Compuestos para el tratamiento de VIH.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que:

A es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos nitrógenos, en donde el heteroarilo de 6 miembros está sustituido con un grupo Z1 y opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z2;

B está ausente; o B es -O- y el nitrógeno al que el grupo -O- está unido es N+;

W es -CR3aR3b-, -O-, -10 NR4- o -OCR3aR3b-;

R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo, en donde cualquier arilo, heteroarilo o heterociclo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3;

R2 es un arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en donde cualquier arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4; cada R3a y R3b se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo

(C1-C6), carbociclo (C3-C7), haloalquilo (C1-C3), heteroalquilo (C1-C6),heteroaril-alquilo (C1-C6), heterociclil-alquilo (C1-C6), -NRaRb, y -NRcCORd, en donde cualquier alquilo (C1-C6) de R3a y R3b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH; o R3a y R3b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo (C3-C6);

R4 se selecciona entre H, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C6), aril-alquilo (C1-C6) y heteroaril-alquilo (C1-C6); Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros;

cada Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8);

cada Rd se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8);

cada Z1 se selecciona independientemente entre alquilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo y -ORn1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a;

cada Z1a se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn2, -OC(O)Rp2, -OC(O)NRq2Rr2, -SRn2, -S(O)Rp2, -S(O)2OH, -S(O)2Rp2, -S(O)2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -NRn2CORp2, -NRn2CO2Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S(O)2Rp2, -NRn2S(O)2ORp2, -NRn2S(O)2NRq2Rr2, NO2, -C(O)Rn2, -C(O)ORn2, -C(O)NRq2Rr2 y -S(O)2NRn2CORp2, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z1a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d;

cada Z1b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8), en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c;

cada Z1c se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn3, -OC(O)Rp3, -OC(O)NRq3Rr3, -SRn3, -S(O)Rp3, -S(O)2OH, -S(O)2Rp3, -S(O)2NRq3Rr3, -NRq3Pr3, -NRn3CORp3, -NRn3CO2Rp3, -NRn3CONRq3Rr3, -NRn3S(O)2Rp3, -NRn3S(O)2ORp3, -NRn3S(O)2NRq3Rr3, NO2, -C(O)Rn3, -C(O)ORn3, -C(O)NRq3Rr3, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8);

cada Z1d se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) y haloalquilo (C1-C8);

cada Rn1 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a;

cada Rn2 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/045630.

Solicitante: GILEAD SCIENCES, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 333 LAKESIDE DRIVE FOSTER CITY, CA 94404 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HALCOMB, RANDALL L., BONDY,STEVEN,S, TSE,WINSTON,C, CANNIZZARO,Carina,E, ZHANG,Jennifer,R, LINK,JOHN O, LIU,QI, SCHROEDER; SCOTT D, CHOU,CHIEN-HUNG, HU,YUNFENG ERIC.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/506 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4545 (conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pipamperona, anabasina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/444 (conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. amrinona)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/50 (Piridazinas; Piridazinas hidrogenadas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4709 (Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5377 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/06 (Sistemas peri-condensados)
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DESCRIPCIÓN

Compuestos para el tratamiento de VIH

Antecedentes de la invención Los virus de ARN monocatenario positivo que comprenden la familia Retroviridae incluyen aquellos de la subfamilia Orthoretrovirinae y de los géneros Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gamaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus y Spumavirus, que provocan muchas enfermedades en seres humanos y animales. Entre los Lentivirus, la infección del VIH-1 en seres humanos conduce al empobrecimiento de células T auxiliares y la disfunción inmunitaria, produciendo inmunodeficiencia y vulnerabilidad a las infecciones oportunistas. El tratamiento de las infecciones por VIH-1 con terapias antirretrovirales altamente activas (TARAA) ha probado ser eficaz en la reducción de la carga viral y en el retraso significativo de la progresión de la enfermedad (Hammer, S.M., et al.; JAMA 2008, 300: 555-570). Sin embargo, estos tratamientos conducen a la emergencia de cepas de VIH que son resistentes a las terapias actuales (Taiwo, B., International Journal of Infectious Diseases 2009, 13:552-559; Smith, R. J., et al., Science 2010, 327:697-701). Por lo tanto, existe una necesidad imperiosa de descubrir nuevos agentes antirretrovirales que sean activos contra las variantes emergentes del VIH resistentes a fármacos. El documento US 2007/0083045 describe a las 4, 5-dihidropirimidin-6-carboxamidas como inhibidores de la integrasa del VIH. El documento WO 2005/123680 describe heterociclos de 6 miembros como inhibidores de la serina proteasa.

Sumario de la Invención La presente invención proporciona compuestos como se definen en las reivindicaciones 1-13 y sus usos en métodos para el tratamiento de una infección de VIH. La invención también proporciona un compuesto de fórmula I: en la que: A es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos nitrógenos, en el que el heteroarilo de 6 miembros está sustituido con un grupo Z1 y opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z2 (por ejemplo 1, 2 o 3); B está ausente; o B es -O- y el nitrógeno al que el grupo -O- está unido es N+; W es -C a b a b R3 R3 -, -O-, -NR4-, -OCR3 R3 - o está ausente; R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo, en el que cualquier arilo, heteroarilo o heterociclo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3 (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); B está ausente; o B es -O- y el nitrógeno al que el grupo -O- está unido es N+; W es -C a b a b R3 R3 -, -O-, -NR4-, -OCR3 R3 - o está ausente; R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo, en el que cualquier arilo, heteroarilo o heterociclo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3 (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); R2 es un arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en el que cualquier arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4 (por ejemplo 1, 2 o 3); cada R3a y R3b se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C7), haloalquilo (C1-C3), heteroalquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), heterociclil-alquilo (C1-C6), -NRaRb y -NRcCOd, en el que cualquier alquilo (C a b a b 1-C6) de R3 y R3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH; o R3 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo (C3-C6); R4 se selecciona entre H, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C6), aril-alquilo (C1-C6) y heteroaril-alquilo (C1-C6); Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; cada Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rd se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Z1 se selecciona independientemente entre alquilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo y -ORn1, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5) y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z1a se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn2, -OC(O)Rp2, -OC(O)NRq2Rr2, -SRn2, -S(O)Rp2, -S(O)2OH, -S(O)2Rp2, -S(O)2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -NRn2CORp2, -NRn2CO2Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S(O)2Rp2, -NRn2S(O)2ORp2, -NRn2S(O)2NRq2Rr2, NO2, -C(O)Rn2, -C(O)ORn2, -C(O)NRq2Rr2 y -S(O)2NRn2CORp2, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z1a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z1b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8), en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z1c se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn3, -OC(O)Rp3, -OC(O)NRq3Rr3, -SRn3, -S(O)Rp3, -S(O)2OH, -S(O)2Rp3, -S(O)2NRq3Rr3, -NRq3Rr3, -NRn3CORp3, -Nn3CO2Rp3, -NRn3CONRq3Rr3, -NRn3S(O)2Rp3, -NRn3S(O)2ORp3, -NRn3S(O2NRq3Rr3, NO2, -C(O)Rn3, -C(O)ORn3, -C(O)NRq3Rr3, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) y haloalquilo (C1-C8); cada Rn1 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rn2 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rp2 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rp2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); Rq2 y Rr2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq2 o Rr2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq2 o Rr2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rn3 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp3 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); Rq3 y Rr3 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Rq3 y Rr3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; cada Z2 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C7), halógeno, CN, OH y -Oalquilo (C1-C6); cada Z3 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, -C(O)NRq4Rr4 y -B(ORq4)(ORr4) en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3,4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z3a se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn5, -OC(O)Rp5, -OC(O)NRq5Rr5, -SRn5, -S(O)Rp5, -S(O)2OH, -S(O)2Rp5, -S(O)2Nq5Rr5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -NRn5CONRq5Rr5, -NRn5S(O)2Rp5, -NRn5S(O)2ORp5, -NRn5S(O)2NRq5Rr5, NO2, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5 y -C(O)NRq5Rr5, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z3a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z3b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8), en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z3b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z3c se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn6, -OC(O)Rp6, -OC(O)NRq6Rr6, -SRn6, -S(O)Rp6, -S(O)2OH, -S(O)2Rp6, - S(O)2NRq6Rr6, -NRq6Rr6, -NRn6CORp6, -NRn6CO2Rp6, -NRn6CONRq6Rr6, "NRn6S(O)2Rp6, -NRn6S(O)2ORp6, -NRn6S(O)2 NRq6Rr6, NO2, -C(O)Rn6, -C(O)ORn6, -C(O)NRq6Rr6, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8); cada Z3d se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), y haloalquilo (C1-C8); cada Rn4 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rp4 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, o heterociclo de Rp4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Rp4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); Rq4 y Rr4 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq4 o Rr4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq4 o Rr4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), o Rq4 y Rr4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rn5 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rp5 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rp5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); Rq5 y Rr5 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq5 o Rr5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d (por ejemplo 1, 2, 3,4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq5 o Rr5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), o Rq5 y Rr5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rn6 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp6 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); Rq6 y Rr6 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Rq6 y Rr6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; cada Z4 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn8, -OC(O)Rp8, -OC(O)NRq8Rr8, -SRn8, -S(O)Rp8, -S(O)2OH, -S(O)2Rp8, -S(O)2NRq8Rr8, -NRq8Rr8, -NRn8CORp8, -NRn8CO2Rp8, -NRn8CONRq8Rr8, -NRn8S(O)2Rp8, -NRn8S(O)2ORp8, -NRn8S(O)2 NRq8Rr8, NO2, -C(O)Rn8, -C(O)ORn8, y -C(O)NRq8Rr8, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5) y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z4c se selecciona independientemente entre de carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn9, -OC(O)Rp9, -OC(O)NRq9Rr9, -SRn9, -S(O)Rp9, -S(O)2OH, -S(O)2Rp9, -S(O)2NRq9Rr9, -NRq9Rr9, -NRn9CORp9, -NRngCO2Rp9, -NRn9CONRq9Rr9, -NRn9S(O)2Rp9, -NRn9S(O)2ORp9, -NRn9S(O)2 NRq9Rr9, NO2, -C(O)Rn9, -C(O)ORn9, -C(O)NRq9Rr9, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8); cada Z4d se selecciona independientemente entre de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) y haloalquilo (C1-C8); cada Rn8 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Rn8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rp8 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rp8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); Rq8 y Rr8 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq8 o Rr8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq8 o Rr8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), o Rq8 y Rr8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rn9 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp9 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); y Rq9 y Rr9 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); o Rq9 y Rr9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; o una sal de los mismos, para su uso en los tratamientos definidos en las reivindicaciones 15, 17 y 18.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable.

Se divulga un método para tratar (por ejemplo, prevenir, mediar o inhibir) una infección viral por Retroviridae (por ejemplo, una infección viral por VIH) en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar al mamífero un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se divulga un método para tratar (por ejemplo, prevenir, mediar o inhibir) la proliferación del virus VIH, tratar el SIDA o el retraso de la aparición de síntomas del SIDA o del CRS en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar al mamífero un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se divulga un método para tratar (por ejemplo, prevenir, mediar o inhibir) una infección por VIH en un mamífero (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar al mamífero un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerización de la cápside, y otros fármacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un mamífero (por ejemplo, un ser humano).

La invención también proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia médica (por ejemplo para su uso en tratar (por ejemplo prevenir, mediar o inhibir) una infección viral por Retroviridae (por ejemplo una infección viral por VIH) o la proliferación del virus VIH o el SIDA o el retraso de la aparición de síntomas del SIDA o del CRS en un mamífero (por ejemplo un ser humano)).

La invención también proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar (por ejemplo, prevenir, mediar o inhibir) una infección viral por Retroviridae (por ejemplo una infección viral por VIH) o la proliferación del virus VIH o el SIDA o el retraso de la aparición de síntomas del SIDA o del CRS en un mamífero (por ejemplo un ser humano).

La invención también proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico (por ejemplo, prevención, mediación o inhibición) de la proliferación un virus Retroviridae, un virus VIH o del SIDA o para su uso en el tratamiento terapéutico del retraso de la aparición de síntomas del SIDA o el CRS.

La invención también proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico (por ejemplo, prevención, mediación o inhibición) de una infección por un virus Retroviridae o una infección por un virus VIH.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar (por ejemplo prevenir, mediar o inhibir) una infección por un virus Retroviridae o una infección por un virus VIH. La divulgación también proporciona procesos e intermediarios divulgados en el presente documento que son útiles para preparar compuestos de fórmula I o sales de los mismos. Descripción detallada de la invención Definiciones A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases como se usan en el presente documento se pretende que tengan los siguientes significados: Cuando se usan en el presente documento nombres comerciales, los solicitantes pretenden incluir independientemente el producto registrado y el ingrediente o ingredientes farmacéuticamente activo de los productos registrados. "Alquilo" es hidrocarburo que contiene átomos primarios, secundarios y terciarios. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C20)), de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C10)), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C8)) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C6)). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero sin limitación, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 y octilo (-(CH2)7CH3). "Alquilo" también se refiere a un radical hidrocarburo de cadena ramificada o lineal saturado, que tiene dos centros radicales monovalentes obtenidos a partir de la retirada de dos átomos de hidrógeno de los mismos o de dos átomos de carbono diferentes de un alcano precursor. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C10)), o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C6)) o 1 a 3 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-C3)). Los radicales alquilos típicos incluyen, pero sin limitación, metileno (-CH2-), 1,1-etilo (-CH(CH3)-), 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,1-propilo (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propilo (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-) y similares. "Alquenilo" es un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene átomos de carbono primarios, secundarios o terciarios con al menos un sitio de insaturación, es decir un doble enlace carbono-carbono sp2. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C8) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero sin limitación, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2). "Alquinilo" es un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene átomos de carbono primarios, secundarios o terciarios con al menos un sitio de insaturación, es decir un triple enlace carbono-carbono sp. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C8) o de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero sin limitación, acetilénico (-C≡CH), propargilo (-CH2C≡CH) y similares.

