Un uso de un inhibidor de histona desacetilasa seleccionado del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (I)

Agente terapéutico contra el sarcoma de tejidos blandos.

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de histona disacetilasa en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de sarcoma sinovial.

Antecedentes de la técnica

En general, cuando hay un informe de una sustancia o un compuesto que tiene una actividad antitumoral y el informe se basa únicamente en resultados in vitro, se ha observado que dichos resultados presentados no sugieren directamente resultados in vivo. En otras palabras, una sustancia que muestra una actividad antitumoral in vitro no muestra necesariamente una actividad antitumoral in vivo, y la aplicación de una sustancia que muestra una actividad antitumoral in vitro directamente como un agente antitumoral es difícil.

Por ejemplo, se ha presentado que un compuesto representado por la fórmula (I)

(también denominado de aquí en adelante como compuesto A; SEQ ID; Nº 1), particularmente un estereoisómero de la fórmula (II)

(también denominado de aquí en adelante como compuesto B o FK228), inhibe de forma selectiva la histona desacetilasa para derivar en una potente actividad antitumoral, y que esta sustancia provoca la alta acetilación de la histona en las células tratadas, induciendo así la actividad reguladora de la transcripción de diversos genes, la actividad inhibidora del ciclo celular y la apóptosis (por ejemplo, documento JP-B-7-64872 (que corresponde a la Patente de EE.UU. núm. 4977138), "Experimental Cell Research", EE.UU. (1998), vol. 241, págs. 126-133). Tal y como está la situación actual, sin embargo, hay muchos problemas aún que resolver, tal como si los resultados in vitro son aplicables directamente in vivo o no, si un efecto in vivo útil puede permitirse en cualquier tumor o no, y similares. No se han verificado nunca informes de actividades antitumorales in vitro e in vivo contra el sarcoma de tejido blando (particularmente sarcoma sinovial) de la presente invención.

La histona desacetilasa es una enzima metalo-desacetilante que coordina Zn a un centro activo (M.S. Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999)). Esta enzima se considera que cambia la afinidad de diversas histonas acetiladas por el ADN. El fenómeno biológico directo provocado así es un cambio en la estructura de la cromatina. La unidad mínima de la estructura de cromatina es un nucleosoma en el que un ADN de 146 pdb se enrosca 1,8 veces en el sentido contrario del reloj alrededor de un octámero de histona (H2A, H2B, H3 y H4, 2 moléculas de cada, núcleo de histona). El núcleo de histona estabiliza la estructura del nucleosoma por interacción de la carga positiva del extremo N de cada proteína histona con el ADN. La acetilación de la histona está controlada por el equilibrio entre una reacción de acetilación que implica la histona acetiltransferasa y una reacción de desacetilación que implica la histona desacetilasa. Se considera que la acetilación de la histona se da en un residuo de lisina donde el extremo N de la proteína histona se ha conservado bien de forma evolutiva, debido a que un núcleo de proteína histona pierde cargas en el extremo N, la interacción con el ADN se atenúa, y la estructura del nucleosoma se vuelve inestable. Por consiguiente, la desacetilación de la histona se considera que es la inversa de la misma, a saber, un cambio hacia la estabilización de la estructura del nucleosoma. Sin embargo, a que grado la acetilación cambia la estructura de la cromatina y como se relaciona con la regulación transcripcional, etc. inducida así de forma secundaria, no está claro en muchos aspectos.

Como características genéticas del sarcoma sinovial, se ha presentado que, en aproximadamente el 97% de todos los sarcomas sinoviales, el gen SYT presente en el cromosoma 18 y el gen SSX presente en el cromosoma X están fusionados debido a la translocación cromosómica t (18,X) para expresar una proteína quimera denominada SYT-SSX, y la proteína SYT que constituye la región N terminal de esta proteína está unida con una proteína asociada a la remodelación de la cromatina tal como p300 y BRM para formar un complejo (Josiane E. Eid et al., Cell, 102, 839-848 (2000)). El sarcoma sinovial es una clase de sarcoma de tejido blando desarrollado en las cuatro extremidades y el tronco del cuerpo de machos y hembras, y su terapia primaria incluye la eliminación del tumor mediante operación y quimioterapia antes y después de la operación. Sin embargo, la quimioterapia se asocia con una pobre prognosis y un índice de supervivencia de cinco años es aproximadamente el 60-70%. Así, una cura eficaz no se ha establecido aún.

