1 designa un carbono asimétrico con una configuración R

Y

**(Ver fórmula)**

X

**(Ver fórmula)**

Z

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R3 R2

II

y los términos Z, Y, X, R1, R2, R3, R', R'' son como se definieron en la reivindicación 1; y en donde la composición además comprende uno o más excipientes o vehículos aceptables para uso dermatológico y contiene una cantidad entre 0,05 y 2,5%

5 en peso del agonista del adrenoceptor beta2.

19. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el agonista del adrenoceptor beta2 se selecciona entre un enantiómero R enantioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido de Amiterol, Bametano, Bitolterol, Butaxamina, Carbuterol, Cimaterol, Colterol, Clenbuterol, Clorprenalina, Colterol, Deterenol, Dioxethedrina, Etafedrina, Etilnorepinefrina, Fenoterol, Indacaterol, Isoproterenol, Mabuterol, Meluadrina, Nardeterol, Norbudrina, Norepinefrina, Orciprenalina, Picumeterol, Pirbuterol, Quinprenalina, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Soterenol, Sulfonterol, Terbutalina, Tulobuterol, Zinterol, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el agonista del adrenoceptor beta2 se selecciona entre un isómero RR o RS diasteroméricamente puro o diasteroméricamente enriquecido de un agonista del adrenoceptor beta2 seleccionado entre Flerobuterol, Formoterol, Hexoprenalina, Isoetarina, Procaterol, Protokilol, Rimiterol, Salmefamol, Zilpaterol y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el agonista del adrenoceptor beta2 es R-salbutamol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el agonista del adrenoceptor beta2 está en una cantidad entre 0,2 y 2,5% en peso.

23. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el agonista del adrenoceptor beta2 está en una cantidad de 0,5%, 1%, 1,5%, 2,0% o 2,5% en peso.

24. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la composición se formula como una emulsión, una crema, una loción, un gel, un linimento, un ungüento, una pasta o una espuma.

25. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la compo5 sición se formula como una emulsión.

26. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la composición es una emulsión de aceite-en-agua o una emulsión de agua-en-aceite.

27. La composición de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la emul

sión es una emulsión de aceite-en-agua que contiene más de un 30% de fase hidrofíli10 ca.

28. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la composición se formula como un gel.

29. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la composición se formula como una espuma.

15 30. La composición de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la composición se formula como un aerosol tópico para la piel.

31. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 30, con la salvedad de que la composición no contiene además una cantidad sustancial de un corticosteroide. 32. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 31, en donde el agonista del adrenoceptor beta2 es el único ingrediente terapéuticamente activo en la composición.