El término "halo" o "halógeno", como se usa en la presente memoria, se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "haloalquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un alquilo como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno están cada uno reemplazados por un sustituyente halo. Por ejemplo, un haloalquilo (C1-C6) es un alquilo (C1-C6) en el que uno o más de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un sustituyente halo. Una gama de este tipo incluye un sustituyente halo en el grupo alquilo para completar la halogenación del grupo alquilo. El término "heteroalquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un alquilo como se define en el presente documento, en el que uno o más de los átomos de carbono del alquilo están reemplazados por O, S o NRq, (o del átomo de carbono que está reemplazado es un carbono terminal con un OH, SH o NRq2) en el que cada Rq es independientemente H o alquilo (C1-C6). El término "arilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo aromático individual o a un sistema de anillo condensado múltiple. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 12 átomos de carbono. Arilo incluye un radical fenilo. Arilo también incluye sistemas de anillo condensado múltiple (por ejemplo sistemas de anillo que comprenden 2, 3 o 4 anillos) que tienen aproximadamente de 9 a 20 átomos de carbono en que al menos un anillo es aromático. Tales sistemas de anillo condensado múltiple pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos oxo (por ejemplo 1, 2 o 3) en cualquier porción del carbociclo del sistema de anillo condensado múltiple. Debe apreciarse que el punto de unión de un sistema de anillo condensado múltiple, como se ha definido anteriormente, puede estar en cualquier posición del sistema de anillo que incluye una porción arilo o una carbociclo del anillo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero sin limitación, fenilo, indenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares. "Arilalquilo” se refiere a un radical alquilo como se define en el presente documento en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono está reemplazado con un radical arilo como se describe en el presente documento (es decir, un resto aril-alquilo). El grupo alquilo del "arilalquilo" es normalmente de 1 a 6 átomos de carbono (es decir arilalquilo (C1-C6)). Los grupos arilalquilo incluyen, pero sin limitación, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 1-fenilpropan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo y similares. El término "heteroarilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo aromático individual o un sistema de anillo condensado múltiple. El término incluye anillos aromáticos individuales de entre aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y aproximadamente de 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en los anillos. Los átomos de azufre y nitrógeno también pueden presentarse en una forma oxidada siempre que el anillo sea aromático. Tales anillos incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo o furilo. El término también incluye sistemas de anillo condensado múltiple (por ejemplo sistemas de anillo que comprenden 2, 3 o 4 anillos) en el que un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, puede fusionarse con uno o más heteroarilos (por ejemplo naftiridinilo), heterociclos, (por ejemplo 1,2,3,4-tetrahidronaftiridinilo), carbociclos (por ejemplo 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo) o arilos (por ejemplo indazolilo) para formar un sistema de anillo condensado múltiple. tales sistemas de anillo condensado múltiple pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos oxo (por ejemplo 1, 2, 3 o 4) en las porciones carbociclo p heterociclo del anillo condensado. Debe apreciarse que el punto de unión de un sistema de anillo condensado múltiple (como se ha definido anteriormente para un heteroarilo) puede estar en cualquier posición en el sistema de anillo condensado múltiple que incluye una porción heteroarilo, heterociclo, arilo o carbociclo del sistema de anillo condensado múltiple y en cualquier átomo adecuado del sistema de anillo condensado múltiple que incluye un átomo de carbono y un heteroátomo (por ejemplo un nitrógeno). Los heteroarilos ejemplares incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, quinoxalilo, quinazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinil benzofuranilo, benzoimidazolilo y tianaftenilo. El término "heterociclilo" o "heterociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo individual saturado o parcialmente insaturado o un sistema de anillo condensado múltiple. El término incluye anillos individuales saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo anillos de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros) de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono y de aproximadamente 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. El anillo puede estar sustituido con uno o más grupos oxo (por ejemplo 1, 2 o 3) y los átomos de azufre y de nitrógeno pueden estar presentes en sus formas oxidadas. Tales anillos incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, tetrahidrofuranilo o piperidinilo. El término "heterociclo" también incluye sistemas de anillo condensado múltiple (por ejemplo sistemas de anillo que comprenden 2, 3 o 4 anillos) en el que un anillo heterociclo individual (como se ha definido anteriormente) puede fusionarse con uno o más heterociclos (por ejemplo decahidronaftiridinilo), carbociclos (por ejemplo decahidroquinolilo) o arilos. Los anillos de un sistema de anillo condensado múltiple puede conectarse entre sí a través de enlaces condensados, espiro y puenteados cuando se pueda por requerimientos de valencia. Debe apreciarse que el punto de unión de un sistema de anillo condensado múltiple (como se ha definido anteriormente para un heterociclo) puede estar en cualquier posición del sistema de anillo condensado múltiple que incluye una porción heterociclo, arilo y carbociclo del anillo. Debe entenderse que el punto de unión para un sistema de anillo condensado múltiple heterociclo o heterociclo puede estar en cualquier átomo adecuado del sistema de anillo condensado múltiple heterociclo o heterociclo que incluye un átomo de carbono y un heteroátomo (por ejemplo un nitrógeno). Los heterociclos ejemplares incluyen, pero sin limitación aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrooxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, benzoxazinilo, dihidrooxazolilo, cromanilo, 1,2-dihidropiridinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define en el presente documento en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono está reemplazado con un radical heteroarilo como se describe en el presente documento (es decir, un resto heteroaril-alquilo). El grupo alquilo del "heteroarilalquilo" es normalmente de 1 a 6 átomos de carbono (es decir heteroarilalquilo (C1-C6)). Los grupos heteroarilalquilo incluyen, pero sin limitación heteroaril-CH2-, heteroaril-CH(CH3)-, heteroaril-CH2CH2-, 2-(heteroaril)etan-1-ilo y similares, en el que la porción "heteroarilo" incluye cualquiera de los grupos heteroarilo descritos anteriormente. Un experto en la materia también entenderá que el grupo heteroarilo puede estar unido a la porción alquilo del heteroarilalquilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. Los ejemplos de heteroarilalquilos incluyen a modo de ejemplo y sin limitación 5 miembros azufre, oxígeno, y/o nitrógeno que contienen heteroarilo, tales como tiazolilmetilo, 2-tiazoliletan-1-ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, etc., 6 miembros azufre, oxígeno, y/o nitrógeno que contienen heteroarilos, tales como piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc. "Heterociclilalquilo” se refiere a un radical alquilo como se define en el presente documento en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono está reemplazado con un radical heterociclilo como se describe en el presente documento (es decir, un resto heterociclil-alquilo). El grupo alquilo del "heterociclilalquilo" es normalmente de 1 a 6 átomos de carbono (es decir heterociclilalquilo (C1-C6)). Los grupos heterociclilalquilo típicos incluyen, pero sin limitación heterociclil-CH2-, heterociclil-CH(CH3)-, heterociclil-CH2CH2-, 2-(heterociclil)etan-1-ilo y similares, en el que la porción "heterociclilo" incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos anteriormente. Un experto en la materia también entenderá que el grupo heterociclilo puede estar unido a la porción alquilo del heterociclilalquilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. Los ejemplos de heterociclilalquilos incluyen a modo de ejemplo y sin limitación 5 miembros azufre, oxígeno, y/o nitrógeno que contiene heterociclos, tales como tetrahidrofuranilmetilo y pirroldinilmetilo, etc., y 6 miembros azufre, oxígeno, y/o nitrógeno que contienen heterociclos, tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, etc.

El término "carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo individual saturado (es decir, cicloalquilo) o individual parcialmente insaturado (por ejemplo, cicloalquenilo, cicloalquadienilo, etc.) que tiene de 3 a 7 átomos de carbono (es decir carbociclo (C3-C7)). El término "carbociclo" o "carbociclilo" también incluye sistemas de anillo condensado múltiple (por ejemplo sistemas de anillo que comprenden 2, 3 o 4 anillos carbocíclicos). Por consiguiente, el carbociclo incluye carbociclos multicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono como un biciclo (por ejemplo biciclo[3.1.0]hexano, biciclo[2.1.1]hexano), y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos multicíclicos pueden conectarse entre sí a través de un átomo de carbono individual para formar una conexión espiro (por ejemplo, espiropentano, espiro[4.5]decano, espiro[4.5]decano, etc.), a través de dos átomos de carbono adyacentes para formar una conexión fusionada, tal como un sistema biciclo [4.5], [5.5], [5.6] o [6.6], o 9 o 10 átomos de anillo dispuestos como un sistema biciclo [5.6] o [6.6] (por ejemplo decahidronaftaleno, norsabinano, norcarano) o a través de dos átomos de carbono no adyacentes para formar una conexión unida por puentes (por ejemplo norbornano, biciclo[2.2.2]octano, etc.). El "carbociclo" o "carbociclilo" también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo (por ejemplo 1, 2 o 3). Los ejemplos no limitantes de carbociclos monociclos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo y 1-ciclohex-3-enilo.

"Carbociclilalquilo” se refiere a un radical alquilo como se define en el presente documento en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono está reemplazado con un radical carbociclilo como se describe en el presente documento (es decir, un resto carbociclil-alquilo). El grupo alquilo del "carbociclilalquilo" es normalmente de 1 a 6 átomos de carbono (es decir carbociclilalquilo (C1-C6)). Los grupos carbociclilalquilo típicos incluyen, pero sin limitación, carbociclil-CH2-, carbociclil-CH(CH3)-, carbociclil-CH2CH2-, 2-(carbociclil)etan-1-ilo y similares, en los que la porción "carbociclilo" incluye cualquiera de los grupos carbociclilo descritos anteriormente. El término "haloarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un arilo como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno del arilo están cada uno reemplazados independientemente por un sustituyente halo. Una gama de este tipo incluye un sustituyente halo en el grupo arilo para completar la halogenación del grupo arilo. El término "haloheteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un heteroarilo como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno del heteroarilo están cada uno reemplazados independientemente por un sustituyente halo. Una gama de este tipo incluye un sustituyente halo en el grupo heteroarilo para completar la halogenación del grupo heteroarilo. El término "haloheterociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a un heterociclo como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno del heterociclo están cada uno reemplazados independientemente por un sustituyente halo. Una gama de este tipo incluye un sustituyente halo en el grupo heterociclo para completar la halogenación del grupo heterociclo. Un experto en la materia reconocerá que sustituyentes y otros restos de los compuestos de fórmula I deben seleccionarse para proporcionar un compuesto que sea suficientemente estable para proporcionar un compuesto útil farmacéuticamente que puede formularse en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Los compuestos de fórmula I que tienen tal estabilidad se contemplan como dentro del alcance de la presente invención. El modificador "aproximadamente" usado en conexión con una cantidad incluida del valor declarado y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye el grado de error asociado con la medición de la cantidad particular). El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no ser superponibles de la imagen especular, mientras el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles en su imagen especular.

El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen idéntica constitución química, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio. "Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros o ejes de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares unas de otras. Los diastereómeros normalmente tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse en procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía. "Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles la una de la otra.

Debe apreciarse que determinadas variables de fórmula I pueden tener orientaciones alternativas. Por ejemplo, la variable -OCR3aR3b- para W puede orientarse de una manera en la que el grupo CR3aR3b se conecta al carbonilo de fórmula I y el O se conectado al grupo R1 de fórmula I y también de una manera en la que el grupo CR3aR3b se conectado al grupo R1 de fórmula I y el O se conecta al carbonilo de fórmula I. En una realización de la invención el grupo CR3aR3b se conecta al carbonilo de fórmula I y el O se conecta al grupo R1 de fórmula I. En otra realización de la invención el grupo CR3aR3b se conecta al grupo R1 de fórmula I y el O se conecta al carbonilo de fórmula I. El término "tratamiento" o "tratar", en la medida que se refiere a una enfermedad o afección incluye la prevención de que se produzca la enfermedad o afección, la inhibición de la enfermedad o afección, la eliminación de la enfermedad o la afección y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o de la afección. Las definiciones y convenciones estereoquímicas se usan generalmente en el presente documento como sigue a continuación S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York.

Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos (D y L) o (R y S) se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro o centros quirales. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el signo de la rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, con (-) o 1 significando que el compuesto es levógiro. Un compuesto prefijado con (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes especulares uno del otro. Un estereoisómero específico puede también denominarse enantiómero, y una mezcla de tales isómeros es a menudo llamada una mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 mezcla de enantiómeros se denomina como una mezcla racémica o un racemato, que puede ocurrir en la que no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Las expresiones "mezcla racémica " y "racemato" se refiere a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovista de actividad óptica. Grupos protectores En el contexto de la presente invención, los grupos protectores incluyen restos de profármacos y grupos protectores químicos. "Grupo protector" se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto como un todo. Los grupos protectores químicos y estrategias para la protección/desprotección son bien conocidos en la técnica. Véase por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores se utilizan a menudo para enmascarar la reactividad de determinados grupos funcionales, para ayudar en la eficiencia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo, hacer y romper enlaces químicos de una manera ordenada y planificada. La protección de los grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tal como la polaridad, lipofilicidad (hidrofobicidad) y otras propiedades que pueden medirse por herramientas analíticas comunes. Los intermedios protegidos químicamente pueden ellos mismos ser biológicamente activos o inactivos. Los compuestos protectores también pueden presentar alteraciones, y en algunos casos, propiedades optimizadas in vitro e in vivo, tales como paso a través de membranas celulares y resistencia a la degradación o secuestro enzimático.

