Uso de estabilizadores de HIF alfa de potenciamiento de la eritropoyesis.

Un compuesto que inhibe la actividad de hidroxilasa de factor inducible por hipoxia

(HIF) para su uso en el tratamiento o prevención de deficiencia de hierro en un sujeto, en el que el compuesto es un mimético estructural de 2-oxoglutarato.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10182213.

Solicitante: FIBROGEN, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 409 Illinois Street San Francisco, CA 94158 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: KLAUS, STEPHEN, J., MOLINEAUX, CHRISTOPHER, J., SEELEY,TODD,W, NEFF,THOMAS,B, GUENZLER-PUKALL,Volkmar, LANSETMO PAROBOK,INGRID, STEPHENSON,ROBERT C.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K31/00 (Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/165 (teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/395 (que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. guanetidina,rifamicina (rifampina A61K 31/496))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos de... > A61P7/06 (Antianémicos)

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Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente divulgación se refiere a procedimientos y compuestos para regular o potenciar la eritropoyesis y el metabolismo del hierro, y para tratar o prevenir deficiencia de hierro y anemia de enfermedad crónica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La anemia se refiere generalmente a cualquier anomalía en la hemoglobina o eritrocitos que conduce a niveles de oxígeno reducidos en sangre. La anemia también puede desarrollarse en asociación con enfermedades crónicas, por ejemplo, infección crónica, trastornos neoplásicos, trastornos inflamatorios crónicos, que incluyen trastornos con consecuente supresión inflamatoria de la médula ósea, etc. La anemia de enfermedad crónica es uno de los síndromes más comunes en la medicina.

La anemia de enfermedad crónica (AEC) se asocia frecuentemente a deficiencias de hierro. La AEC puede desarrollarse a partir de disponibilidad inadecuada de hierro (por ejemplo, anemia de deficiencia de hierro) o, en casos en los que el hierro total del cuerpo sea adecuado, pero los requisitos para la producción de hemoglobina sean defectuosos (por ejemplo, deficiencia de hierro funcional). Se requiere hierro para producción de hemoglobina de los glóbulos rojos en células precursoras eritropoyéticas de la médula ósea.

Se observan numerosas deficiencias fisiológicas en pacientes con anemia de enfermedad crónica, que incluyen producción reducida de eritropoyetina (EPO), sensibilidad reducida a la EPO de la médula ósea y metabolismo reducido del hierro, que incluye absorción reducida de hierro del intestino, transporte reducido de hierro trans- enterocito, oxidación reducida de hierro al estado férrico por hefaestina o ceruloplasmina, unión y captación reducida de hierro por transferrina y receptor de transferrina, y transporte reducido de hierro a la médula ósea en la que se produce la utilización de hierro, que incluye la síntesis de hemo. Individualmente y conjuntamente, estas deficiencias fisiológicas contribuyen a eritropoyesis ineficaz o alterada, que puede conducir a anemia microcítica y glóbulos rojos hipocrómicos asociados a la producción reducida de hemoglobina y transporte reducido de hierro.

La anemia de enfermedad crónica está asociada a elevada producción de citocinas inflamatorias (Means (1995) Stem Cells 13:32-37 y Means (1999) Int J Hematol 70:7-12), que incluye, por ejemplo, factor de necrosis tumoral a (TNF-a), interleucina 1/3 (IL-1/3), IL-6 e interferón y (IFN-y). En varios sistemas de modelo animal in vitro e in vivo, las citocinas inflamatorias afectaron negativamente la capacidad para mediar en la producción de EPO, sensibilidad a la EPO y la regulación coordinada del metabolismo del hierro (Roodman y col. (1989) Adv Exp Med Biol 271:185-196; Fuchs y col. (1991) Eur J Hematol 46:65-70; Jelkmann y col. (1994) Ann NY Acad Sci 718:300-311; Vannucchi y col. (1994) Br J Hematol 87:18-23; y Oldenburg y col. (2001) Aliment Pharmacol Ther 15:429-438). La administración de eritropoyetina dejó de invertir la anemia en ratones continuamente expuestos a TNF-a (Clibon y col. (1990) Exp Hematol 28:438-441). Los elevados niveles de citocinas inflamatorias, tales como TNF-a, IL-1/3y INF-y, contribuyen a la producción de EPO y resistencia a la EPO defectuosas observadas en pacientes con anemia de enfermedad crónica (Jelkmann y col. (1991) Ann NY Acad Sci 718:300-31 y Macdougall y Cooper (2002) Neprol Dial Transplant 17(11 ):39-43). Por tanto, diversas citocinas, por ejemplo, citocinas inflamatorias y citocinas asociadas a inflamación, participan en muchos aspectos de la patogénesis de la anemia de enfermedad crónica, que incluye inhibición de progenitores eritroides, inhibición de la producción de EPO y alteración de la liberación de hierro y disponibilidad de hierro para la eritropoyesis.

Así, hay una necesidad en la materia de procedimientos de tratamiento o prevención de anemia de enfermedad crónica. Hay una necesidad en la materia de procedimientos de vencimiento de las deficiencias en el uso actual de EPO recombinante para tratar anemia de enfermedad crónica. En particular, sigue existiendo la necesidad de procedimientos y compuestos eficaces en vencer la producción de EPO suprimida y la sensibilidad disminuida a la EPO asociadas a anemia de enfermedad crónica, de procedimientos y compuestos eficaces en potenciar la regulación del metabolismo del hierro y vencer deficiencias del metabolismo y utilización del hierro alterado o anormal, y de procedimientos y compuestos eficaces en potenciar la eritropoyesis total o completa mejorando las rutas metabólicas relacionadas con la producción de EPO, sensibilidad a la EPO y señalización, y disponibilidad, utilización, captación, transporte, procesamiento de hierro, etc. Hay una necesidad en la materia de procedimientos de vencimiento o de mejora de las consecuencias de los efectos inducidos por citocinas en sujetos que tienen anemia de enfermedad crónica.

