AGENTES PARA TRATAR EL HERPES GENITAL DESPUES DE SU APARICION.

- Un medicamento para ser utilizado en el tratamiento del herpes genital después del desarrollo de las lesiones,

que comprende un compuesto N-{2-[(fenil 4sustituido)amino]-2-oxoetil}-tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida representado por la fórmula general (I) siguiente como ingrediente activo (los símbolos de la fórmula tienen los significados siguientes: 10 Z: un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-oxazolilo, A: un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo y puede además tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de un grupo metilo y átomos de halógeno, o un grupo 5-indanilo)

Campo Técnico

Esta invención se refiere a un nuevo medicamento para el herpes genital. Antecedentes

El herpes genital es una infección sexual que se desarrolla por la infección con el virus del herpes simple principalmente de tipo 2 (VHS-2) o parcialmente con el virus del herpes simple de tipo 1 (VHS-1) y se considera que existe un gran número de pacientes principalmente en Europa y América. El herpes genital desarrolla un estado mórbido que se caracteriza por un dolor severo después de la infección con el VHS, junto con la formación de ampollas, erosiones, úlceras y lesiones similares acompañadas por la multiplicación del VHS en la periferia de los genitales, por lo que se considera una de las enfermedades en las cuales los pacientes sienten físicamente y mentalmente un gran dolor. Actualmente, se utilizan como sus agentes terapéuticos medicamentos basados en ácidos nucleicos tales como aciclovir (ACV) y sus profármacos valaciclovir (VCV), famciclovir (FCV), etcétera. Sin embargo, se sabe en general que cuando la administración de estos medicamentos comienza después del desarrollo de las lesiones, sus efectos son tan débiles que raramente pueden esperarse efectos terapéuticos. Además, teniendo en cuenta la dosis clínica de estos medicamentos anti-herpes basados en ácidos nucleicos, la situación actual es que se administra una dosis elevada que varía desde varios cientos de mg a varios g por día. Por otra parte, estos agentes basados en ácidos nucleicos se incorporan al ADN genómico del huésped por la acción de la ADN polimerasa del huésped, por lo que no pueden disiparse los tumores relacionados con su mutagenicidad. La demanda se ha dirigido hacia el desarrollo de un nuevo medicamento para el herpes genital, que arruina considerablemente la calidad de vida de los pacientes, del que se espera un efecto incluso después del desarrollo de las lesiones.

Los presentes inventores encontraron previamente un compuesto amida sustituida con un grupo tiazolilfenilcarbamoilmetilo y con una actividad anti-virus herpes favorable, como el representando por la fórmula siguiente en la cual el átomo de nitrógeno del grupo amida está sustituido directamente con un grupo arilo aromático o un grupo heteroarilo como anillo A, o la sal del mismo. Así, los inventores registraron solicitudes de patente (Referencia de Patente 1 y Referencia de Patente 2). Sin embargo, no existe ninguna descripción acerca de la actividad sobre el herpes genital después de su aparición.

**(Ver fórmula)**

(En la fórmula, R1 y R2 representan -H, -alquilo inferior, -NRaRb o similar; A representa -arilo que puede tener un(os) sustituyente(s), -heteroarilo que puede tener un(os) sustituyente(s) o similares; X representa CO o

20 SO2; R3 representa -arilo que puede tener un(os) sustituyente(s), -heteroanillo que puede tener un(os) sustituyente(s) o similares; para detalles ver la Publicación). Además, un compuesto representado por la fórmula siguiente está descrito en una solicitud del presente solicitante y similares (Referencia de Patente 3) que fue publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud. Sin embargo, en la misma no se describe nada acerca de la actividad de dicho compuesto sobre el herpes genital después de la aparición.

**(Ver fórmula)**

(En la fórmula, Z representa 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4ºxazolilo o similar, A representa un grupo arilo o similar que puede tener un(os) sustituyente(s), X representa CO o SO2, y R3 representa un heteroanillo o similar que puede tener un(os) sustituyente(s). Para detalles ver la gaceta oficial).