En este papel, los compuestos protegidos con los efectos terapéuticos pretendidos pueden denominarse como profármacos. Otra función de un grupo protector es convertir el fármaco parental en un profármaco, con lo que el fármaco parental se libera tras la conversión del profármaco in vivo. Debido a que los profármacos activos pueden absorberse más eficazmente que el fármaco parental, los profármacos pueden poseer mayor potencia in vivo que el fármaco parental. Los grupos protectores se retiran, ya sea in vitro, en el caso de intermedios químicos, o in vivo, en el caso de profármacos. Con los intermedios químicos, no es particularmente importante que los productos resultantes después de la desprotección, por ejemplo, alcoholes, sean fisiológicamente aceptable, aunque en general es más deseable si los productos son farmacológicamente inocuos. Los grupos protectores están disponibles, conocidos y usados comúnmente, y están usados opcionalmente para prevenir las reacciones secundarias con el grupo protegido durante los procedimientos sintéticos, es decir rutas o métodos para preparar los compuestos de la invención. En su mayor parte la decisión en cuanto a que grupos proteger, cuando hacerlo y la naturaleza del grupo protector químico "GP" dependerá de la química de la reacción contra la que va a protegerse (por ejemplo, condiciones ácidas, básicas, oxidativas, reductivas u otras) y la dirección de síntesis pretendida. Los GP no necesitan ser, y generalmente no son, los mismos si el compuesto está sustituido con múltiples GP. En general, el GP se usará para proteger los grupos funcionales, tales como grupos carboxilo, hidroxilo, tio o amino y de este modo prevenir las reacciones secundarias o facilitar de otro modo la eficiencia sintética. El orden de desprotección para producir grupos desprotegidos libres depende de la dirección pretendida de la síntesis y de las condiciones de reacción a encontrarse y puede suceder en cualquier orden como se determina por el experto.

Diversos grupos funcionales de los compuestos de la invención pueden estar protegidos. Por ejemplo, los grupos protectores para grupos -OH (ya sea hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico u otras funciones) incluyen "grupos formadores de éter o de éster". Los grupos formadores de éter o de éster son capaces de funcionar como grupos protectores químicos en los esquemas sintéticos expuestos en el presente documento. Sin embargo, algunos grupos protectores hidroxilo y tio no son ni grupos formadores de éter ni éster, como se entenderá por los expertos en la materia, y se incluyen con amidas, a continuación.

Un gran número de grupos protectores de hidroxilo y grupos formadores de amida y las reacciones de escisión química correspondientes se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Véase también Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994). En particular Capítulo 1, Grupos protectores: Una visión general, páginas 1-20, Capítulo 2, Grupos protectores hidroxilo, páginas 21-94, Capítulo 3, Grupos protectores diol, páginas 95-117, Capítulo 4, Grupos protectores carboxilo, páginas 118-154, Capítulo 5, Grupos protectores carbonilo, páginas 155-184. Para grupos protectores para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico y otros grupos protectores para ácidos, véase Greene como se expone a continuación.

Estereoisómeros Los compuestos de la invención pueden tener centros quirales, por ejemplo, átomos de fósforo o carbono quirales. Los compuestos de la invención por lo tanto incluyes mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, que incluyen enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Además, los compuestos de la invención incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales evidentes a partir de las representaciones se proporcionan como los isómeros quirales o mezclas racémicas. Ambas mezclas racémicas y diastereoméricas, así como los isómeros individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus socios enantioméricos o diastereoméricos, están todos dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas pueden separarse en su individual, sustancialmente isómeros ópticamente puros a través de técnicas bien conocidas, tal como, por ejemplo, la separación de sales diastereoméricas formada con adjuntos ópticamente activos, por ejemplo, ácidos o bases seguido de la conversión de nuevo a las sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza por medio de reacciones estereoespecíficas, que comienzan con el estereoisómero apropiado del material de partida deseado.

Debe entenderse que para los compuestos de la invención cuando un enlace se traza de una manera no estereoquímica (por ejemplo plana) el átomo al que está unido el enlace incluye todas las posibilidades estereoquímicas. También debe entenderse que cuando un enlace se traza de una manera estereoquímica (por ejemplo negrita, cuña negrita, discontinua o cuña discontinua) el átomo al que está unido el enlace estereoquímico tiene la estereoquímica como se muestra a menos que se indique otra cosa.

Por consiguiente, en una realización, un compuesto de la invención puede ser mayor que el 50 % de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto de la invención puede ser al menos el 51 % de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto de la invención puede ser al menos el 60 % de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto de la invención puede ser al menos el 70 % de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto de la invención puede ser al menos el 80 % de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto de la invención puede ser al menos el 90 % de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto de la invención puede ser al menos el 95 % de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto de la invención puede ser al menos el 98 % de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto de la invención puede ser al menos el 99 % de un enantiómero individual. En otra realización, un compuesto de la invención puede ser mayor que el 50 % de un diastereómero individual. En otra realización, un compuesto de la invención puede ser al menos el 51 % de un diastereómero individual. En otra realización, un compuesto de la invención puede ser al menos el 60 % de un diastereómero individual. En otra realización, un compuesto de la invención puede ser al menos el 70 % de un diastereómero individual. En otra realización, un compuesto de la invención puede ser al menos el 80 % de un diastereómero individual. En otra realización, un compuesto de la invención puede ser al menos el 90 % de un diastereómero individual. En otra realización, los compuestos de la invención son al menos el 95 % de un diastereómero individual. En otra realización, un compuesto de la invención puede ser al menos el 98 % de un diastereómero individual. En otra realización, un compuesto de la invención puede ser al menos el 99 % de un diastereómero individual.

Los compuestos de la invención también pueden existir como isómeros tautoméricos en determinados casos. Aunque solo puede representarse una estructura de resonancia deslocalizada, todas las formas se incluyen dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, los tautómeros eno-amina pueden existir para purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y sistemas tetrazol y todos sus posibles formas tautoméricas están dentro del alcance de la invención. Otros ejemplos incluyen tautómeros ceto-enol de heterociclos hidroxi heterociclos, tales como hidroxiquinolinas (por ejemplo 2-hidroxi quinolina y quinolin-2-onas). Sales e Hidratos Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales obtenidas a partir de una base apropiada, tales como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX + 4 (en el que X es alquilo C1-C4). Las sales farmacéuticamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen por ejemplo sales de ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácido acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónico orgánico, tales como ácido metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; y ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto junto con un catión adecuado, tal como Na+ y NX + 4 (en el que X se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo C1-C4).

Para uso terapéutico, las sales de ingredientes activos de los compuestos de la invención normalmente serán farmacéuticamente aceptables, es decir las sales se obtendrán a partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable.

Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto de fórmula I u otro compuesto de la invención. Todas las sales, ya sean o no obtenidas a partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención.

Las sales metálicas normalmente se preparan haciendo reaccionar el hidróxido metálico con un compuesto de esta invención. Los ejemplos de sales metálicas que se preparan de esta manera son sales que contienen Li+, Na+ y K+. Una sal metálica menos soluble puede precipitarse a partir de la solución de una sal más soluble mediante la adición del compuesto metálico adecuado.

Además, pueden formarse sales a partir de adición de ácido de determinados ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 o ácidos sulfónicos orgánicos, a centros básicos, normalmente aminas, o a grupos ácidos. Finalmente, debe entenderse que las composiciones del presente documento comprenden compuestos de la invención es su forma no ionizada, así como zwitteriónica y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en hidratos.

También se incluye dentro del alcance de esta invención las sales de los compuestos parentales con uno o más aminoácidos. Cualquiera de los aminoácidos naturales o no naturales son adecuados, especialmente los aminoácidos que aparecen de forma natural como componentes de las proteínas, aunque el aminoácido normalmente es un portador de una cadena secundaria con un grupo básico o ácido, por ejemplo, lisina, arginina o ácido glutámico, o un grupo neutro, tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina o leucina. Los valores específicos ilustrados a continuación para radicales, sustituyentes e intervalos son solo para la ilustración; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.

Isótopos Se entiende por un experto en la materia que esta invención también incluye cualquier compuesto reivindicado que puede estar enriquecido en cualquier o en todos los átomos anteriores, proporciones isotópicas de manera natural, con uno o más isótopos, tal como, pero sin limitación, deuterio (2H o D). Como ejemplo no limitante, un grupo -CH3 puede sustituirse con -CD3, Compuestos de fórmula I. Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula I’: o una sal de los mismos.

Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula la: o una sal de los mismos.

Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ia’: o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ib: o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ic: o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ic’: o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Id: en la que cada Z2a es independientemente H o Z2, o una sal del mismo. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ie: en el que cada Z2a es independientemente H o Z2, o una sal del mismo.

Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ie’: en el que cada Z2a es independientemente H o Z2, o una sal de los mismos.

Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ibb: o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Icc: o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Icc’: o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Idd: en el que cada Z2a es independientemente H o Z2, o una sal de los mismos.

Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Iee: en el que cada Z2a es independientemente H o Z2, o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Iee’: en el que cada Z2a es independientemente H o Z2, o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula If o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula If': o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ig: en el que cada Z2a es independientemente H o Z2, o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ih.

en el que cada Z2a es independientemente H o Z2, o una sal de los mismos.

Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ii: en el que cada ZZa es independientemente H o Z2, o una sal de los mismos.

Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ij: en el que cada Z2a es independientemente H o Z2, o una sal de los mismos.

Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ij’: en el que cada Z2a es independientemente H o Z2, o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Ik: en el que cada Z2a es independientemente H o Z2, o una sal de los mismos Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Im: en el que cada Z2a es independientemente H o Z2, o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula Im’: en el que cada Z2a es independientemente H o Z2, o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula In, Io, Io’, Ip, Iq, Iq’, Ir, Is o Is’: en el que cada Z2a es independientemente H o Z2, o una sal de los mismos.

Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula It: o una sal de los mismos. Otro grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos de fórmula It’: o una sal de los mismos. Los valores específicos enumerados en el presente documento a continuación, son valores para compuestos de fórmula I así como compuestos de sub-fórmulas de fórmula I (por ejemplo fórmulas I’ Ia, Ia’, Ib, Ic, Ic’, Id, Ie, Ie’, Ibb, Icc, Icc’, Idd, Iee, Iee, If, If’, Ig, Ih Ii, Ij, Ij’, Ik, Im, Im’, In, Io, Io’, Ip, Iq, Iq’, Ir, Is, Is’, It y It’) Un valor específico para W es C a b , R3 R3 o NR4

Otro valor específico para W es -C a b a b R3 R3 -, -O-, -NR4- o -OCR3 R3 -.

Otro valor específico para W es -C a b a b R3 R3 -, -OCR3 R3 - o está ausente.

Otro valor específico para W es -C a b R3 R3 -.

Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que R4 es H y, en los que cada R3a y R3b se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), NRaRb y -NRcCORd, o R3a y R3b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo (C3-C6). Otro valor específico para W es -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CF3)-, -CH(CH2CF3)-, -CH(CH2CH F2)-, -CH(NH2)-, -CH(NHC(=O)CH3)-, 1,1-ciclopropildiilo o -NH-. Otro valor específico para W es -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(NH3)-, -CH(NHC(=O)CH3)-, 1,1-ciclopropildiilo o -NH-. Otro valor específico para W es -CH2-.

Un grupo específico de compuestos de fórmula I son compuestos en los que B está ausente. Un valor específico para R2 es un arilo de 6 miembros en el que el arilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4 (por ejemplo 1, 2 o 3).

Un valor específico para Z4 es carbociclo (C3-C7), halógeno o -CN. Otro valor específico para Z4 es ciclopropilo, fluoro o -CN.

Otro valor específico para Z4 es flúor. Otro valor específico para Z4 es fluoro o cloro.

Otro valor específico para Z4 es alquilo (C1-C8), carbociclo (C3-C7), halógeno o ORn6, en el que cualquier alquilo (C1-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. Otro valor específico para Z4 es carbociclo (C3-C7), halógeno, metilo o -CN. Otro valor específico para Z4 es halógeno.

Otro valor específico para R2 es: o

Otro valor específico para R2 es:

Otro valor específico para R2 es:

Otro valor específico para R2 es: Un valor específico para R1 es heteroarilo o heterociclo, en el que cualquier heteroarilo o heterociclo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3.

Otro valor específico para R1 es heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico, en el que cualquier heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico, de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3.

Otro valor específico para R1 es 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrol[3,2-b]piridinilo, 1,4,5,7-tetrahidropiranopirazolilo, 3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-indazolilo, pirrol[2,3-c]piridinilo, pirrol[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrol[3,2-c]piridinilo, 1H-pirrol[3,2-b]piridinilo, benzoimidazolilo, 5-fenil-pirazolilo, pirrol[3,2-d]pirimidinilo, 5-oxo-5,6-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridinilo, 6-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-b]piridinilo, 1,7-dihidropirrol[3,2-f]indazolilo, 1,6-dihidropirrol[2,3-e]indazolilo, 2-oxo-2H-tiazolo[5,4-f]indolilo, 2-oxoindolin-3-ilo o indolilo, en el que cualquier 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrol[3,2-b]piridinilo, 1,4,5,7-tetrahidropiranopirazolilo, 3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-indazolilo, pirrol[2,3-c]piridinilo, pirrol[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrol[3,2-c]piridinilo, 1H-pirrol[3,2-b]piridinilo, benzoimidazolilo, 5-fenil-pirazolilo, pirrol[3,2-d]pirimidinilo, 5-oxo-5,6-dihidro-1H-pirrol[2,3-c]piridinilo, 6-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-b]piridinilo, 1,7-dihidropirrol[3,2-f]indazolilo, 1,6-dihidropirrol[2,3-e]indazolilo, 2-oxo-2H-tiazolo[5,4-f]indolilo, 2-oxoindolin-3-ilo o indolilo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3. Otro valor específico para R1 es 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo o indolilo, en el que cualquier 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo o indolilo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3.

Otro valor específico para R1 es 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrol[3,2-b]piridinilo o indolilo, en el que cualquier 4, 5, 6, 7-tetrahidroindazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrol[3,2-b]piridinilo o indolilo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3. Otro valor específico para R1 es heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico, en el que cualquier heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3. Otro valor específico para R1 es heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico, en el que cualquier heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico de R1 contiene al menos un anillo parcialmente insaturado, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3. Otro valor específico para R1 es heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico, en el que cualquier heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico de R1 contiene un anillo aromático, un anillo parcialmente insaturado, y un anillo totalmente saturado, y en el que cualquier heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3. Otro valor específico para R1 es heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico, en el que cualquier heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico de R1 contiene 5 o más átomos de halógeno, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico de R1 está opcionalmente sustituido de manera adicional con uno o más grupos Z3. Otro valor específico para R1 es heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico, en el que cualquier heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico de R1 contiene un carbociclo bicíclico unido por puentes o un heterociclo bicíclico unido por puentes, y en el que cualquier heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3. Otro valor específico para R1 es heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico, en el que cualquier heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico de R1 contiene un carbociclo bicíclico conectado por espiro o un heterociclo bicíclico conectado por espiro, y en el que cualquier heteroarilo tricíclico o heterociclo tricíclico de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3. Otro valor específico para R1 es: en el que Z3e, Z3f y Z3g se seleccionan cada uno independientemente entre H y Z3; o Z3e es H o Z3, y Z3f y Z3g junto con los carbonos a los que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros o un carbociclo de 5, 6 o 7 miembros, heterociclo de 5, 6 o 7 miembros o un carbociclo de 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3.