La deficiencia de hierro es una de las deficiencias nutricionales más comunes en el mundo y es causa frecuente de anemia a escala global. El equilibrio del hierro está fundamentalmente regulado por la tasa de eritropoyesis y el tamaño de las reservas de hierro. La deficiencia de hierro puede producirse con o sin anemia, y se ha asociado a desarrollo cognitivo alterado.

La deficiencia de hierro se define como el suministro de hierro inadecuado (niveles o reservas) o como la

disponibilidad o utilización inadecuada del hierro en el cuerpo. Esto puede deberse a deficiencias nutricionales, por ejemplo, carencia de hierro en la dieta; a la malabsorción de hierro, debida, por ejemplo, a cirugía (post- gastrectomía) o enfermedad (enfermedad de Crohn); o a un agotamiento en el suministro de hierro o pérdida elevada de hierro debida a un pérdida de sangre crónica o aguda resultante de lesión o traumatismo, menstruación, donación de sangre, flebotomía (tal como debida a diversos procedimientos, cirugías); de demanda elevada de hierro, por ejemplo, debida al rápido crecimiento en la infancia o adolescencia, embarazo, terapia con eritropoyetina, etc.

La deficiencia de hierro también puede ser deficiencia de hierro funcional, por ejemplo, deficiencia de hierro caracterizada por la capacidad alterada del sujeto a acceder y utilizar las reservas de hierro. El hierro no está disponible a una tasa suficiente para permitir la hemoglobinización normal de eritrocitos, conduciendo a contenido reducido de hemoglobina celular en reticulocitos y eritrocitos. La deficiencia de hierro funcional se observa frecuentemente en individuos sanos con reservas de hierro aparentemente normales o incluso elevadas, pero con disponibilidad de hierro alterada, como se mide, por ejemplo, por bajos niveles del porcentaje de saturación de transferrina. Este tipo de deficiencia de hierro se asocia frecuentemente a inflamación aguda o crónica.

La deficiencia de hierro de cualquier tipo puede conducir a eritropoyesis deficiente en hierro o limitada por el hierro, en la que los números de glóbulos rojos disminuyen y los glóbulos rojos circulantes son más pequeños que los normales (microcíticos) y carecen de hemoglobina adecuada, y como tal, son de color pálido (hipocrómicos).

Los sujetos con deficiencia de hierro, que incluye deficiencia de hierro funcional, pueden desarrollar síntesis de hemoglobina alterada, % reducido de la saturación de transferrina y niveles disminuidos de hemoglobina y hematocrito, conduciendo a anemia por deficiencia de hierro. La anemia por deficiencia de hierro es la anemia más común en el mundo. El hierro es un componente esencial de la hemoglobina; sin hierro, la médula ósea es incapaz de producir hemoglobina eficazmente. La anemia por deficiencia de hierro puede producirse en sujetos con suministro de hierro agotado... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que inhibe la actividad de hidroxilasa de factor inducible por hipoxia (HIF) para su uso en el tratamiento o prevención de deficiencia de hierro en un sujeto, en el que el compuesto es un mimético estructural de 2-oxoglutarato.

2. Un compuesto que inhibe la actividad de hidroxilasa de factor inducible por hipoxia (HIF) para su uso en el tratamiento o prevención de microcitosis asociada a deficiencia de hierro en un sujeto, en el que el compuesto es un mimético estructural de 2-oxoglutarato.

3. El compuesto de la reivindicación 1 para el uso de esa reivindicación, en el que la deficiencia de hierro es deficiencia de hierro funcional.

4. El compuesto de la reivindicación 1 para el uso de esa reivindicación, en el que la deficiencia de hierro está asociada a un trastorno seleccionado del grupo que consiste en anemia, anemia por deficiencia de hierro, anemia microcítica, inflamación, infección, trastorno de ¡nmunodeficiencia y trastorno neoplásico.

5. El compuesto de la reivindicación 1 para el uso de esa reivindicación, en el que el compuesto es para su uso en aumentar la absorción del hierro.

6. El compuesto de la reivindicación 5 para el uso de esa reivindicación, en el que la absorción del hierro es en el intestino, es en enterocitos duodenales, o es absorción de hierro dietético.

7. El compuesto de la reivindicación 1 para el uso de esa reivindicación, en el que el compuesto es para su uso en aumentar la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis o producción de glóbulos rojos.

8. El compuesto de la reivindicación 1 para el uso de esa reivindicación, en el que el compuesto es para su uso en:

aumentar reticulocitos; aumentar hematocrito; aumentar hemoglobina; aumentar número de eritrocitos; aumentar hemoglobina corpuscular media; o aumentar volumen corpuscular medio.

9. El compuesto de la reivindicación 1 para el uso de esa reivindicación, en el que el compuesto es para su uso en:

aumentar hierro en suero; aumentar la capacidad de unión de hierro total; aumentar la saturación de transferrina; aumentar los niveles de receptor de transferrina soluble; o disminuir la expresión de hepcidina.

10. El compuesto de cualquier reivindicación precedente para el uso de esa reivindicación, en el que el compuesto inhibe la actividad de prolil hidroxilasa de HIF.

11. El compuesto de cualquier reivindicación precedente para el uso de esa reivindicación, en el que el compuesto es para administración por vía oral.