2-PIPERAZIN-PIRIDINAS UTILES PARA TRATAR EL DOLOR.
Compuesto de fórmula:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US03/02983.
Solicitante: EURO-CELTIQUE S.A..
Nacionalidad solicitante: Luxemburgo.
Dirección: 2, AVENUE CHARLES DE GAULLE,1653 LUXEMBOURG.
Inventor/es: SUN, QUN, KYLE,DONALD,J.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 28 de Abril de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D213/74 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/44 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
- A61P23/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Anestésicos.
- C07D213/74 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
- C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación antigua:
- A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
- A61P23/00 A61P […] › Anestésicos.
- C07D213/74 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
- C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Fragmento de la descripción:
2-Piperazin-piridinas útiles para tratar el dolor.
La presente invención se refiere a Compuestos de Piperazina; a composiciones que comprenden un Compuesto de Piperazina; y a métodos para tratar o prevenir el dolor, la incontinencia urinaria (UI), una úlcera, la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), el síndrome del intestino irritable (IBS), un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, el ictus, convulsiones, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, una restricción de la función cerebral, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia, la retinopatía, espasmos musculares, migrañas, vómitos, la discinesia, o depresiones, que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de piperazina a un animal que lo necesite.
2. Antecedentes de la invención
El dolor es el síntoma más común para el cual los pacientes buscan consejo y tratamiento médicos. El dolor puede ser agudo o crónico. Mientras que el dolor agudo es habitualmente autolimitado, el dolor crónico persiste durante 3 meses o más tiempo y puede conducir a cambios significativos en la personalidad, el estilo de vida, la capacidad funcional y la calidad de vida global de un paciente (K.M. Foley, Pain, en Cecil Textbook of Medicine 100-107 (eds. J. C. Bennett y F. Plum, ed. 20ª 1996)).
El dolor se ha tratado tradicionalmente administrando analgésicos no opioides, tales como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; o analgésicos opioides, incluyendo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona, y oximorfona. Id.
La UI es una micción incontrolada, provocada generalmente por la inestabilidad del músculo detrusor de la vejiga. La UI afecta a personas de todas las edades y niveles de salud física, tanto en centros de atención sanitaria como en la sociedad en general. Actualmente, padecen la UI entre el 15 y el 30% de personas de la tercera edad que viven en casa, un tercio de los que viven en centros de cuidados agudos, y por lo menos la mitad de los que viven en instituciones de cuidados de larga duración (R.M. Resnick, Lancet 346:94 (1995)). Las personas que presentan UI están predispuestas también a tener infecciones en el tracto urinario, úlceras por presión, erupciones perineales y urosepsis. Psicosocialmente, la UI se asocia a situaciones embarazosas, estigmatización social, depresión y a un riesgo de institucionalización (Herzo et al., Annu. Rev. Gerontol. Geriatr. 9:74 (1989)). Económicamente, los costes de la UI son elevados; solamente en los Estados Unidos, los costes de la asistencia sanitaria asociados a la UI están por encima de los 15.000 millones de dólares anuales.
La contracción fisiológica de la vejiga es el resultado en gran medida de la estimulación, inducida por acetilcolina, de sitios receptores muscarínicos postganglionares en el músculo liso de la vejiga. Entre los tratamientos de la UI se incluyen la administración de fármacos que tienen propiedades relajantes de la vejiga, las cuales ayudan a controlar la sobreactividad del músculo detrusor de la vejiga. Por ejemplo, para tratar la UI se han usado anticolinérgicos tales como bromuro de propantelina y glicopirrolato, y combinaciones de relajantes de los músculos lisos tales como una combinación de oxibutinina racémica y diciclomina o un anticolinérgico (Véase, por ejemplo, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke et. al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195-1204 (1983)). No obstante, estos fármacos no resultan eficaces en todos los pacientes que presentan contracciones no inhibidas de la vejiga. La administración de medicaciones anticolinérgicas representa el pilar principal de este tipo de tratamiento.
Ninguno de los tratamientos con fármacos comerciales existentes para la UI ha logrado un éxito completo en todas las clases de pacientes con UI, ni tampoco el tratamiento se ha producido sin efectos secundarios adversos significativos. Por ejemplo, con frecuencia pueden aparecer adormecimiento, sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, dolores de cabeza, taquicardia, y arritmia cardiaca, los cuales están relacionados con la actividad anticolinérgica de los fármacos anti-UI tradicionales, y dichos efectos pueden afectar negativamente al cumplimiento del paciente. Aun a pesar de la prevalencia de los efectos anticolinérgicos no deseados en muchos pacientes, los fármacos anticolinérgicos se prescriben en la actualidad para pacientes que tienen UI. The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).
