2-(4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)ACETAMIDA Y SU UTILIZACION COMO ANTAGONISTA V3 DE LA VASOPRESINA.

Un derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de fórmula I,

2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida y su utilización como antagonista V₃ de la vasopresina.

La presente invención se refiere a derivados de 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su uso en terapia.

El eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) es el eje de estrés principal en seres humanos y otros mamíferos. Una diversidad de estresantes (y otras múltiples clases de estímulos) causan la liberación de la hormona ACTH (hormona adrenocorticotrópica) desde la glándula pituitaria anterior. La ACTH entra en la circulación general y actúa sobre la corteza suprarrenal promoviendo la síntesis y liberación de la hormona glucocorticoide (siendo el glucocorticoide endógeno principal el cortisol en seres humanos y la corticosterona en roedores). Los glucocorticoides ejercen un amplio espectro de efectos, cuyo principal propósito es movilizar las fuentes de energía para la respuesta satisfactoria y la adaptación eventual al estresante.

Una actividad del eje HPA anormalmente elevada en el hombre está asociada con el desarrollo de una variedad de alteraciones psiquiátricas, algunas de las cuales tienen una etiología relacionada con el estrés. Los niveles elevados de cortisol, que son indicativos de hiperactividad del eje HPA y de pérdida de los procedimientos reguladores de retroalimentación negativa normales, son un descubrimiento común de trastornos afectivos y otras varias alteraciones psiquiátricas, y se utilizan ampliamente como una herramienta diagnóstica (Holsboer et al., Biol. Psych. 1986, 21, 601-611). Generalmente se considera que la desregulación del eje HPA es un reflejo del aumento de la vulnerabilidad y la escasa adaptación al estrés crónico y que el estrés crónico juega un papel principal en el desarrollo de enfermedades afectivas (Sperry y Carlson, DSM-IV diagnosis to the treatment, 2^a Edición, Taylor y Francis, 1996). Este concepto central se apoya en la evidencia experimental utilizando modelos animales de estrés crónico, donde la función inherente del HPA se asemeja estrechamente a la observada en escenarios clínicos (De Goeij et al., Neuroendocrinology, 1991, 53, 150-159; Plotsky y Meaney, Mol. Brain Res. 1993, 18, 195-200).

Los secretagogos principales de la ACTH en seres humanos y ratas son CRH (hormona liberadora de corticotropina) y AVP (arginina-vasopresina). Dentro del eje HPA estas hormonas peptídicas son sintetizadas por las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo. Los axones de estas neuronas se proyectan a la zona externa de la eminencia media, desde donde los productos hormonales entran en el sistema del portal hipofisiario bañando las células corticotropas que fabrican ACTH. La CRH y la AVP actúan sinérgicamente en el corticotropo regulando la secreción de ACTH tanto en ratas (Rivier y Vale, Nature, 1983, 305, 325-327) como en seres humanos (De Bold et al., J. Clin. Invest., 1984, 73, 533-538).

Las acciones de la AVP en el cortocotropo pituitario están mediadas por el receptor de vasopresina V₃ (o V_1b), que es conocido y ha sido clonado (human receptor: Sugimoto et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 27088-27092). Un informe de estudios clínicos en pacientes deprimidos en los que se podrían restaurar las respuestas bruscas de la ACTH a la CRH mediante la administración concomitante de desmopresina (dDAVP, un agonista de AVP con afinidad por V₃) confirma la implicación del receptor V₃ en la depresión (Scott y Dinan, Life Sciences, 1998, 62, 1985-1988). Un estudio en roedores con antagonistas no selectivos del péptido V₃ indica que el receptor V₃ no juega un papel funcional en el control de la liberación de la ACTH por la pituitaria (Bernardini et al., Neuroendocrinology, 1994, 60, 503-508). Los antagonistas de vasopresina se utilizan por tanto para modular y normalizar la liberación de la ACTH por la pituitaria y la posterior disfunción del eje HPA en trastornos del SNC que están caracterizados por mecanismos anómalos de retroalimentación negativa del eje HPA.

Además del receptor de V₃, la vasopresina también activa receptores periféricos, es decir, el receptor V_1a, encontrado predominantemente en el hígado y el tejido vascular y el receptor V₂, encontrado predominantemente en tejido renal. La interacción en estos receptores media las acciones presora y antidiurética de la AVP.

