Uso de metoclopramida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la producción de una formulación en pulverización nasal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de gastroparesia,

en el que el medicamento se prepara para administración nasal en una dosificación diaria entre 40 mg/día y 80 mg/día durante una duración de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 8 semanas

Administración nasal de metoclopramida para el tratamiento de gastroparesia.

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de metoclopramida para la producción de una formulación de un vaporizador nasal para el tratamiento de la gastroparesia. La gastroparesia está causada típicamente por diabetes mellitus (incluyendo diabetes tipo1 y tipo 2), síndromes postvirales, anorexia nerviosa, desnutrición, alcoholismo, cirugía del estómago o nervio vago, medicaciones, anticolinérgicos y narcóticos particulares que ralentizan las contracciones del intestino, enfermedad de reflujo gastroesofágico, trastornos del músculo liso tales como amiloidosis y esclerodermia, enfermedades del sistema nervioso (incluyendo migraña abdominal y enfermedad de Parkinson), o trastornos metabólicos (incluyendo hipotiroidismo).

2. Antecedentes de la invención

El nervio vago controla el movimiento de la comida a través del aparato digestivo. Normalmente, los músculos del estómago se contraen aproximadamente tres veces por minuto y el estómago se vacía entre 90 y 120 minutos después de comer. Cuando el nervio vago se daña o es disfuncional, los músculos del estómago no funcionan adecuadamente y la contracción del estómago se vuelve lenta y/o menos frecuente. Como resultado, el movimiento de la comida se ralentiza o se para. Gastroparesia es el término médico para esta condición.

Son síntomas típicos de la gastroparesia nausea, vómitos, saciedad temprana, pérdida de peso, hinchazón abdominal, molestia abdominal, dolor epigástrico, anorexia. Estos síntomas pueden ser leves o graves. Además, puesto que la comida permanece demasiado tiempo en el estómago, la gastroparesia puede llevar a complicaciones tales como sobrecrecimiento bacteriano a partir de la fermentación de comida, endurecimiento de la comida en masas sólidas que se llaman bezoares que pueden causar nausea, vómito y obstrucción del estómago. Los bezoares pueden ser peligrosos si bloquean el paso de comida al intestino delgado.

Las causas principales de la gastroparesia incluyen diabetes, síndromes postvirales, anorexia nerviosa, cirugía del estómago o nervio vago, medicaciones, particularmente anticolinérgicos y narcóticos (fármacos que ralentizan las contracciones en el intestino), enfermedades del reflujo gastroesofágico, trastornos del músculo liso tales como amiloidosis y esclerodermia, enfermedades del sistema nervioso tales como migraña abdominal y enfermedad de Parkinson y trastornos metabólicos tales como hipotiroidismo.

Como se ha indicado anteriormente, la diabetes es una causa principal de gastroparesia. Los niveles de glucosa en sangre de los pacientes diabéticos a menudo permanecen altos durante un largo período de tiempo. Un alto nivel de glucosa en sangre causa cambios químicos en los nervios y daña los vasos sanguíneos que llevan oxígeno y nutrientes a los nervios vagos. Como resultado, al menos el 20 por ciento de las personas con diabetes tipo 1 desarrolla gastroparesia. La gastroparesia también aparece en personas con diabetes tipo 2, aunque con menos frecuencia.

La metoclopramida en formas orales e inyectables, cisaprida, eritromicina y domperidona se han investigado para el tratamiento de la gastroparesia. La metoclopramida (MCP) estimula las contracciones del músculo del estómago para ayudar a desalojar la comida. También ayuda a reducir la náusea y el vómito. La metoclopramida se toma 20 ó 30 minutos antes de las comidas y a la hora de dormir. Tradicionalmente, el tratamiento de gastroparesia es mediante inyección o por vía oral. La metoclopramida está disponible actualmente en forma de comprimidos, en forma de inyección y en forma de jarabe con el nombre de Reglan® (A.H. Robbins Company). La forma de inyección tiene un comienzo de acción aproximadamente entre 1 y 3 minutos después de la administración intravenosa y un comienzo de acción aproximadamente entre 10 y 15 minutos después de la administración intramuscular. Sin embargo, las inyecciones, particularmente las inyecciones múltiples diarias, son con frecuencia muy dolorosas e inconvenientes. La administración intravenosa con frecuencia requiere un entorno hospitalario. Como resultado, la conformidad (conformidad = seguimiento del régimen de dosificación prescrito) es con frecuencia muy bajo. La metoclopramida en forma de comprimido o jarabe puede absorberse eficazmente y rápidamente a través del tracto gastrointestinal en personas sanas. Estudios farmacocinéticos de 18 sujetos muestran que la biodisponibilidad oral de metoclopramida es aproximadamente 80% pm 15,5%. Las concentraciones máximas en plasma aparecen aproximadamente entre 1 y 2 horas después de una dosis oral única. Sin embargo, para pacientes con gastroparesia, la absorción de metoclopramida a través de tracto gastrointestinal no es predecible y mucho menos eficaz, teniendo la predictabilidad y eficacia una relación inversa con la gravedad del síntoma, es decir, cuanto más severos son los síntomas, menos probable es que la administración oral sea una opción. Complica más el problema de la administración oral de metoclopramida el hecho de que pacientes con gastroparesia con frecuencia tienen síntomas tales como vómito y náusea. Si tiene lugar el vómito, la cantidad de metoclopramida que permanece en el estómago es desconocida y el resultado del tratamiento es aún menos predecible.