Las úlceras son llagas que se producen en las zonas en las que el revestimiento del tracto digestivo ha sido erosionado por ácidos estomacales o jugos digestivos. Las llagas son típicamente lesiones redondeadas u ovaladas bien definidas que se producen principalmente en el estómago y el duodeno. Aproximadamente 1 de cada 10 personas desarrolla una úlcera. Las úlceras se desarrollan como consecuencia de un desequilibrio entre factores de secreción ácida, conocidos también como "factores agresivos", tales como el ácido estomacal, la pepsina, y la infección por Helicobacter pylori, y factores de protección local de la mucosa, tales como la secreción de bicarbonato, mucosidad, y prostaglandinas.
El tratamiento de las úlceras conlleva típicamente la reducción o la inhibición de los factores agresivos. Por ejemplo, para neutralizar los ácidos estomacales se pueden usar antiácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico, y bicarbonato de calcio. No obstante, los antiácidos pueden provocar alcalosis, lo cual deriva en náuseas, dolor de cabeza, y debilidad. Además, los antiácidos pueden interferir con la absorción de otros fármacos en la corriente sanguínea y pueden provocar diarrea.
Para tratar úlceras se usan también antagonistas H2, tales como cimetidina, ranitidina, famotidina, y nizatidina. Los antagonistas H2 fomentan la curación de las úlceras al reducir la secreción de ácidos gástricos y enzimas digestivas provocada por histamina y otros agonistas H2 en el estómago y el duodeno. No obstante, los antagonistas H2 pueden provocar aumento de los pechos e impotencia en los hombres, cambios mentales (especialmente en la tercera edad), dolor de cabeza, mareos, náuseas, mialgia, diarrea, erupciones, y fiebre.
Para tratar úlceras se usan también inhibidores de la ATPasa H+, K+ tales como el omeprazol y el lansoprazol. Los inhibidores de la ATPasa H+, K+ inhiben la producción de enzimas usadas por el estómago para secretar ácido. Entre los efectos secundarios asociados a los inhibidores de la ATPasa H+, K+ se incluyen náuseas, diarrea, cólico abdominal, dolor de cabeza, mareos, somnolencia, erupciones cutáneas, y elevaciones transitorias de actividades plasmáticas de aminotransferasas.
Para tratar úlceras se usa también sucraflato. El sucraflato se adhiere a células epiteliales y se cree que forma un recubrimiento protector en la base de una úlcera para fomentar su curación. No obstante, el sucraflato puede provocar estreñimiento, sequedad de boca e interferir con la absorción de otros fármacos.
Cuando el Helicobacter pylori es la causa subyacente de la úlcera, se usan antibióticos. Con frecuencia, la terapia con antibióticos se combina con la administración de compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y citrato de bismuto coloidal. Se cree que los compuestos de bismuto mejoran la secreción de mucosidad y de HCO3-, inhiben la actividad de la pepsina, y actúan como antibacteriano contra el H. pylori. No obstante, la ingestión de compuestos de bismuto puede conducir a concentraciones plasmáticas elevadas de Bi+3 y puede interferir con la absorción de otros fármacos.
Los análogos de prostaglandinas, tales como el misoprostal, inhiben la secreción de ácido y estimulan la secreción de mucosidad y bicarbonato y se usan también para tratar úlceras, especialmente úlceras en pacientes que requieren fármacos antiinflamatorios no esteroideos. No obstante, las dosis orales eficaces de análogos de las prostaglandinas pueden provocar diarrea y calambres abdominales. Adicionalmente,...