Otro valor específico para R1 es: en el que Z3e es H o Z3, y Z3f y Z3g junto con los carbonos a los que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros o un carbociclo de 5, 6 o 7 miembros, heterociclo de 5, 6 o 7 miembros o un carbociclo de 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3. Otro valor específico para R1 es heteroarilo o heterociclo, en el que cualquier heteroarilo o heterociclo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3, siempre que R1 incluya indolilo. Otro valor específico para R1 es heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico, en el que cualquier heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3, siempre que R1 incluya indolilo.

Otro valor específico para R1 es heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico, en el que cualquier heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico de R1 contiene 5 o más átomos de halógeno, y en el que cualquier heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico de R1 está opcionalmente sustituido de manera adicional con uno o más grupos Z3, siempre que R1 incluya indolilo. Otro valor específico para R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo, en el que cualquier arilo, heteroarilo o heterociclo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3 (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), siempre que R1 incluya indolilo.

Un valor específico para Z3 es alquilo (C1-C8), halógeno, -ORn4, -NRq4Rr4 o -NRn4S(O)2Rp4, en el que cualquier alquilo (C1-C8) de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a. Otro valor específico para Z3 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, halógeno, -CN, -ORn4, -S(O)2Rp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4S(O)2Rp4, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, -C(O)NRq4Rr4 o -B(ORq4)(ORr4), en el que cualquier carbociclo (C3-C7) y arilo de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a (por ejemplo 1,2,3, 4 o 5). Otro valor específico para Z3 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, halógeno, -CN, -ORn4, -S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -C(O)Rn4, -C(O)NRq4Rr4 o -NRn4COFq4 en el que cualquier carbociclo (C3-C7) y arilo de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a (por ejemplo 1,2,3, 4 o 5)

Otro valor específico para Z3 es metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, benciloxi, flúor, -NHSO2CH3, 2- hidroxiprop-2ilo, diflurometilo o amino. Un valor específico para Z3a es halógeno.

Otro valor específico para Z3a es halógeno y -ORn5, Otro valor específico para Z3a es, arilo, heterociclo, halógeno, -ORn5, -NRq5Rr5 o -NRn5CO2Rp5, en el que cualquier arilo, heteroarilo y heterociclo de Z3a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5).

Otro valor específico para Z3 es metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, benciloxi, flúor, -NHSO2CH3, 2- hidroxiprop-2ilo, diflurometilo o amino. Otro valor específico para Z3 es metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, benciloxi, fluoro o -NHSO2CH3,

Un valor específico para R1 es: Otro valor específico para R1 es: Otro valor específico para R1 es: Otro valor específico para R1 es: o Otro valor específico para R1 es:

Un valor específico para A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en el que cualquier piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo de A está sustituido con un grupo Z1 y opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z2.

Otro valor específico para A es: en el que cada Z2a se selecciona independientemente entre H y Z2. Otro valor específico para A es: en el que cada Z2a se selecciona independientemente entre H y Z2. Otro valor específico para A es: en el que cada Z2a se selecciona independientemente entre H y Z2.

Un valor específico para Z2a es H. Un valor específico para Z1 es alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo o heterociclo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo o heterociclo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a.

Otro valor específico para Z1 es etinilo, ciclohexilo, fenilo, piridilo, tiofenilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroiso- quinolinilo, indazolilo o isoindolin-1-ona, en el que cualquier ciclohexilo, fenilo, piridilo, tiofenilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, indazolilo o isoindolin-1-ona de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b, y en el que cualquier etinilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a.

Otro valor específico para Z1 es alquinilo (C2-C8) o arilo, en el que cualquier arilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a.

Otro valor específico para Z1 es etinilo o fenilo, en el que cualquier fenilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b, y en el que cualquier etinilo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a. Otro valor específico para Z1 es alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo o heterociclo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, o heterociclo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a. Otro valor específico para Z1 es alquinilo (C2-C8), arilo, heteroarilo o heterociclo, en el que cualquier arilo, heteroarilo, o heterociclo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b y en el que cualquier alquinilo (C2-C8) de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a.

Otro valor específico para Z1 es arilo, heteroarilo o heterociclo, en el que cualquier arilo, heteroarilo, o heterociclo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b. Un valor específico para Z1a es carbociclo (C3-C7), heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn2, -S(O)2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -C(O)Rn2, -C(O)NRp2Rq2 o -C(=NORn2)CN, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), heteroarilo o heterociclo de Z1a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d, y cada Z1b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), en el que cualquier alquilo (C1-C8) de Z16 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c. Otro valor específico para Z1a es ciclopropilo, N-etil-3-amina-oxetan-3-ilo, N-etil-lamina-2,2,2-trifluoroetanilo, triazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 3-trifluorometilisoxazol-5-ilo, 2-carboxi-etilo, 2-morfolinoetoxi, flúor,cloro, -CN, metoxi, -S(O)2NH2, -C(=NOCH3)CN, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2 o -C(O)NH(CH3), y en el que cada Z1b es metilo. Otro valor específico para Z1a es arilo, heteroarilo, heterociclo, carbociclo (C3-C7), halógeno, CN, -ORn2, -S(O)2Rp2, -S(O)2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -NRn2CORp2, -NRn2CO2Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S(O)2Rp2, -C(O)Rn2 y -C(O)NRq2Rr2, en el que cualquier arilo, heteroarilo, heterociclo y carbociclo (C3-C7) de Z1a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); y cada Z1b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8) y alquinilo (C2-C8), en el que cualquier alquilo (C1-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5).

Otro valor específico para Z1c es arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, CN, -ORn2, -S(O)2Rp2, -S(O)2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -NRn2CORp2, -NRn2CO2Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S(O)2Rp2, -C(O)Rn2 y -C(O)NRq2Rr2, en el que cualquier arilo, heteroarilo, heterociclo y carbociclo (C3-C7) de Z1a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); y cada Z1b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8) y alquinilo (C2-C8), en el que cualquier alquilo (C1-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5).

Un valor específico para Z1 es:

Otro valor para Z1 es: Un valor específico para A es:

Otro valor específico para A es:

Un valor específico para R1 es un valor para R1 como se representa en cualquiera o en todos los ejemplos como se describe en el presente documento a continuación.

Un valor específico para R2 es un valor para R2 como se representa en cualquiera o en todos los ejemplos como se describe en el presente documento a continuación. Un valor específico para W es un valor para W como se representa en cualquiera o en todos los ejemplos como se describe en el presente documento a continuación.

Un valor específico para A es un valor para A como se representa en cualquiera o en todos los ejemplos como se describe en el presente documento a continuación.

En una realización un compuesto de la invención es un compuesto de fórmula I como se describe en cualquiera o en todos los ejemplos como se describe en el presente documento a continuación. En una realización un compuesto de la invención es un isómero (por ejemplo un estereoisómero, tal como enantiómero o diastereómero) de un compuesto de fórmula I como se describe en cualquiera o en todos los ejemplos como se describe en el presente documento a continuación. En una realización un compuesto de la invención es una mezcla racémica de un compuesto de fórmula I como se describe en cualquiera de los ejemplos como se describe en el presente documento a continuación.

En una realización un heteroarilo (sistema de anillo condensado múltiple) es un sistema de anillo que comprende 2, 3 o 4 anillos. En una realización a heteroarilo (sistema de anillo condensado múltiple) es un sistema de anillo que comprende un sistema de anillo que comprende 3 o 4 anillos. En una realización un heteroarilo (sistema de anillo condensado múltiple) es un sistema de anillo que comprende 2 o 3 anillos.

En una realización un heteroarilo (sistema de anillo condensado múltiple) es un sistema de anillo que comprende 2 anillos. En una realización un heteroarilo (sistema de anillo condensado múltiple) es un sistema de anillo que comprende 3 anillos.

En una realización un heteroarilo (sistema de anillo condensado múltiple) es un sistema de anillo que comprende 4 anillos. En una realización un heterociclo (sistema de anillo condensado múltiple) es un sistema de anillo que comprende 2, 3 o 4 anillos. En una realización un heterociclo (sistema de anillo condensado múltiple) es un sistema de anillo que comprende 3 o 4 anillos.

En una realización un heterociclo (sistema de anillo condensado múltiple) es un sistema de anillo que comprende 2 o 3 anillos. En una realización un heterociclo (sistema de anillo condensado múltiple) es un sistema de anillo que comprende 2 anillos.

En una realización un heterociclo (sistema de anillo condensado múltiple) es un sistema de anillo que comprende 3 anillos. En una realización un heterociclo (sistema de anillo condensado múltiple) es un sistema de anillo que comprende 4 anillos. En una realización el término "carbociclo" o "carbociclilo” se refiere a un anillo individual saturado (es decir, cicloalquilo) o individual parcialmente insaturado (por ejemplo, cicloalquenilo, cicloalquadienilo, etc.) que tiene de 3 a 7 átomos de carbono (es decir carbociclo (C3-C7)). El término "carbociclo" o "carbociclilo" también incluye sistemas de anillo condensado múltiple (por ejemplo sistemas de anillo que comprenden 2, 3 o 4 anillos carbocíclicos). Por consiguiente, el carbociclo incluye carbociclos multicíclicos que tienen de 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos multicíclicos pueden conectarse entre sí a través de un átomo de carbono individual para formar una conexión espiro (por ejemplo espiropentano, espiro[4.5]decano, espiro[4.5]decano, etc.), a través de dos átomos de carbono adyacentes para formar una conexión fusionada, tal como un sistema biciclo [4.5], [5.5], [5.6] o [6.6], o 9 o 10 átomos de anillo dispuestos como un sistema biciclo [5.6] o [6.6] (por ejemplo decahidronaftaleno, norsabinano, norcarano) o a través de dos átomos de carbono no adyacentes para formar una conexión unida por puentes (por ejemplo norbornano, biciclo[2.2.2]octano, etc.). El "carbociclo" o "carbociclilo" también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo (por ejemplo 1, 2 o 3). Los ejemplos no limitantes de carbociclos monociclos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo y 1-ciclohex-3-enilo.

En una realización los compuestos de fórmula I no incluyen el compuesto: En una realización los compuestos de fórmula I incluyen:

ES 2 553 449 T3  

ES 2 553 449 T3   y sales de los mismos. En una realización, la invención proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula I’: en la que: A es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos nitrógenos, en el que el heteroarilo de 6 miembros está sustituido con un grupo Z1 y opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z2 (por ejemplo 1, 2 o 3); W es C a b R3 R3 , O o NR4; R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo, en el que cualquier arilo, heteroarilo o heterociclo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3 (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); R2 es un arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en el que cualquier arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4 (por ejemplo 1, 2 o 3); cada R3a y R3b se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), heteroalquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), heterociclil-alquilo (C1-C6), - NRaRb, y -NRcCORd; o R3a y R3b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo (C3-C6); R4 se selecciona entre H, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C6), aril-alquilo (C1-C6) y heteroaril-alquilo (C1-C6); Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; cada Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rd se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Z1 se selecciona independientemente entre alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo y -ORn1, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5) y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z1a se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn2, -OC(O)Rp2, -OC(O)NRq2Rr2, -SRn2, -S(O)Rp2, -S(O)2OH, -S(O)2Rp2, -S(O)2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -NRn2CORp2, -NRn2CO2Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S(O)2Rp2, -NRn2S(O)2ORp2, -NRn2S(O)2NRq2Rr2, NO2, -C(O)Rn2, -C(O)ORn2, and, -C(O)NRq2Rr2, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z1a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z1b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8), en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z1c se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn3, -OC(O)Rp3, -OC(O)NRq3Rr3, -SRn3, -S(O)Rp3, -S(O)2OH, -S(O)2Rp3, -S(O)2NRq3Rr3, -NRq3Rr3, -NRn3CORp3, -NRn3CO2Rp3, -NRn3CONRq3Rr3, -NRn3S(O)2Rp3, -NRn3S(O)2ORp3, -NRn3S(O)2NRq3Rr3, NO2, -C(O)Rn3, -C(O)ORn3,

ES 2 553 449 T3   -C(O)NRq3Rr3, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) y haloalquilo (C1-C8); cada Rn1 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rn2 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rp2 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rp2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); Rq2 y Rr2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, (C1-c8)alquilo, alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq2 o Rr2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq2 o Rr2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rn3 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp3 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); Rq3 y Rr3 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Rq3 y Rr3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; cada Z2 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C7), halógeno, CN, OH y -Oalquilo (C1-C6); cada Z3 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4 y -C(O)NRq4Rr4, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z3a se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn5, -OC(O)Rp5, -OC(O)NRq5Rr5, -SRn5, -S(O)Rp5, -S(O)2OH, -S(O)2Rp5, -S(O)2NRq5Rr5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -NRn5CONRq5Rr5, -NRn5S(O)2Rp5, -NRn5S(O)2ORp5, -NRn5S(O)2NRq5Rr5, NO2, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, y -C(O)NRq5Rr5, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z3a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z3b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8), en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z3b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z3c se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn6, -OC(O)Rp6, -OC(O)NRq6Rr6, -SRn6, -S(O)Rp6, -S(O)2OH, -S(O)2Rp6, -S(O)2NRq6Rr6, -NRq6R36, -NRn6CORp6, -NRn6CO2Rp6, -NRn6CONRq6Rr6, -NRn6S(O)2Rp6, -NRn6S(O)2ORp6, -NRn6S(O)2 NRq6Rr6, NO2, -C(O)Rn6, -C(O)ORn6, -C(O)NRq6Rr6, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8); cada Z3d se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), y haloalquilo (C1-C8); cada Rn4 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rp4 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, o heterociclo de Rp4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Rp4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); Rq4 y Rr4 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8),