Referencia de Patente 1: Publicación Internacional Nº

02/38554

Referencia de Patente 2: Publicación Internacional Nº

03/95435

Referencia de Patente 3: Publicación Internacional Nº

05/014559, Crute, J.J. y col.: "Herpes simplex virus

helicase-primase inhibitors are active in animal mo

dels of human disease, "Nature Medicine", vol. 8, nº

4, 1 de Abril de 2002 (01-04-2002), p. 386-391. Descripción de la Invención Problemas que debe Solucionar la Invención

Hasta el día de hoy, un gran interés ha sido dirigido hacia la creación de un medicamento para el herpes genital después del desarrollo de las lesiones, medicamento que no esté basado en un ácido nucleico, que tenga una elevada seguridad con una dosis baja y que sea adecuado para administración oral. Medios para Resolver los Problemas

Los presentes inventores han llevado a cabo extensos estudios sobre compuestos con actividad anti-virus herpes y, como resultado, encontraron inesperadamente que nuevos derivados tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, que se caracterizan porque se ha introducido como anillo Z 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-oxazolilo en lugar del anillo de tiazol convencional sustituido con amino, según

se muestra en la fórmula general (I) siguiente, tienen una excelente actividad anti-virus herpes. Al encontrar además que estos compuestos presentan un excelente efecto terapéutico en un modelo de herpes genital después del 5 desarrollo de las lesiones, se ha concluido la invención.

Esto es, la invención se refiere a un agente para tratar el herpes genital después de su aparición, que comprende un nuevo compuesto N-{2-[(fenil 4-sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamina representado por la fórmula general (I) como ingrediente activo.

**(Ver fórmula)**

(Los símbolos de la fórmula tienen los significados siguientes

Z: un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-oxazolilo, A: un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo y puede tener además 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de un grupo metilo y átomos de halógeno, o un grupo 5-indanilo. Lo mismo aplicará en la presente posteriormente). En particular, los compuestos siguientes son deseables como compuestos representados por la fórmula general (I), que son el ingrediente activo del medicamento de la invención.

(1) Un compuesto en el que Z es un grupo 1,2,4-oxa25 diazol-3-ilo.

(2) Un compuesto en el que Z es un grupo 4-oxazolilo.

(3) Un compuesto en el que A es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo y puede tener además 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del

30 grupo que consta de un grupo metilo y átomos de halógeno.

(4) Un compuesto en el que A es un grupo 5-indanilo.

(5) Un compuesto seleccionado del grupo que consta de 1,1-dióxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,3ºxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(4-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4carboxamida, 1,1-dióxido de N-(3-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4carboxamida, 1,1-dióxido de N-(2-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4carboxamida, 1,1-dióxido de N-(2,4-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,3ºxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(3,4-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,3ºxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-N-(2{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(4-cloro-3-metilfenil)-N-(2-{[4(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(2-{[4(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(3-fluoro-2,4-metilfenil)-N-(2-{[4(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-N-(2{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoe

til)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-(2-{[4(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(2,3-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4ºxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2Htiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(2,4-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4ºxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2Htiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4ºxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2Htiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)-N-(2{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida, 1,1-dióxido de...

1. Un medicamento para ser utilizado en el tratamiento del herpes genital después del desarrollo de las lesiones, que comprende un compuesto N-{2-[(fenil 4sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida representado por la fórmula general (I) si

**(Ver fórmula)**

(los símbolos de la fórmula tienen los significados siguientes:

10 Z: un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-oxazolilo,

A: un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo y puede además tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de un grupo metilo y átomos de halógeno, o un grupo 5-indanilo).

15 2. El medicamento para los usos descritos en la reivindicación 1, en el que Z es un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo. 3. El medicamento para los usos descritos en la reivindicación 1, en el que Z es un grupo 4-oxazolilo.

20 4. El medicamento para los usos descritos en la reivindicación 1, en el que A es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo y puede tener además 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de un grupo metilo y átomos de halógeno.

25 5. Utilización de la N-{2-[(fenil 4-sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida representada por la fórmula (I) descrita en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del herpes genital después del desarrollo

30 de las lesiones.