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X es O ó S;
R1 es -CH3 ó -halo;
R2 es:
R3 es:
R4 es -H;
Ar es -(C6)arilo, -(C10)arilo, -(C14)arilo, -(C3-C8)cicloalquilo ó -(C5-C8)cicloalquenilo, el cual no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos R7;
cada R5 es independientemente -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -(CH2)n(C3-C8)cicloalquilo, -(CH2)n(C5-C8)cicloalquenilo, -(CH2)n(C6)arilo, -(CH2)nSR6, -(CH2)n(CH)halo2, -(CH2)nC(halo)3, -halo, -(CH2)nOR6;
cada R6 es independientemente -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, ó arilo;
cada R7 es independientemente -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -(CH2)n(C3-C8)cicloalquilo, -(CH2)n(C5-C8) cicloalquenilo, -(CH2)n(C6)arilo, -(CH2)nSR6, -(CH2)n(CH)halo2, -(CH2)nC(halo)3, -halo, -(CH2)nOR6,
n es un entero en el intervalo de entre 0 y 2; y
p es un entero en el intervalo de entre 0 y 2.
2. Compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X es O ó S;
R1 es -H ó -halo, -(C1-C6)alquilo, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -C(halo)3, -CH(halo)2, ó -CH2(halo);
R2 es:
R3 es:
Ar es -(C6)arilo, -(C10)arilo, -(C14)arilo, -(C3-C8)cicloalquilo ó -(C5-C8)cicloalquenilo, el cual no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos R7; R4 es -H;
cada R5 es independientemente -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -(CH2)n(C3-C8)cicloalquilo, -(CH2)n(C5-C8)cicloalquenilo, -(CH2)n(C6)arilo, -(CH2)nSR6, -(CH2)nCH(halo)2, -(CH2)nC(halo)3, -halo, -(CH2)nOR6;
cada R6 es independientemente -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, ó arilo;
cada R7 es independientemente -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -(CH2)n(C3-C8)cicloalquilo, -(CH2)n(C5-C8) cicloalquenilo, -(CH2)n(C6)arilo, -(CH2)nSR6, -(CH2)n(CH)halo2, -(CH2)nC(halo)3, -halo, -(CH2)nOR6,
n es un entero en el intervalo de entre 0 y 2; y
p es un entero en el intervalo de entre 0 y 2.
3. Compuesto de la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en el que X es O.
4. Compuesto de la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en el que X es S.
5. Compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 es halo.
6. Compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 es un metilo.
7. Compuesto de una de las reivindicaciones 1, 5 ó 6, en el que Ar es fenilo.
8. Compuesto de la reivindicación 7, en el que el fenilo está sustituido en la posición 4 con un grupo -(C)-C6)alquilo.
9. Compuesto de la reivindicación 8, en el que el grupo -(C1-C6) alquilo es un grupo t-butilo.
10. Compuesto de la reivindicación 9, en el que R1 es cloro.
11. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Composición de la reivindicación 11, que comprende además un analgésico opioide.
13. Composición de la reivindicación 11, que comprende además un analgésico no opioide.
14. Composición de la reivindicación 11, que comprende además un agente antiemético.
15. Uso de una cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 10 en la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención del dolor en un animal.
16. Uso de la reivindicación 15, comprendiendo además el tratamiento la administración de una cantidad eficaz de un analgésico opioide.
17. Uso de la reivindicación 15, comprendiendo además el tratamiento la administración de una cantidad eficaz de un analgésico no opioide.
18. Uso de la reivindicación 15, comprendiendo además el tratamiento la administración de una cantidad eficaz de un agente antiemético.
19. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 10 en la producción de un medicamento para la inhibición de la función del receptor VR1 en una célula, que comprende hacer entrar en contacto la célula con una cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento del dolor, la UI, una úlcera, la IBD o el IBS.
20. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 10 en la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una depresión, comprendiendo el tratamiento la administración de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Uso de la reivindicación 20, comprendiendo además el tratamiento la administración de una cantidad eficaz de un antidepresivo.
22. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 10 en la producción de un medicamento para la inhibición de la función del receptor mGluR1 en una célula, que comprende hacer entrar en contacto la célula con una cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento del dolor, la UI, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, el ictus, convulsiones, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, una restricción de la función cerebral, la corea de Huntington, la ALS, la demencia, la retinopatía, espasmos musculares, migrañas, vómitos, la discinesia, o depresiones.
23. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmaceúticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 10 en la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la ansiedad, comprendiendo el tratamiento la administración de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un animal que lo necesite.
24. Uso de la reivindicación 23, comprendiendo además el tratamiento la administración de una cantidad eficaz de un agente ansiolítico.
25. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 10 en la producción de un medicamento para la inhibición de la función del receptor mGluR5 en una célula, que comprende hacer entrar en contacto la célula con una cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento del dolor, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el Parkinsonismo, ansiedad, una condición prurítica, o psicosis.
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