ES 2 553 449 T3   carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq4 o Rr4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq4 o Rr4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), o Rq4 y Rr4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rn5 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c (por ejemplo 1, 2, 3,4 o 5); cada Rp5 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rp5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); Rq5 y Rr5 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq5 o Rr5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq5 o Rr5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), o Rq5 y Rr5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rn6 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rq6 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); Rq6 y Rr6 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Rq6 y Rr6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; cada Z4 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn8, -OC(O)Rp8, -OC(O)NRq8Rr8, -SRn8, -S(O)Rp8, -S(O)2OH, -S(O)2Rp8, -S(O)2NRq8Rr8, -NRq8Rr8, -NRn8CORp8, -NRn8CO2Rp8, -NRn8CONRq8Rr8, -NRn8S(O)2Rp8, -NRn8S(O)2ORp8, -NRn8S(O)2 NRq8Rr8, NO2, -C(O)Rn8, -C(O)ORn8 y -C(O)NRq8Rr8, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5) y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z4c se selecciona independientemente entre de carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn9, -OC(O)Rp9, -OC(O)NRq9Rr9, -SRn9, -S(O)Rp9, -S(O)2OH, -S(O)2Rp9, -S(O)2NRq9Rr9, -NRq9Rr9, -NRn9CORp9, -NRn9CO2Rp9, -NRn9CONRq9Rr9, -NRn9S(O)2Rp9, -NRn9S(O)2oRp9, -NRn9S(O)2 NRq9Rr9, NO2, -C(O)Rn9, -C(O)ORn9, -C(O)NRq9Rr9, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8); cada Z4d se selecciona independientemente entre de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) y haloalquilo (C1-C8); cada Rn8 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Rn8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rp8 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rp8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); Rq8 y Rr8 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq8 o Rr8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq8 o Rr8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), o Rq8 y Rr8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rn9 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp9 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo

ES 2 553 449 T3   (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); y Rq9 y Rr9 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); o Rq9 y Rr9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; o una sal del mismo.

En una realización, la invención proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula I’: en la que: A es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos nitrógenos, en el que el heteroarilo de 6 miembros está sustituido con un grupo Z1 y opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z2 (por ejemplo 1, 2 o 3); W es CR3a R3b, O o NR4; R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo, en el que cualquier arilo, heteroarilo o heterociclo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3 (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); R2 es un arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en el que cualquier arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4 (por ejemplo 1, 2 o 3); cada R3a y R3b se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), heteroalquilo (C a b 1-C6), -alquilo (C1-C6)heteroarilo, -alquilo (C1-C6)heterociclilo, -NRaRb, y -NRcCORd; o R3 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo (C3-C6); R4 se selecciona entre H, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C6), -alquilo (C1-C6)arilo y -alquilo (C1-C6)heteroarilo; Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; cada Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rd se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Z1 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo y -ORn1, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5) y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z1a se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn2, -OC(O)Rp2, -OC(O)NRq2Rr2, -SRn2, -S(O)Rp2, -S(O)2OH, -S(O)2Rp2, -S(O)2NRq2Rr2, -NRq2Pr2, -NRn2CORp2, -NRn2CO2Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S(O)2Rp2, -NRn2S(O)2ORp2, -NRn2S(O)2NRq2Rr2,NO2, -C(O)Rn2, -C(O)ORn2, y, -C(O)NRp2Rq2, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z1a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z1b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8), en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z1c se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn3, -OC(O)Rp3, -OC(O)NRq3Rr3, -SRn3, -S(O)Rp3, -S(O)2OH, -S(O)2Rp3, -S(O)2NRq3Rr3, -NRq3Rr3, -NRn3CORp3, -NRn3CO2Rp3, -NRn3CONRq3Rr3, -NRn3S(O)2Rp3, -NRn3S(O)2ORp3, -NRn3S(O)2NRq3Rr3, NO2, -C(O)Rn3, -C(O)ORn3, -C(O)NRq3Rr3, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) y haloalquilo (C1-C8); cada Rn1 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn1

ES 2 553 449 T3   está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a (por ejemplo 1, 2, 3,4 o 5); cada Rn2 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rp2 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rp2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); R q2 y Rr2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq2 o Rr2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq2 o Rr2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rn3 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp3 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); Rq3 y Rr3 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Rq3 y Rr3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; cada Z2 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C7), halógeno, CN, OH y -Oalquilo (C1-C6); cada Z3 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Pr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NR OR n4S(O)2 p4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, y -C(O)NRq4Rr4, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z3a se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn5, -OC(O)Rp5, -OC(O)NRq5Rr5, -SRn5, -S(O)Rp5, -S(O)2OH, -S(O)2Rp5, -S(O)2NRq5Rr5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -NRn5CONRq5Rr5, -NRn5S(O)2Rp5, -NRn5S(O)2ORp5, -NRn5S(O)2NRq5Rr5, NO2, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5 y -C(O)NRq5Rr5, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z3a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z3b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8), en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z3b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z3c se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn6, -OC(O)Rp6, -OC(O)NRq6Rr6, -SRn6, -S(O)Rp6, -S(O)2OH, -S(O)2Rp6, -S(O)2NRq6Rr6, -NRq6Rr6, -NRn6CORp6, -NRn6CO2Rp6, -NRn6CONRq6Rr6, -NRn6S(O)2Rp6, -NRn6S(O)2ORp6, -NRn6S(O)2 NRq6Rr6, NO2, -C(O)Rn6, -C(O)ORn6, -C(O)NRq6Rr6, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8); cada Z3d se selecciona independientemente entre de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), y haloalquilo (C1-C8); cada Rn4 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rp4 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, o heterociclo de Rp4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3,4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Rp4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); Rq4 y Rr4 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq4 o Rr4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq4 o Rr4 está opcionalmente sustituido

ES 2 553 449 T3   con uno o más grupos Z3a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), o Rq4 y Rr4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rn5 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rp5 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rp5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3a (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); Rq5 y Rr5 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq5 o Rr5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq5 o Rr5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), o Rq5 y Rr5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rn6 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp6 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); Rq6 y Rr6 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Rq6 y Rr6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; cada Z4 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn8, -OC(O)Rp8, -OC(O)NRq8Rr8, -SRn8, -S(O)Rp8, -S(O)2OH, -S(O)2Rp8, -S(O)2NRq8Rr8, -NRq8Rr8, -NRn8CORp8, -NRn8CO2Rp8, -NRn8CONRq8Rr8, -NRn8S(O)2Rp8, -NRn8S(O)2ORp8, -NRn8S(O)2 NRq8Rr8, NO2, -C(O)Rn8, -C(O)ORn8 y -C(O)NRq8Rr8, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5) y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Z4c se selecciona independientemente entre de carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn9, -OC(O)Rp9, -OC(O)NRq9Rr9, -SRn9, -S(O)Rp9, -S(O)2OH, -S(O)2Rp9, -S(O)2NRq9Rr9, -NRq9Rr9, -NRn9CORp9, -NRn9CO2Rp9, -NRn9CONRq9Rr9, -NRn9S(O)2Rp9, -NRn9S(O)2ORp9, -NRn9S(O)2 NRq9Rr9, NO2, -C(O)Rn9, -C(O)ORn9, -C(O)NRq9Rr9, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8); cada Z4d se selecciona independientemente entre de alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) y haloalquilo (C1-C8); cada Rn8 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Rn8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rp8 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rp8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); Rq8 y Rr8 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en el que cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq8 o Rr8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), y en el que cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq8 o Rr8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5), o Rq8 y Rr8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5); cada Rn9 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp9 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); y

ES 2 553 449 T3   Rq9 y Rr9 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); o Rq9 y Rr9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; o una sal del mismo.

Procedimientos sintéticos generales Los Esquemas 1, 2 y 3 describen métodos que pueden usarse para preparar los compuestos de fórmula I.

Esquema 1

El Esquema 1 describe una ruta sintética a general que puede usarse para preparar compuestos de fórmula I. Puede hacerse reaccionar de manera apropiada un nitrilo heteroarilo sustituido con un reactivo de Grignard seguido de reducción para proporcionar compuestos de fórmula A2. La amina puede acoplarse a diversos derivados de ácidos carboxílicos para proporcionar compuestos de fórmula A3.

Esquema 2

El Esquema 2 describe una ruta estereoselectiva general que puede usarse para preparar compuestos de fórmula I. Los heteroaril aldehídos de fórmula B1 pueden condensarse con un quiral auxiliar para proporcionar una adición estereoselectiva de un reactivo nucleófilo. Se representa en el Esquema 2 la condensación de un aldehído B1 heterocíclico apropiadamente sustituido con terc-butano sulfonamida y la adición de un reactivo de Grignard para proporcionar una mezcla de B3 y B4 enriquecido en B3. Esta mezcla puede separarse por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar diastereómeros puros. La retirada del auxiliar proporciona aminas B5 y B6 que pueden acoplarse a diversos ácidos carboxílicos para proporcionar compuestos de fórmula B7 y B8.

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Esquema 3

El Esquema 3 describe una ruta estereoselectiva general que puede usarse para preparar compuestos de fórmula I. Los heteroaril aldehídos de fórmula B1 pueden condensarse con un quiral auxiliar para proporcionar una adición estereoselectiva de un reactivo nucleófilo. Se representa en el Esquema 3 la condensación de aldehído C1 heterocíclico sustituido con bromo con (S)terc-butano sulfonamida y la adición de un reactivo de Grignard para proporcionar una mezcla de C3 y C4 enriquecida en C3. Esta mezcla puede separarse por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar diastereómeros puros. La retirada del auxiliar proporciona aminas C5 y C6 que pueden acoplarse a diversos ácidos carboxílicos para proporcionar compuestos heteroarilo de fórmula C7 y C8. La diversificación de C7 y C8 puede lograrse mediante diversos métodos que incluyen reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales, tales como acoplamientos Suzuki y acoplamientos Sonogashira.

Profármacos En una realización, la invención proporciona un profármaco de un compuesto de la invención. El término "profármaco" tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera un compuesto de la invención que inhibe la replicación del VIH ("el compuesto inhibidor activo"). El compuesto puede formarse a partir del profármaco como un resultado de: (i) reacción(es) química(s) espontánea(s), (i) reacción(es) química(s) catalizada(s) por enzimas, (iii) fotólisis, y/o (iv) reacción(es) química(s) metabólica(s). El "resto del profármaco" se refiere a un grupo funcional lábil que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, de forma sistemática, dentro de la célula, por hidrólisis, escisión enzimática, o por algún otro proceso (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" en A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, págs. 113-191). Las enzimas que son capaces de un mecanismo de activación enzimático con los compuestos de profármacos de la invención incluyen, pero sin limitación a, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinesterasas y fosfatasas. Los restos de profármaco pueden servir para potenciar la solubilidad, absorción y lipofilicidad para optimizar la administración, biodisponibilidad y eficacia de los fármacos. Un resto de profármaco puede incluir un metabolito activo o un fármaco en sí mismo. Los restos de profármaco ejemplares incluyen los ésteres hidrolíticamente sensibles o lábiles de aciloximetilo -CH2OC(=O)R99 y carbonatos de aciloximetilo -CH2OC(=O)OR99 en los que R99 es alquilo C1-C6, alquilo

ES 2 553 449 T3   C1-C6 sustituido, arilo C6-C20 o arilo C6-C20 sustituido. El éster de aciloxialquilo se usó por primera vez como una estrategia de profármaco para los ácidos carboxílicos y después de aplicó a fosfatos y fosfonatos por Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; también en las Patentes de Estados Unidos. n.º 4816570, 4968788, 5663159 y 5792756. Posteriormente, se usó el éster de aciloxialquilo para administrar ácidos fosfónicos a través de las membranas celulares y para potenciar la biodisponibilidad oral. Una variante cercana el éster de aciloxialquilo, el éster de alcoxicarboniloxialquilo (carbonato), también puede potenciar la biodisponibilidad oral como un resto de profármaco en los compuestos de las combinaciones de la invención. Un éster de aciloximetilo ejemplar es pivaloiloximetoxi, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3. Una resto de profármaco de carbonato de aciloximetilo ejemplar es pivaloiloximetilcarbonato (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3.

Se ha notificado que los ésteres de arilo de grupos fosfato, especialmente los ésteres de fenilo, potencian la biodisponibilidad oral (De Lombaert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). También se han descrito ésteres de fenilo que contienen un éster orto carboxílico en un fosfato (Khamnei y Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Se ha notificado que los ésteres de bencilo generan ácidos fosfónicos parentales. En algunos casos, los sustituyentes en la posición orto- o para- pueden acelerar la hidrólisis. Los análogos de bencilo con un fenol acilado o un fenol alquilado pueden generar el compuesto fenólico a través de la acción de enzimas, por ejemplo, esterasas, oxidasas, etc., que, a su vez, se someten a escisión en el enlace bencílico C-O para generar ácido fosfórico y un intermediario de quinometano. Los ejemplos de esta clase de profármacos se describen por Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345; Glazier, documento WO 91/19721. Se han descrito aún otros profármacos bencílicos que contienen grupo carboxílico que contiene un éster unido al metileno bencílico (Glazier, documento WO 91/19721). Se ha notificado que los profármacos que contienen grupos tiol son útiles para la administración intracelular de fármacos de fosfonato. Estos pro-ésteres contienen un grupo etil tiol en el que el grupo tiol está bien esterificado con un grupo acilo o combinado con otro grupo tiol para formar un disulfuro. La desesterificación o reducción del disulfuro genera el intermediario tiol libre que posteriormente se degrada hasta el ácido fosfórico y episulfuro (Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Terapia de combinación En una realización, la invención proporciona, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VIH para su uso en un método para tratar una infección por VIH. En una realización, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, y un transportador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el agente terapéutico usado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier agente anti-VIH. En una realización, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerización de la cápside, y otros fármacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos, y un transportador farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: (1) Compuestos inhibidores de la proteasa del VIH seleccionados del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL- 100, DG35, y AG 1859; (2) inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH seleccionados del grupo que consiste en capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, rilpivireno, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 y RDEA806; (3) inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH seleccionados del grupo que consiste en zidovudina, emtricitabina, didanosina, stavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, ±-FTC, D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461 y fosalvudina tidoxilo (inicialmente HDP 99.0003), ; (4) inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa de VIH seleccionados del grupo que consiste en tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, GS-7340 (Gilead Sciences), adefovir, adefovir dipivoxilo, CMX-001 (Chimerix) o CMX-157 (Chimerix) (5) inhibidores de la integrasa del VIH seleccionados del grupo que consiste en curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados del ácidos chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido

ES 2 553 449 T3   3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster de fenetilo del ácido cafeico, derivados del éster de fenetilo del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, AR-177, L-870812 y L-870810, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011 y dolutegravir; (6) inhibidores de gp41 seleccionados del grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, y TRI-1144; (7) el inhibidor de CXCR4 AMD-070; (8) el inhibidor de entrada SP01A; (9) el inhibidor de gp120 BMS-488043; (10) la inmunitina inhibidora de G6PD y NADH-oxidasa; (11) inhibidores de CCR5 seleccionados del grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) y CCR5mAb004; (12) otros fármacos para tratar el VIH seleccionados del grupo que consiste en BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), HRG214, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 y PA-1050040 (PA-040).