Si bien existen algunos antagonistas de bajo peso molecular no peptídicos conocidos que son selectivos para el receptor V_1a o V₂ (para una revisión reciente véase Freidinger y Pettibone, Medicinal Research Reviews, 1997, 17, 1-16), sólo hay un pequeño número de ligandos no peptídicos conocidos con selectividad para el receptor V₃ (véanse por ejemplo, los documentos WO 01/55130 y WO 04/009585). Existe por lo tanto la necesidad de antagonistas selectivos de V₃ no peptídicos que sean seguros y efectivos.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un derivado de 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de fórmula I

donde

R¹ es alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, cicloalquil(C₃-C₆)alquilo C₁-C₂, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, fenilo o bencilo, estando dichos alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₆ y cicloalquil(C₃-C₆)alquilo C₁-C₂ sustituidos opcionalmente con uno o más halógenos;

R² es un grupo seleccionado entre arilo C₆-C₁₀ y cicloalquilo C₄-C₇ o R² es un sistema anular heteroarílico de 5-10 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado entre N, O y S;

R³ es uno o dos sustituyentes seleccionados entre H, alquilo C₁-C₆, alquil(C₁-C₆)oxi y halógeno, estando dichos alquilo C₁-C₆ y alquil(C₁-C₆)oxi sustituidos opcionalmente con uno o más halógenos;

R⁴ es un grupo localizado en la posición 6 o 7 del anillo de quinazolina y se selecciona entre

cada uno de R⁵ es independientemente H o alquilo C₁-C₆ o uno de R⁵ cuando se une junto con uno de R⁶ o R⁷ forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;

R⁶ y R⁷ son independientemente H, alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, cicloalquil(C₃-C₆)alquilo C₁-C₂, arilo C₆-C₁₀ o aril(C₆-C₁₀)alquilo C₁-C₂; o R⁶ y R⁷ junto con el nitrógeno al que están unidos forman uno anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente un radical heteroatómico adicional seleccionado entre O, S y NR¹⁰, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alquilo C₁-C₆, alquil(C₁-C₆)oxi, ciano y COOR¹¹ y estando dicho anillo heterocíclico fusionado opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes a un anillo de fenilo; o uno de R⁶ y R⁷ cuando se une junto con uno de R⁵ forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;

R⁸ es uno o dos sustituyentes seleccionados entre H, alquilo C₁-C₆, alquil(C₁-C₆)oxi y halógeno o uno de R⁸ cuando se une junto con R⁹ forma un anillo de 5-6 miembros;

R⁹ es H o alquilo C₁-C₆ o R⁹ cuando se une junto con uno de R⁸ forma un anillo de 5-6 miembros; R¹⁰ es H, alquilo C₁-C₆ o acilo C₁-C₆;

R¹¹ es H o alquilo C₁-C₆;

m es 2-4;

n es 1-2;

X es CH₂,...

1. Un derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de fórmula I,

donde

R¹ es alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, cicloalquil(C₃-C₆)alquilo C₁-C₂, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, fenilo o bencilo, estando dichos alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₆ y cicloalquil(C₃-C₆)alquilo C₁-C₂ sustituidos opcionalmente con uno o más halógenos;

R² es un grupo seleccionado entre arilo C₆-C₁₀ y cicloalquilo C₄-C₇ o R² es un sistema anular heteroarílico de 5-10 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado entre N, O y S;

R³ es uno o dos sustituyentes seleccionados entre H, alquilo C₁-C₆, alquiloxi C₁-C₆ y halógeno, estando sustituidos opcionalmente dichos alquilo C₁-C₆ y alquiloxi C₁-C₆ con uno o más halógenos;

R⁴ es un grupo localizado en la posición 6 o 7 del anillo de quinazolina y se selecciona entre

cada uno de R⁵ es independientemente H o alquilo C₁-C₆ o uno de R⁵ cuando se une junto con uno de R⁶ o R⁷ forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;

R⁶ y R⁷ son independientemente H, alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, cicloalquil(C₃-C₆)alquilo C₁-C₂, arilo C₆-C₁₀ o aril(C₆-C₁₀)alquilo C₁-C₂; o R⁶ y R⁷ junto con el nitrógeno al que están unidos forman uno anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente un radical heteroatómico adicional seleccionado entre O, S y NR¹⁰, estando dicho anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alquilo C₁-C₆, alquiloxi C₁-C₆, ciano y COOR¹¹ y estando dicho anillo heterocíclico fusionado opcionalmente en dos átomos de carbono adyacentes a un anillo de fenilo; o uno de R⁶ y R⁷ cuando se une junto con uno de R⁵ forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros;