H. Ueda et al., The Journal of Antibiotics, 1994, 315-323, describe la actividad antitumoral in vitro e in vivo de FK228 contra al sarcoma de tejido blando. Según el documento, FK228 inhibe el crecimiento del reticulosarcoma y fibrosarcoma implantado en ratones. Su actividad antitumoral es especialmente potente contra el fibrosarcoma.

El documento WO02085400 describe una composición que comprende un inhibidor de la metilación de ADN y un inhibidor de la histona desacetilasa (que incluye el compuesto FK228) para tratar el sarcoma del tejido blando.

El documento WO2005/000213 describe el uso de SAHA y del inhibidor HSP90 para tratar el cáncer de mama.

El documento WO03/015810 describe el uso de FK228 para el cáncer de próstata y el linfoma maligno.

El documento EP0352646 es la patente básica que describe el FK228 y la preparación del mismo. Se describen la actividad antitumoral y la actividad antimicrobiana de dichos compuestos. La actividad antitumoral comprende la actividad contra el cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de colon.

El documento EP1302476 describe el FK228 reducido en el que se parte el enlace S-S, la actividad inhibidora de la histona desacetilasa de este compuesto y el tratamiento y profilaxis de tumores, leucemia promielocítica aguda y terapia génica.

You, L.M. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 300, 2003, 241-246, describe la inhibición la angiogénesis inducida por hipoxia por FK228.

Ailenberg, M. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 302, 2003, 181-185, describe el uso de tricostatina A en la expresión de gelatinasa A en fibroblastos 3T3 y células de fibrosarcoma HT-1080 y sugiere el uso de tricostatina A en la terapia del cáncer.

El documento JP-A-60149520 describe un agente antitumoral que contiene tricostatina A como componente activo.

El documento EP0196415 describe las tricostatinas A y C como fármacos anti-tumorales.

Descripción de la invención

En un intento por resolver los problemas mencionados anteriormente, se ha considerado que, en el sarcoma sinovial, la formación del complejo mencionado anteriormente de proteína SYT-SSX, una proteína asociada a la remodelación de la cromatina y la proteína asociada a la histona desacetilasa (HDAC), mejora la actividad de la histona desacetilasa, que a su vez tiene un efecto en la cancerización, desarrollo y/o proliferación, de sarcoma sinovial, y se ha conducido a estudios intensivos del efecto de la inhibición de la histona desacetilasa en diversas cepas celulares de sarcoma sinovial (HS-SY-2, YaFuSS, SYO-1) que expresan la proteína SYT-SSX. Como resultado, se ha encontrado que el compuesto B y la tricostatina A, que son inhibidores de la histona desacetilasa, muestran una potente actividad antitumoral in vitro e in vivo frente a las células que expresan la proteína SYT-SSX. Además, se ha encontrado que también muestran una potente actividad antitumoral frente a una cepa celular de sarcoma sinovial (HTB93) que no expresa la proteína SYT-SSX. Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de histona desacetilasa como se define en la reivindicación 1. Las realizaciones preferidas de dicho uso se definen en las reivindicaciones 1 a 4.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es un gráfico que muestra una acción antitumoral in vitro del FK228 frente a la cepa celular de sarcoma sinovial SH-SY-2, que es una de las cepas celulares de sarcoma sinovial que expresan la proteína SYT-SSX.

La Fig. 2 es...

1. Un uso de un inhibidor de histona desacetilasa seleccionado del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (I)

una forma tiol del compuesto de fórmula (I) que tiene un enlace S-S reducido, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I), un hidrato del compuesto de fórmula (I), una forma anhidra del compuesto de fórmula (I), una forma acetilada del compuesto de fórmula (I), un estereoisómero del compuesto de fórmula (I), una mezcla de dichos estereoisómeros, y tricostatina A, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de sarcoma sinovial.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el sarcoma sinovial es sarcoma que expresa proteína SYT-SSX.

3. El uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de histona desacetilasa es un compuesto representado por la fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El uso según la reivindicación 3, en el que el sarcoma sinovial es sarcoma que expresa proteína SYT-SSX.