En otra realización, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo, se combina con dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de las clases de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerización de la cápside y otros fármacos para tratar el VIH. Los dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser distintos agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos. En una realización, la invención proporciona un agente farmacéutico de combinación que comprende: a) un compuesto de la invención (por ejemplo un compuesto de fórmula I), o una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo; y b) al menos un agente activo adicional que es adecuado para tratar una infección por VIH. En otra realización, la invención proporciona un agente farmacéutico de combinación que comprende: a) un compuesto de la invención (por ejemplo un compuesto de fórmula I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH.

Inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerización de la cápside y otros fármacos para tratar el VIH. También es posible combinar cualquier compuesto de la invención con uno o más de otros agentes terapéuticos activos en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea o secuencial a un paciente. La terapia de combinación se puede administrar como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra de forma secuencial, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones. También es posible co-administrar un compuesto de la invención con uno o más de otros agentes terapéuticos activos. La co-administración de un compuesto de la invención con uno o más de otros agentes terapéuticos activos se refiere en general a la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos activos, de manera que, tanto cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la invención como las de uno o más de otros agentes terapéuticos activos están presentes en el cuerpo del paciente. La co-administración incluye la administración de unidades de dosificación de los compuestos de la invención antes o después de la administración de unidades de dosificación de uno o más de otros agentes terapéuticos activos, por ejemplo, la administración de los compuestos de la invención dentro de segundos, minutos, u horas de la administración de uno o más de otros agentes terapéuticos activos. Por ejemplo, una dosis unitaria de un compuesto de la invención puede administrarse primero, seguido dentro de minutos o segundos después por la administración de una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos activos. De forma alternativa, puede administrarse primero una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos, seguido por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención dentro de segundos o minutos después. En algunos casos, puede ser conveniente administrar primero una dosis unitaria de un compuesto de la invención, seguida, después de un periodo de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos activos. En otros casos, puede ser conveniente administrar primero una dosis unitaria de uno o más de otros agentes terapéuticos activos, seguido, después de un periodo de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención.

ES 2 553 449 T3   La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y un "efecto sinérgico", es decir el efecto conseguido cuando se usan los principios activos juntos es mayor que la suma de los efectos que resultan del uso de los compuestos por separado. Se puede lograr un efecto sinérgico cuando los principios activos: (1) se formulan conjuntamente y se administran o se proporcionan de forma simultánea en una formulación combinada; (2) se proporcionan de manera alterna o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) mediante algún otro régimen. Cuando se proporcionan en terapia alterna, se puede lograr un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran proporcionan secuencialmente, por ejemplo, en comprimidos, píldoras o cápsulas distintos, o mediante inyecciones diferentes en jeringas distintas. En general, durante la terapia alterna, se administra de forma secuencial una dosificación eficaz de cada ingrediente activo, es decir, en serie, mientras que en la terapia de combinación, las dosificaciones eficaces de dos o más ingredientes activos se administran juntas. En aún otra realización, la presente solicitud proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerización de la cápside, y otros fármacos para tratar el VIH, para su uso en un método para tratar una infección por VIH.

En aún otra realización, la presente solicitud proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en: (1) Compuestos inhibidores de la proteasa del VIH seleccionados del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 y AG 1859; (2) inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH seleccionados del grupo que consiste en capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, rilpivireno, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 y RDEA806; (3) inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH seleccionados del grupo que consiste en zidovudina, emtricitabina, didanosina, stavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, ±-FTC, D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461 y fosalvudina tidoxilo (anteriomente HDP 99.0003); (4) inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH seleccionados del grupo que consiste en tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, GS-7340 (Gilead Sciences), adefovir, adefovir dipivoxilo, CMX-001 (Chimerix) o CMX-157 (Chimerix) (5) inhibidores de la integrasa del VIH seleccionados del grupo que consiste en curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster de fenetilo del ácido cafeico, derivados del éster de fenetilo del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, AR-177, L-870812, y L-870810, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011 y dolutegravir; (6) inhibidores de gp41 seleccionados del grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, y TRI-1144; (7) el inhibidor de CXCR4 AMD-070; (8) el inhibidor de entrada SP01A; (9) el inhibidor de gp120 BMS-488043; (10) la inmunitina inhibidora de G6PD y NADH-oxidasa; (11) inhibidores de CCR5 seleccionados del grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) y CCR5mAb004; (12) otros fármacos para tratar el VIH seleccionados del grupo que consiste en BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX- 355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), HRG214, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 y PA-1050040 (PA-040), para su uso en un método para tratar una infección por VIH.

Formulaciones farmacéuticas Los compuestos de esta invención se formulan con transportadores y excipientes convencionales, que se seleccionarán de acuerdo con la práctica habitual. Los comprimidos contendrán excipientes, antiapelmazantes, rellenos, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril, y cuando están destinadas a la administración por otra forma distinta a la oral en general serán isotónicos. Todas las formulaciones contendrán de forma opcional excipientes tales como aquellos que se exponen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, hidratos de carbono tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero de forma habitual es de aproximadamente 7

ES 2 553 449 T3   a 10. Mientras que es posible administrar los ingredientes activos solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Estas formulaciones de la invención comprenden, tanto para uso veterinario como para uso en seres humanos, al menos un ingrediente activo, como se define anteriormente, junto con uno o más transportadores aceptables y, de forma opcional, otros ingredientes terapéuticos. El/los transportador(es) deben ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el destinatario de los mismos.

Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las vías de administración anteriores. Las formulaciones pueden presentarse de forma conveniente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Las técnicas y formulaciones se encuentran en general en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tales métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el transportador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima al ingrediente activo con los transportadores líquidos o transportadores sólidos finamente divididos o ambos, y, después, si es necesario, dar forma al producto. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede administrarse como un bolo, electuario o pasta.

Un comprimido se realiza por compresión o moldeado, de forma opcional con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos de compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en forma fluida libre tal como un polvo o gránulos, mezclado de forma opcional con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden, de forma opcional, recubrirse o ranurarse y, de forma opcional, se formulan entonces como para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de los mismos. Para la administración en el ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican de forma preferente como pomada o crema tópica que contiene al ingrediente activo (o ingredientes activos) en una cantidad, por ejemplo, del 0,075 al 20 % en p/p (incluyendo el/los ingrediente(s) activo(s) en un intervalo entre el 0,1 % y 20 % en incrementos del 0,1 % en p/p tales como del 0,6 % en p/p, 0,7 % en p/p, etc.), de forma preferente del 0,2 al 15 % en p/p y más preferentemente del 0,5 al 10 % en p/p. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse ya sea con una base de pomada parafínica o miscible con agua. Como alternativa, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua.

Si se desea, la fase acuosa de la base de la crema puede incluir, por ejemplo, al menos un 30 % en p/p de un alcohol polihídrico, es decir un alcohol que tenga dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de manera deseable un compuesto que potencia la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados. La fase oleosa de las emulsiones de la presente invención puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de un modo conocido. Mientras que la fase puede comprender simplemente un emulsionante (conocido también como un emulgente), de forma conveniente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o tanto con una grasa como con un aceite. De forma preferente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante (o emulsionantes) con o sin estabilizante (o estabilizantes) forman la denominada cera emulsionante, y la cera, junto con el aceite y la grasa, constituyen lo que se denomina una base de pomada emulsionante que constituye la fase oleosa dispersa de las formulaciones en crema. Los emulgentes y estabilizantes de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, gliceril monoestearato y laurilsulfato de sodio.

La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas. La crema debe ser de forma preferente un producto no graso, que no manche y lavable con la consistencia adecuada para evitar la pérdida de tubos u otros envases. Pueden usarse ésteres de alquilo de cadena lineal o ramificada, mono o dibásicos tales como diisoadipato, estereato de isoacetilo, diéster de propilénglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los tres últimos

ES 2 553 449 T3   ésteres preferentes. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades necesarias. De forma alternativa, se usan lípidos de elevado punto de fusión tal como parafina blanca blanda y/o parafina líquida u otros aceites minerales.

Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden uno o más compuestos de la invención junto con uno o más transportadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y, de forma opcional, otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración al que se destinan. Cuando se usan para uso oral, por ejemplo, pueden prepararse comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes y elixires. Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier métodos conocido en la técnica para fabricar composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación sabrosa. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo en combinación con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable, que sea adecuado para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato de calcio o de sodio; agentes granulantes o disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o recubrirse por medio de técnicas conocidas, incluyendo microencapsulación para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionen una acción sostenida a lo largo de un periodo más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material retardante tal como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo, o con una cera.

Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, tales como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas de la invención contienen los materiales activos en combinación con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga, y agentes dispersantes o humectantes tales como una fosfatida de origen natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquilo con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilnoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhidrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán). La suspensión acuosa también puede contener también uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saporíferos y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo al ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal como la cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y los agentes saporíferos pueden añadirse para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables de la invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en combinación con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante aquellos divulgados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes, por ejemplo agentes edulcorantes, agentes saporíferos o colorantes adicionales.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tales como aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural, tales como goma arábiga o goma tragacanto, fosfatidas de origen natural, tales como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como el monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como el monooleato de polioxietileno sorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saporíferos. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un agente emoliente, conservante, saporífero o colorante.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de

ES 2 553 449 T3   acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes disgregantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1,3-butanodiol o prepararse como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, pueden emplearse de manera convencional aceites no volátiles estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse igualmente ácidos grasos, tales como el ácido oleico, en la preparación de inyectables.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los material transportador para producir una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación prolongada destinada a la administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de un material transportador que puede variar desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 95 % de la composición total (peso:peso). La composición farmacéutica puede prepararse para proporcionar cantidades fácilmente medibles para administración. Por ejemplo, una solución acuosa destinada a infusión intravenosa puede contener desde aproximadamente 3 a 500 µg del ingrediente activo por mililitro de solución para que pueda producirse la infusión de un volumen adecuado a una tasa de aproximadamente 30 ml/h.

Las formulaciones adecuadas para administración en el ojo también incluyen gotas oculares, en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un transportador adecuado, en especial un disolvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo está presente de forma preferente en tales formulaciones a una concentración del 0,5 al 20 %, ventajosamente del 0,5 al 10 %, en particular aproximadamente del 1,5 % en p/p.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o de tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un transportador líquido adecuado.

Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 0,1 a 500 micrómetros (incluyendo tamaños de partícula en un intervalo entre 0,1 y 500 micrómetros en incrementos de micrómetros tales como 0,5, 1, 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.), que se administra por inhalación rápida a través del conducto nasal o mediante inhalación a través de la boca, de forma que alcance los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración en aerosol o en polvo seco pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales y pueden proporcionarse con otros agentes terapéuticos.

Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como formulaciones en pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen además del ingrediente activo tales transportadores como se conocen por ser apropiados en la técnica.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hagan que la formulación sea isotónica con respecto a la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.

Las formulaciones se presentan en envases de dosis unitaria o dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en estado de criodesecación (liofilizado) necesitando únicamente la adición del transportador líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones extemporáneas inyectables se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente. Las dosificaciones en dosis unitaria preferentes son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria del ingrediente activo, tal como se ha citado anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de las mismos. Debe entenderse que, además de los ingredientes mencionados de forma particular anteriormente, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saporíferos. La invención proporciona adicionalmente composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo, como se define anteriormente, junto con un transportador veterinario.

ES 2 553 449 T3   Los transportadores veterinarios son materiales útiles para el fin de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que son de otro modo inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía oral, parenteral o por cualquier otra vía deseada.

Los compuestos de la invención también pueden formularse para proporcionar una liberación controlada del ingrediente activo para permitir la dosificación menos frecuente o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad del ingrediente activo. Por consiguiente, la invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención formulados para la liberación sostenida o controlada.

La dosis eficaz del ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la afección que se trata, la toxicidad, si el compuesto se usa profilácticamente (dosis más bajas), el método de administración, y la formulación farmacéutica, y se determinará por el especialista clínico usando estudios convencionales de aumento escalonado de dosis.