R⁸ es uno o dos sustituyentes seleccionados entre H, alquilo C₁-C₆, alquiloxi C₁-C₆ y halógeno o uno de R⁸ cuando se une junto con R⁹ forma un anillo de 5-6 miembros;

R⁹ es H o alquilo C₁-C₆ o R⁹ cuando se une junto con uno de R⁸ forma un anillo de 5-6 miembros;

R¹⁰ es H, alquilo C₁-C₆ o acilo C₁-C₆;

R¹¹ es H o alquilo C₁-C₆;

m es 2-4;

n es 1-2;

X es CH₂, O, S, SO₂ o NR¹²;

R¹² es H, alquilo C₁-C₆, acilo C₁-C₆ o un grupo aril(C₆-C₁₀)alquilo C₁-C₂, estando dicho grupo aril(C₆-C₁₀)alquilo C₁-C₂ sustituido opcionalmente con metilo o metoxi;

Y es CH₂, (CH₂)₂ o (CH₂)₃;

Q, T, V y W son C o N con la condición de que uno de Q, T, V y W es N y los otros son C;

Q', T' y V' se seleccionan entre C, O, N y S con la condición de que uno de Q', T' y V' es O, N, o S y los otros son C;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. El derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de acuerdo con la reivindicación 1, donde R¹ es isopropilo, iso-butilo, terc-butilo o ciclopropilmetilo.

3. El derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R² es arilo C₆-C₁₀, sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, COOR¹³, NR¹⁴R¹⁵, pirrol, alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, alquiloxi C₁-C₆ y cicloalquil(C₃-C₆)oxi, estando dichos alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, alquil(C₁-C₆)oxi y cicloalquil(C₃-C₆)oxi sustituidos opcionalmente con uno o más halógenos, donde R¹³ y R¹⁴ son independientemente H o alquilo C₁-C₆ y R¹⁵ es H, alquilo C₁-C₆ o acilo C₁-C₆.

4. El derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R² es un sistema anular heteroarílico de 5-10 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado entre N, O y S y sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre metilo, alquiloxi C₁-C₆ y halógeno.

5. El derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R² es un anillo de fenilo sustituido en la posición 3.

6. El derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde R² es un anillo de fenilo sustituido seleccionado entre 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo y 3,5-dimetoxifenilo.

7. El derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R³ es un sustituyente en la posición 7 del anillo de quinazolina.

8. El derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde R³ se selecciona entre H, cloro, metilo y metoxi.

9. El derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o la reivindicación 8, donde R⁴ es un sustituyente en la posición 6 del anillo de quinazolina.

10. El derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde R⁴ es un grupo seleccionado entre

donde R⁶ y R⁷ tienen los significados definidos previamente.

11. El derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde R⁴ es un grupo seleccionado entre

donde R⁶ y R⁷ tienen los significados definidos previamente.

12. El derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde R⁶ y R⁷ son independientemente H o alquilo C₁-C₄.

13. El derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde R⁶ y R⁷ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre pirrolidina, piperidina, 3-hidroxipiperidina y morfolina.

14. Un derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida seleccionado entre:

2-[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-oxo-6-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-4H-quinazolin-3-il]-N-isopropilacetamida;

N-Isopropil-2-[2-(3-metoxifenil)-4-oxo-6-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-4H-quinazolin-3-il]acetamida;

2-[2-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-4-oxo-6-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-4H-quinazolin-3-il]-N-isopropilacetamida;

2-{2-(3-Clorofenil)-6-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-4-oxo-4H-quinazolin-3-il}-N-isopropilacetamida;

2-[2-(3-Clorofenil)-4-oxo-6-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-4H-quinazolin-3-il]-N-isopropilacetamida;

(S)-(+)-2-[2-(3-Clorofenil)-6-(2-metil-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-N-isopropilacetamida;

2-[6-(5-Dimetilaminometil-2-fluorofenil)-2-(3-metoxifenil)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-N-isopropilacetamida;

2-[6-(3-Dimetilaminometilfenil)-2-(3-metoxifenil)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-N-isopropilacetamida;

N-terc-Butil-2-[2-(3-clorofenil)-4-oxo-6-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4H-quinazolin-3-il] acetamida y

2-[6-(3-Dimetilaminometilfenil)-2-(3-metoxifenil)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-N-isopropilacetamida

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

15. Un derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso en terapia.

16. Una composición farmacéutica que comprende un derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 mezclado con uno o más farmacéuticamente agentes auxiliares aceptables.

17. El uso de un derivado 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)acetamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos o enfermedades influidos por la modulación de la actividad del eje HPA.

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, donde el medicamento es para el tratamiento o la prevención de la depresión.