Un medicamento para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades causadas por herpesvirus resistentes a acyclovir,

que comprende un compuesto N-{2-[(fenil 4-sustituido)amino]-2-oxoetil} tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida representado por la siguiente fórmula general (I), como ingrediente activo.

Agente para prevención/tratamiento de una enfermedad causada por un herpesvirus resistente a acyclovir.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente para prevenir o tratar enfermedades causados por herpesvirus resistentes a acyclovir (ACV) que comprende un nuevo derivado de tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida como ingrediente activo.

Antecedentes en la técnica

Los virus que pertenecen a la familia de los Herpesviridae causan diversas enfermedades infecciosas en seres humanos y animales. Por ejemplo, se sabe que el virus zoster de la varicela (VZV) causa la varicela y herpes zoster, y que el virus herpes simplex tipo 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2) causan infecciones como herpes labialis, herpes genital, etc., Actualmente, se utilizan medicamentos a base de ácido nucleico como acyclovir (ACV) y su profármaco, valacyclovir (VCV) y famciclovir (FCV) que es un profármaco de penciclovir, etc., como medicamentos contra el herpesvirus, como por ejemplo VZV y HSV. Hasta la fecha, se ha descrito que la frecuencia de virus resistentes en desarrollo contra estos agentes anti-herpes virus es del 1% o menos en pacientes que tienen un sistema inmune normal. No obstante, la frecuencia de virus resistentes en desarrollo aumenta a entre un 5 y un 30% en pacientes que han adquirido un estado de inmunocompromiso como consecuencia de cáncer, SIDA, transplante de órganos y similares, lo que provoca un problema desde el punto de vista clínico (Journal of Clinical Virology, 26, 29-37, 2003). Otro punto problemático es que, dado que estos herpesvirus resistentes adquieren una resistencia cruzada a ACV, VCV y FCV, todos estos agentes pierden pues su efecto terapéutico. Dado que los agentes anti-herpesvirus a base de ácido nucleico Vidarabine y Foscarnet no siempre presentan una resistencia cruzada a estos herpesvirus resistentes, se pueden utilizar como agentes terapéuticos sustitutivos en algunos casos, pero su uso ha causado problemas por una reducción de las células de la sangre, trastornos de la función renal y efectos secundarios similares observados con bastante frecuencia.

Los autores de la presente invención han encontrado anteriormente un compuesto de amida sustituido con un grupo tiazolilfenilcarbamoílmetilo y con una actividad anti-herpesvirus favorable, tal como quedan representados por la siguiente fórmula, en la que el átomo de nitrógeno del grupo amida está sustituido directamente con un grupo arilo o un grupo heteroarilo aromático como anillo A, o una sal del mismo. Según esto, los autores de la invención han registrado la solicitud de patente (Referencia de patente 1 y Referencia de patente 2).

(en la fórmula, R¹ y R² representan -H, alquilo inferior, -NRaRb o similares; A representa arilo que puede tener un sustituyente (s), -heteroarilo que puede tener un sustituyente(s) o similar; X representa CO o SO₂; R³ representa -arilo que puede tener un sustituyente(s), -heterociclo que puede tener por ejemplo un sustituyente(s) (ver la publicación para los detalles)).

Asimismo, el autor de la presente solicitud describe un compuesto representado por la siguiente fórmula en una solicitud y similares (Referencia de patente 3) que fue publicada tras la fecha de prioridad de la presente solicitud.

(En la fórmula, Z representa 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4-oxazolilo o similares, A representa un grupo arilo o similar, que puede tener un sustituyente(s), X representa CO o SO₂, y R³ representa un heterociclo que puede tener por ejemplo un sustituyente(s). Ver la solicitud para los detalles)).

No obstante, no se ha descrito nada sobre la actividad de estos compuestos contra virus resistentes a ACV.

Referencia de patente 1: Publicación Internacional Nº 02/38554.

Referencia de Patente 2: Publicación Internacional Nº 03/95435.

Referencia de Patente 3: Publicación Internacional Nº 05/014559 Crute JJ y cols.: "Herpes simplex virus helicase-primase inhibitors are active in animal models of human disease", Nature Medecine, 8(4), 386-391, 2002 describe inhibidores de helicasa primasa que inhiben el crecimiento de virus resistentes a acyclovir.

Descripción de la invención

Se ha dedicado el interés hacia el desarrollo de un nuevo tipo de agente preventivo o terapéutico para enfermedades causadas por herpesvirus resistentes a ACV.

Los autores de la invención han llevado a cabo un exhaustivo estudio sobre compuestos que tienen actividad anti-herpesvirus y, como resultado, han observado de manera inesperada que los nuevos derivados de tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida que se caracterizan por la introducción de 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-oxazolilo como anillo Z en lugar del anillo de tiazol amino-sustituido convencional, tal como se muestran según la siguiente fórmula general (I), tienen una excelente actividad anti-herpesvirus. Observando además que estos compuestos presentan una actividad anti-herpesvirus excelente contra herpesvirus resistentes a ACV, se ha completado la presente inven- ción.

Es decir, la invención, se refiere a un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades asociadas con herpesvirus resistentes a ACV, que comprende el compuesto N-{2-[(fenilo 4-sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida representado por la siguiente fórmula general (I) como ingrediente activo.

(los símbolos de la fórmula tienen los siguientes significados:

Z: un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o un grupo 4-oxazolilo;

A: un grupo fenilo que está sustituido al menos por un grupo metilo y puede tener además 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo metilo, átomos de halógeno o un grupo 5-indanilo. Lo mismo se aplica más adelante).

En particular, los compuestos que se indican a continuación son deseables como compuestos representados por la fórmula general (I), que son el ingrediente activo del medicamento de la presente invención.

1. Un medicamento para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades causadas por herpesvirus resistentes a acyclovir, que comprende un compuesto N-{2-[(fenil 4-sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida representado por la siguiente fórmula general (I), como ingrediente activo.

(Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:

Z: un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-oxazolilo.

A: n grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo y puede tener además 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo metilo y átomos de halógeno o un grupo 5-indanilo).

2. El medicamento para su uso en la prevención o tratamiento descrito en la reivindicación 1 en el que Z es un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo.

3. El medicamento para su uso en la prevención o tratamiento que se ha descrito en la reivindicación 1, en el que Z es un grupo 4-oxazolilo.

4. El medicamento para su uso en la prevención o tratamiento que se ha descrito en la reivindicación 1, en el que A es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo y puede tener además 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo metilo y átomos de halógeno.

5. El uso de un compuesto N-{2-[(fenil 4-sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida representado por la fórmula (I) descrito en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades causadas por herpesvirus resistentes a acyclovir.