Vías de Administración Se administran uno o más compuestos de la invención (denominados en el presente documento como los principios activos) por cualquier vía apropiada para la afección a tratar. Las vías adecuadas incluyen la vía oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar con, por ejemplo, el estado del receptor. Una ventaja de los compuestos de la presente invención es que estos están biodisponibles por vía oral y pueden dosificarse por vía oral. Las propiedades antivirales de un compuesto de la invención pueden determinarse usando un Ensayo A descrito a continuación. Ensayo A: ensayo antiviral en Células MT4 Para el ensayo antiviral, 40 µl de una concentración de ensayo 1X de compuesto en diluciones seriadas tres veces en medio de cultivo con FBS al 10 % se añadieron a cada pocillo de una placa de 384 pocillos (10 concentraciones) por cuadruplicado. A continuación se mezclaron las células MT-4 con VIH-IIIb a una m.o.i de 0,003 durante 1 hora, después de lo cual se añadieron inmediatamente 35 µl de mezcla de virus/célula (2000 células) a cada pocillo conteniendo 40 µl de compuesto diluido. Después se incubaron las placas a 37 °C durante 5 días. Después de 5 días de incubación, se añadieron 25 µl de reactivo CellTiter-Glo™ concentrado 2X (n.º de catálogo G7571, Promega Biosciences, Inc., Madison, WI) a cada pocillo conteniendocélulas MT-4. La lisis celular se llevó a cabo incubando a temperatura ambiente durante 10 min y después se midió la quimioluminiscencia. Los valores de CE50 se definieron como la concentración de compuesto que provocó una disminución del 50 % en la señal de luminiscencia, una medida de la replicación del VIH-1. El porcentaje de destrucción celular inducida por virus calculada a partir de la curva de dosis-respuesta a concentraciones de fármaco de 2 µM se muestra en la tabla más adelante.

Ensayo B: Ensayo de citotoxicidad La citotoxicidad del compuesto y los valores de CC50 correspondientes se determinaron usando el mismo protocolo tal como se describe en el ensayo antiviral (Ensayo A) excepto en que se usaron células sin infectar.

Los compuestos de la presente invención demuestran actividad antiviral como se representa en la tabla más adelante. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar una infección por virus VIH, tratar el SIDA o para retrasar la aparición de síntomas del SIDA o del CRS. Los valores correspondientes a CC50 y el porcentaje de inhibición de la destrucción celular inducida por virus en presencia de una concentración de fármaco 2 µM se muestran más adelante.

Compuesto % de inhibidor 2 µM CC50 (nM)

1D

17 30766

2

29 14001

3

21900

4

69 10299

5

76 32736

6

11424

7

18 17620

8

15707

ES 2 553 449 T3  

9E

35914

10

12973

11

35671

12

8978

13G

97 25557

14

76 25450

15

28235

16

14004

17

13779

18

14595

19

14241

20

84 48268

21

28 15531

22

45696

23

13820

24

39 24822

25

71 11920

26

24504

27

72 11952

28

93 25972

29

36 13232

30

76 11932

31

34 8633

32

94 19310

33

75 9750

34E

27812

35G

49 22398

36F

7201

36G

6931

37

84 34204

38D

3 42570

38E

86 28602

39

99 >47993

40

99 >48902

41

97 >53000

42

96 >53000

43

28 >53000

44

96 >52456

45

32 >53000

ES 2 553 449 T3  

46

87 >53000

47

59 >53000

48

74 >53000

49

562

50D

106 16937

51

52 >53000

52

92 13348

53

33 28268

54G

111 10343

55F

101 21646

56B

4 18889

57B

98 13318

58D

14 9996

59E

75 45084

60H

97 23982

61F

74 17882

62

80 9984

63

22 14800

64

88 21071

65

33 11125

66

-2 16799

67

6458

68B

28 >53192

69

84 6687

70

56 51249

71

64 >53192

72

56 16153

73

9794

74D

4 8470

75

17 10749

76

11515

77

12434

78

11 7890

79F

19 >50627

80

>53192

81D

75 16742

82

114 19283

83

92 25486

84

18 9046

ES 2 553 449 T3  

85

9 43043

86

97 21450

87

101 21647

88E

44 >53192

89

73 10675

90F

13 34585

91B

17 22046

92

10286

93B

8141

94

3 42048

95C

14 14620

96

104 9625

97

27 33870

98

13 17954

99

>53192

100

56 7828

101

29 12626

102D

21484

103

5170

104

32 15722

105

99 9084

107E

42789

108

13 >53000

109

9085

110

6 7611

111

41 9946

112B

28 >53192

113

78 22275

114

32 >53192

116

72 >53192

117

89 8256

118

108 35951

119

48 >53192

120

73 13828

121

68 9103

122G

101 19919

123E

84 >53192

124C

77 20162

125

>53000

ES 2 553 449 T3  

126

7 >53000

127C

97 31894

128

7 23549

129

10152

130D

39 15764

131C

47 10412

132

7 22253

133

1 >53000

134

98 25170

135

53 21069

136D

88 27842

137

1 21734

138

24507

139

8 13954

140

>53000

141G

4 21761

142C

23 >53192

143

19885

144

89 >53000

145

22394

146

66 20592

147

>53192

148

11 12278

149

2 >53192

150

18420

151E

11 20301

152D

81 28392

153

17285

154

90 36786

155

97 36975

156

39244

157

38312

158

8496

159

84 19108

160

29334

161

9307

162E

37 >53192

163C

105 27367

164

2 29860

ES 2 553 449 T3  

165

52527

166

6358

167

>53000

168B

21 11089

169E

94 19777

170C

22 >53192

171

4 11916

172D

104 22084

173

94 25452

174

71 20003

175

1 >53000

176C

59 46532

177

51738

178

>53000

179C

52 22309

180

93 >50359

181E

99 27266

182

8 50969

183

35204

184

43151

185C

94 26547

186

80 16844

187

31 18854

188

>53000

189D

48 23338

190E

25337

191

19 >50905

192

2 47551

193

2 >53192

194

11 >53192

195

85 23013

196

2 29560

197

>53192

198

112 45902

199E

18 9517

200B

>53192

201

8 >53192

202

1 >53192

203D

>53192

ES 2 553 449 T3  

204

1 >53192

205

12 13110

206

54 20028

207C

16 13158

208D

2 >53192

209

51 >53192

210

>53192

211C

83 36086

212

69 >53192

213C

14 15905

214

8 22180

215

80 19235

216

86 18650

217

92 29562

218

>53192

219

1 >53192

220B

39195

221

1 40533

222B

21 25598

223

76 41755

224

17 20360

225

23007

226C

>53000

227

1 14284

228B

51 23388

229

95 18604

230

66 13981

231

79 43226

232

61 18655

233B

32173

234

73 15892

235

12 >53192

236D

25638

237

1 38182

238E

12 16978

239

18 19379

240C

34872

241D

78 25386

242D

97 25477

ES 2 553 449 T3  

243

33 >53192

244B

16370

245F

71 30316

246

1 47945

247

39 26251

248

88 26502

249

100 23353

250

19 18457

251

1 >53192

252

18 19227

253

27 >53192

254

91 16562

255

1 >53192

256

>53192

257

7 >53192

258

8 >53192

259

2 47617

260

54 28136

261

6 21226

262G

109 >51193

263

17 >53192

264

24 >53192

265

74 >53192

266C

51915

267

>52894

268

27 27745

269

8 >53192

270C

1 >53192

271B

11411

272F

92 14257

273

29555

274

11007

275

53 16906

276

29 16948

277B

96 19304

278

121 8534

279G

82 9300

280

4177

281C

28296

ES 2 553 449 T3  

282

>53192

283C

24368

284

16234

285G

58 48534

286

25178

287E

98 15976

288

108 16448

289

2 26418

290

4 11503

291

86 16519

292

1 >53192

293

44 11190

294

114 20456

295B

99 >53192

296

96 10826

297

14 23313

298C

61 >53000

299D

100 19498

300

>53192

301B

5652

302

16805

303

14 35540

304C

94 1699

305

>53192

306C

41624

307

99 26681

308

102 39781

309

9 12000

310C

97 >53000

311B

97 14846

312

2 >53192

313

14 >53192

314

3 23595

315

47185

316

100 21369

317

41 >47618

318

27 >53192

319

>52484

320

110 12474

ES 2 553 449 T3  

321

29687

322

37130

323

>53192

324

31 >53192

325

86 46137

326

27 >53192

327

94 >53192

328

10002

329

99 14697

330

3 29347

331B

99 43107

332B

2 39967

333

2 >53192

334

63 26549

335

3 51148

336

>53192

337

27878

338C

>53000

339B

53 19437

340B

32 32752

341

13 26585

342C

119 13655

343

62 15548

344

93 17232

345

21 12409

346D

1 39020

347

1 19378

348

103 14152

349B

94 40798

350

28062

351

95 8601

352

16 32910

353B

110 12655

354

82 >53000

355

1 9465

356

76 20617

357

8824

358

47446

359

2 25272

ES 2 553 449 T3  

360E

13132

361

8 >53192

362

23 >53000

363

2 21873

364

38 3757

365

86 12470

366

6 >53192

367

13404

368

2 47287

369

>53000

370

33 22663

371

83 7589

372

24037

373

8142

374

>53192

375

98 15176

376

2 29126

377

22 18646

378

17140

379

112 9237

380

97 18292

381

1 24923

382

85 >39934

383

32 15504

384

97 >53192

385

>53192

386

114 11949

387

61 21235

388

54 >53192

389B

2 >53192

390

99 21565

391

44809

392

105 19144

393

54 26117

394

14 30759

395

41 11615

396

39 9999

397

26 >53192

398

2 9831

ES 2 553 449 T3  

399

31 12770

400

23303

401C

87 9717

402

92 24761

403

112 10455

404

44624

405

11 21128

406

27 11432

407

102 11978

408

88 12745

409

>53192

410

103 13729

411

53 8978

412

80 11140

413

61 14499

414

39 23433

415

39 38002

416

10281

417

8 12778

418

19 >53192

419

42 27120

420

110 18698

421

10198

422

6763

423

14 8455

424

78 14163

425

85 15596

426

19 >53000

427

32797

428

94 23043

429

57 41551

430

31 26293

431

7 6387

432

90 7993

433

16 20821

434

12326

435

7 13856

436

11275

437

3 >53192

ES 2 553 449 T3  

438

81 12103

439

-2 21696

440

82 21699

441

8649

442

79 8876

443I

82 16399

444

23 15522

445

114 10720

446

79 >53192

447

12969

448

103 >53192

449

94 21114

450

33 19264

451B

1 37054

452C

4 9069

453

3 >53192

454

1 11111

455

4 >53192

456

>53192

457

64 >53192

458

90 15703

459

28 14198

460

8970

461

32036

462J

2 17992

463

11 14737

464

119 >53192

465B

3 >53192

466

115 >53192

467

103 >53192

468D

14 >53000

469

17 >53192

470

68 20769

471

62 >53192

473

18 14644

474

17 9979

475

23 20371

476

53182

477

21395

ES 2 553 449 T3  

478E

21514

479

2 26449

480

93 27787

481

53 22927

482C

2 51352

483D

19 26191

484

27390

485

43 22202

486

76 7076

487C

9712

488

8 12411

489D

97 20784

490D

87 38047

491F

18 7849

492B

2 >53192

493

48 33923

494

17 10354

495

85 15531

496B

17 18411

497

67 27052

498F

13214

499

22 >53000

500

59 24349

501

11 39631

502F

3054

503

3 40356

504E

142 12820

505

28 >47368

506

32 >53000

507B

22 >45266

508D

96 5132

509

48 24601

510

3 35940

511C

17 11777

512C

19883

513

63 10682

514

3 >46077

515

9461

517E

87 19079

ES 2 553 449 T3  

518

11 10548

519

20324

520

>53192

521

>53192

522

4 47889

523

24 48801

524D

78 8533

525

83 >53192

526

10031

527E

66 10638

528

>53192

529

53 13001

530E

15251

531

98 7401

532

9 12162

533E

142 19292

534

29 9824

535G

9 25309

5361

12 8605

537

2 >53192

538

14 23328

539

20785

540E

-4 >53192

541

37 8152

542

1 33639

543

4 43954

544

75 >53192

545

37 15894

546C

16774

547

13332

548D

54 10129

549

38 10166

550

1 16979

551

>53192

552

8 11041

553

11 23837

554

63 48909

555C

14 25510

556

83 47803

ES 2 553 449 T3  

557

73 7859

558B

3 >53192

559D

96 23060

560

112 >53000

561B

8 29040

562

42 17783

563

62 27019

564

100 10281

565

37625

566

3 23700

567

11 15782

568

42 11417

569

11 >53000

570

>53192

571

2 34848

572B

11 36737

573

18 30054

574D

24 52462

575B

14 17450

576B

2 >53192

577

>53192

578

>53192

579D

18 >53192

580F

95 32553

581D

6 10563

582

14430

583

28 23239

584

93 7251

585

58 13736

586

1 >53192

587C

93 22970

588

2 21529

589

106 17933

590

13 38595

591

14237

592

8 >53192

593

52 >53000

594B

12 13423

595

99 12699

ES 2 553 449 T3  

596

96 10945

597

89 8650

598

3 >53192

599

2 31550

600

9 >53192

601

22 41944

Las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o de si están presentes transportadores farmacéuticos, así como del tipo de formulación y modo de administración empleado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con la práctica de la presente invención. La invención se ha descrito con referencia a determinadas realizaciones y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, debe entenderse que muchas variaciones y modificaciones mientras que se mantiene dentro del alcance de las reivindicaciones.

La invención ahora se ejemplificará mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Los ejemplos proporcionados en el presente documento describe la síntesis de compuestos de la invención (es decir compuestos de Fórmula I) así como los intermedios usados para preparar compuestos de la invención.

Ejemplo 1

Síntesis de 3-o-tolilpicolinonitrilo(1B):

Una suspensión de 3-bromopicolinonitrilo (1,0 g, 5,46 mmol), carbonato potásico (27 ml, 0,4 M en agua), ácido o-tolilborónico (1A, 0,74 g, 5,46 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (310 mg, 0,27 mmol) en DME (40 ml), se desgasificó durante 20 minutos. Después, la mezcla se calentó a reflujo. Después de 2 horas la reacción se filtró a través de celite y el filtrado se extrajo con EtOAc (30 ml) dos veces. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por columna ultrarrápida (Fr: 0,3 EtOAc/Hexanos = 20 %). El rendimiento fue del 94 %. EM (m/z) 195 [M+H]+ Síntesis de 2-fenil-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etanamina (1C):

A una solución de 3-o-tolilpicolinonitrilo (0,5 g, 2,56 mmol) en tolueno enfriado mediante un baño de hielo, se le añadió gota a gota cloruro de bencilmagnesio (2 M en THF) (3,0 ml, 6,0 mmol). Después de 30 minutos, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y la agitación continuó durante 1 h. Después, la reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió 2-butanol (10 ml). Después, se añadió NaBH4 (187 mg, 4,93 mmol) a la solución y la reacción se agitó durante una noche (calentada lentamente hasta t.a.). La reacción se interrumpió con MeOH(3 ml) y se extrajo con EtOAc (2x30 ml).