Los efectos secundarios de la metoclopramida incluyen fatiga, somnolencia, depresión, ansiedad y dificultad para el movimiento físico. La depresión mental ha sucedido en pacientes con y sin historial anterior de depresión. Los síntomas varían desde leve a grave, incluyendo ideación suicida y suicidio. Otros síntomas son movimientos involuntarios de las extremidades y muecas faciales, tortícolis, crisis oculógiras, protrusión rítmica de la lengua, habla de tipo bulboso, trismo, y reacciones distónicas tales como estridor y disnea.

Estos efectos secundarios pueden interferir con la conformidad del paciente con el régimen de fármacos prescrito, así como interferir con la capacidad del paciente para comunicar eficazmente la naturaleza y gravedad de éste y otros efectos secundarios. Se observan una baja conformidad o no conformidad en aproximadamente el 25% de los pacientes con un régimen de medicación oral. Debido a las náuseas y a los vómitos asociados con la gastroparesia, los pacientes son aún más reacios a cumplir el régimen oral.

La MCP administrada por vía parenteral, rectal, intraperitoneal y oral para el tratamiento de gastroparesia diabética se discute en una revisión de Drenth et al (Drugs 44(4): 537-553, 1992).

La Patente de Estados Unidos Nº 4.624.965 (en lo sucesivo en el presente documento Wenig) discute la administración nasal de MCP. No se desvela ninguna experiencia con sujetos humanos usando una formulación de pulverización nasal de MCP (MCP ns) dentro de Wenig. Además, Wenig no desvela el uso de ninguna forma de MCP o ningún régimen particular para el propósito del tratamiento de la gastroparesia.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.760.086 de Psilogenis (en lo sucesivo en el presente documento Psilogenis) se dirige únicamente a administración nasal de MCP para el tratamiento de un estado específico de la enfermedad conocido como emesis de aparición tardía, particularmente emesis inducida por quimioterapia. Psilogenis no desvela administración nasal de MCP con el propósito de tratar la gastroparesia.

La absorción nasal de formulaciones de MCP se describe por Vivien et al en Eur. J. Pharm. Biopharm 40(4) 228-231 (1994). Una formulación por pulverización nasal de MCP para el tratamiento de síntomas de la dispepsia funcional se describe en Bortoli et al en Current Therapeutic Research Vol. 55 Nº 10, 1994.

A la vista de lo anterior, existe la clara necesidad de un procedimiento mejorado para el tratamiento de la gastroparesia. Específicamente existe la necesidad para desarrollar un procedimiento mejorado de administración de metoclopramida. Más específicamente, existe la necesidad de desarrollar un procedimiento mejorado para la administración de metoclopramida de forma segura, eficaz y consistente.

3. Sumario de la invención

La presente invención se dirige al uso de MCP para la producción de una forma de dosificación para tratar la gastroparesia mediante el uso de una forma de dosificación de MCP que evita o reduce la incidencia de la no conformidad del paciente. Otro objeto de la presente invención es proporcionar el uso de MCP para la producción de una forma...

1. Uso de metoclopramida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la producción de una formulación en pulverización nasal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de gastroparesia, en el que el medicamento se prepara para administración nasal en una dosificación diaria entre 40 mg/día y 80 mg/día durante una duración de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 8 semanas.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicha dosificación diaria es de aproximadamente 40 mg/día.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicha dosificación diaria es de aproximadamente 80 mg/día.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicha dosificación diaria se divide en 3 ó 4 dosis menores iguales entre sí para la administración a intervalos equidistantes en un periodo de 24 horas.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicha dosificación diaria se divide en 3 ó 4 dosis menores iguales entre sí para su administración antes de las comidas y antes de dormir.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5 en el que las dosis más pequeñas son de aproximadamente 10 mg cada una.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5 en el que las dosis más pequeñas son de aproximadamente 20 mg cada una.

8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que la metoclopramida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en un vehículo de base acuosa.

9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que la metoclopramida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en una formulación de liberación prolongada.

10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que la metoclopramida o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se co-administra con uno más fármacos adicionales.

11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que dicha gastroparesia está causada por diabetes, incluyendo diabetes tipo 1 y tipo 2, síndromes postvirales, anorexia nerviosa, cirugía del estómago o del nervio vago, medicamentos que ralentizan las contracciones del intestino, enfermedad de reflujo gastroesofágico, un trastorno de músculo liso o metabólico.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que dicha gastroparesia está causada por diabetes.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12 en el que dicha diabetes se selecciona del grupo que consiste en diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2.

14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que dicha dosificación diaria se administra durante de aproximadamente 5 semanas a aproximadamente 8 semanas.

15. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que dicha dosificación diaria se administra durante aproximadamente 6 semanas.