La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por columna

ES 2 553 449 T3   ultrarrápida. El rendimiento fue del 24,2 % (180 mg , 0,62 mmol). EM (m/z) 289 [M+H]+ Síntesis de 2-(6-hidroxi-1H-indol-3-il)-N-(2-fenil-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)acetamida (1D):

Se añadió HATU (40 mg, 0,105 mmol) a una solución de ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético (19,2 mg, 0,1 mmol) y DIPEA (0,02 ml, 0,12 mmol) en DMF (0,3 ml). Después de 10 minutos, se añadió a la reacción 2-fenil-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etanamina (29 mg, 0,1 mmol) en 0,2 ml de DMF. La reacción se agitó durante 2 horas. La solución de DMF se filtró y se purificó por RP HPLC para proporcionar el producto deseado. El rendimiento fue de 24 mg. El producto es una mezcla de rotámeros. La relación es 3:2. Se notifica la RMN del rotámero principal. RMN 1H (d DMSO, 400 MHz) θ 10,22 (s, 1H), 8,6-8,62 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,34-7,4 (m, 1H), 7,2-7,31 (m, 2H), 7,0-7,18 (m, 5H), 6,88 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,0-6,64 (m, 2H), 6,5-6,58 (m, 2H), 4,75 (c, 1H), 3,3-3,41 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 2H), 1,92 (s, 3H); EM (m/z) 462 [M+H]+. Ejemplo 2

Síntesis de N-(2-fenil-1-(3-(o-tolil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (2):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del Compuesto 1D del ejemplo 1 sustitución ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético. EM (m/z) 519 [M+H]+. Ejemplo 3

La síntesis de N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (3):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del Compuesto 1D del ejemplo 1 sustituyendo cloruro de bencilmagnesio por cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio. EM (m/z) 498 [M+H]+. Ejemplo 4

ES 2 553 449 T3   La síntesis de N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1- il)acetamida (4): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del Compuesto 1D del ejemplo 1 sustituyendo cloruro de bencilmagnesio por cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético. EM (m/z) 555 [M+H]+. Ejemplo 5

La síntesis de N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxi-2-metilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (5):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del Compuesto 1D del ejemplo 1 sustituyendo ácido o-tolilborónico por ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico y cloruro de bencilmagnesio por cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio para proporcionar. EM (m/z) 528 [M+H]+.

Ejemplo 6

La síntesis de N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxi-2-metilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (6): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del Compuesto 1D del ejemplo 1 sustituyendo ácido o-tolilborónico por ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico, cloruro de bencilmagnesio por cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético. EM (m/z) 585 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 7

La síntesis de N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il) acetamida (7): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del Compuesto 1D del ejemplo 1 sustituyendo ácido o-tolilborónico por ácido 4-metoxi-2,6-dimetilfenilborónico y cloruro de bencilmagnesio por cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio. EM (m/z) 542 [M+H]+. Ejemplo 8

La síntesis de N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (8): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del Compuesto 1D del ejemplo 1 sustituyendo ácido o-tolilborónico por ácido 4-metoxi-2,6-dimetilfenilborónico, cloruro de bencilmagnesio por cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio, y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético. EM (m/z) 599 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 9

Síntesis de 2-(metiltio)-4-o-tolilpirimidina (9B): Una suspensión de 4-bromo-2-(metiltio)pirimidina (9A, 1,18 g, 7,35 mmol), carbonato potásico (37 ml, 0,4 M en agua), ácido o-tolilborónico (1 g, 7,35 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (425 mg, 0,37 mmol) en DME (40 ml) se desgasificó durante 20 minutos. Después, se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de celite. El filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por columna ultrarrápida (Fr: 0,3 EtOAc al 10 %/Hexanos). El rendimiento fue del 98 %. EM (m/z) 217 [M+H]+ Síntesis de 4-o-tolilpirimidin-2-carbonitrilo (9C):

A una solución de 2-(metiltio)-4-o-tolilpirimidina (1,55 g, 7,2 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió mCPBA (77 % de Aldrich) (1,25 g, 5,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, después se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con NaHCO3 (ac.) (2x50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se secó a alto vacío después se volvió a disolver en DMF. Se añadió KCN(s) (936 mg, 14,4 mmol) a la solución y la reacción se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHCO3 (ac.) (2x50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por columna ultrarrápida (Fr: 0,3 EtOAc/Hexanos = 15 %). El rendimiento fue del 49 % (690 mg, 3,53 mmol) en dos etapas. EM (m/z) 196 [M+H]+

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 2-fenil-1-(4-o-tolilpirimidin-2-il)etanamina (9D): Se añadió gota a gota cloruro de bencilmagnesio (2 M en THF) (2,11 ml, 4,22 mmol) a una solución de 4-o-tolilpirimidin-2-carbonitrilo (9C, 690 mg, 3,52 mmol) en tolueno (10 ml) a 0 ºC. Después de 30 minutos, la reacción se calentó hasta t.a. y se agitó durante 1 h. Después, la reacción se enfrió hasta 0 ºC y se añadió 2-butanol (10 ml) seguido de NaBH4(s) (187 mg, 4,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con MeOH (3 ml) y se extrajo con EtOAc (2x30 ml). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por columna ultrarrápida (Fr: 0,4 MeOH al 10 %/DCM). El rendimiento fue del 380, EM (m/z) 290 [M+H]+ Síntesis de 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)-N-(2-fenil-1-(4-o-tolilpirimidin-2-il)etil)acetamida (9E): Se añadió HATU (40 mg, 0,105 mmol) a una solución de ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético (19,2 mg, 0,1 mmol) y DIEPA (0,02 ml, 0,12 mmol) en DMF (0,3 ml). Después de 10 minutos, se añadió a la reacción 2-fenil-1-(4-o-tolilpirimidin-2-il)etanamina (29 mg, 0,1 mmol) en 0,2 ml de DMF. La reacción se agitó durante 2 horas. La solución de DMF se filtró y se purificó por RP HPLC usando una columna C18 y un gradiente de B al 20 % a B al 85 % B durante 25 minutos (A=TFA al 0,1 %/H2O, B= TFA al 0,1 %/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título. El rendimiento fue de 30 mg. RMN 1H (d-DMSO, 400 MHz) δ 10,48 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,22-7,3 (m, 4H), 7,08-7,35 (m, 4H), 6,92-6,98 (m, 3H), 6,6 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,21 (c, 1H), 3,4-3,55 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 1,98 (s, 3H); EM (m/z) 463 [M+H]+ Ejemplo 10

La síntesis de N-(2-fenil-1-(4-o-tolilpirimidin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (10): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 9 sustituyendo ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro -1H-indazol-1-il)acético. EM (m/z) 520 [M+H]+. Ejemplo 11

La síntesis de N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(4-o-tolilpirimidin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (11): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 9 sustituyendo cloruro de bencilmagnesio por cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio. EM (m/z) 499 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 12

La síntesis de N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(4-o-tolilpirimidin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol -1-il)acetamida (12): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 9 sustituyendo cloruro de bencilmagnesio por cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético. EM (m/z) 556 [M+H]+. Ejemplo 13

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 3-(4-metoxifenil)picolinaldehído (13B): Una suspensión de 3-bromopicolinaldehído (13A, 1,86 g, 10 mmol), carbonato potásico (50 ml, 2 M en agua), ácido 4-metoxifenilborónico (1,6 g, 10,5 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (580 mg, 0,5 mmol) en DME (70 ml) se desgasificó durante 30 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió y se filtró a través de celite. El filtrado se extrajo con EtOAc (2x50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por columna ultrarrápida (Fr: 0,4 EtOAc al 50 %/Hexanos). El rendimiento fue de 2 g. EM (m/z) 214 [M+H]+ Síntesis de (S)-N-((3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (13C): Se añadió sulfato de cobre (II) (anhidro 2,52 g, 17,2 mmol) a una solución de 3-(4-metoxifenil)picolinaldehido (1,7 g, 8,6 mmol) y (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,06 g, 9,4 mmol) en DCM (20 ml). La suspensión se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se filtró y se lavó con DCM (3x20 ml). El filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por columna ultrarrápida (Fr: 0,6, 60 % EtOAc/ Hexanos). El rendimiento fue del 90 % (2,4 g, 7,7 mmol). EM (m/z) 195 [M+H]+ Síntesis de (S)-N-((R)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (13D) y (S)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (13E):

Se añadió gota a gota bromuro de (3,5-difluorobencil)magnesio (0,25 M en éter, 10 ml, 2,5 mmol) a una solución de (S)-N-((3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (13C, 0,5 g, 1,67 mmol) en DCM (40 ml) a -78 ºC. La reacción se agitó durante 3 hora a -78 ºC. Se añadió cloruro de amonio (ac, 10 ml) a la reacción y la mezcla se dejó calentar a t.a. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto contenido en una mezcla de diastereómeros 13D ((S,R) intermedio de sulfinamida) y 13E ((S,S) intermedio de sulfinamida) separable por cromatografía ultrarrápida (Fr: 0,3 EtOAc al 50 %/Hexanos). El rendimiento fue (220 mg, 30 %). EM (m/z) 445 [M+H]+ Sal (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etanaminaclorhidrato (13F):

Se trató (S)-N-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (13E, 220 mg, 0,5 mmol) con una mezcla de 2 ml de HCl 1,25 M en MeOH/1 ml de HCl 4 M en dioxano durante 1 hora. El disolvente se retiró al vacío. Usado sin purificación adicional. EM (m/z) 341 [M+H]+ Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (13G): Se añadió HATU (40 mg, 0,105 mmol) a una solución de ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético (19,2 mg, 0,1 mmol) y DIPEA (0,04 ml, 0,24 mmol) en DMF (0,3 ml).

Después de minutos, se añadió sal (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etanaminaclorhidrato (34 mg, 0,1 mmol) en 0,2 ml de DMF. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de DMF se filtró y se purificó por RP HPLC usando una columna C18 y un gradiente de B al 20 % a B al 85 % durante 25 minutos (A=TFA al 0,1 %/H2O, B=TFA al 0,1 %/acetonitrilo) para proporcionar el producto deseado. El rendimiento fue de 39 mg. RMN 1H (d-DMSO, 400 MHz) δ 10,22 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 3H), 6,8-6,98 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,3-6,4 (m, 2H), 5,21 (c, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 2,9 (d, 2H);MS (m/z) 514 [M+H]+

Ejemplo 14

La síntesis de (S)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)-N-(2-fenil-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)acetamida (14): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido o-tolilborónico y cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio por cloruro de bencilmagnesio. EM (m/z) 462 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 15

La síntesis de (R)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)-N-(2-fenil-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)acetamida (15): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido o-tolilborónico y cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio por cloruro de bencilmagnesio y llevando hacía adelante el intermedio de (S,R) sulfinamida. EM (m/z) 462 [M+H]+.

Ejemplo 16

La síntesis de (R)-N-(2-fenil-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (16): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido o-tolilborónico, cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio por cloruro de bencilmagnesio, ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético y llevando hacía adelante el intermedio de (S,R) sulfonamida. EM (m/z) 519 [M+H]+. Ejemplo 17

La síntesis de (S)-N-(2-fenil-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (17):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido o-tolilborónico, cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio por cloruro de bencilmagnesio y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H

ES 2 553 449 T3   -indazol-1-il)acético. EM (m/z) 519 [M+H]+. Ejemplo 18

La síntesis de (R)-N-(1-(3-(4-metoxi-2-metilfenil)piridin-2-il)-2-feniletil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- indazol-1-il)acetamida (18): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico, cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio por cloruro de bencilmagnesio, ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético y llevando hacía adelante el intermedio de (S,R) sulfonamida. EM (m/z) 549 [M+H]+. Ejemplo 19

La síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-metoxi-2-metilfenil)piridin-2-il)-2-feniletil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- indazol-1-il)acetamida (19):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico, cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio por cloruro de bencilmagnesio y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético. EM (m/z) 549 [M+H]+

Ejemplo 20

La síntesis de (S)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)-N-(1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)-2-feniletil)acetamida (20): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio por cloruro de bencilmagnesio. EM (m/z) 478 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 21

La síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)-2-feniletil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol -1-il)acetamida (21): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio por cloruro de bencilmagnesio y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético. EM (m/z) 535 [M+H]+. Ejemplo 22

La síntesis de (R)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)-N-(1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)-2-feniletil)acetamida (22): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio por cloruro de bencilmagnesio y llevando hacía adelante el intermedio de (S,R) sulfonamida. EM (m/z) 478 [M+H]+. Ejemplo 23

La síntesis de (R)-N-(1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)-2-feniletil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1 -il)acetamida (23): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio por cloruro de bencilmagnesio, ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético y llevando hacía adelante el intermedio de (S,R) sulfonamida. EM (m/z) 535 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 24

La síntesis de (S)-N-(2-(3-fluorofenil)-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (24): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido o-tolilborónico y cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio por cloruro de (3-fluorobencil)magnesio. EM (m/z) 480 [M+H]+.

Ejemplo 25

La síntesis de (S)-N-(2-(3-fluorofenil)-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1 -il)acetamida (25): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido o-tolilborónico, cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio por cloruro de (3-fluorobencil)magnesio y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil) -4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético. EM (m/z) 537 [M+H]+. Ejemplo 26

La síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (26): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido o-tolilborónico. EM (m/z) 498 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 27

La síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol- 1-il)acetamida (27): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido o-tolilborónico y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético. EM (m/z) 555 [M+H]+.

Ejemplo 28

La síntesis de (S)-N-(2-(3-fluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (28): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio por cloruro de (3-fluorobencil)magnesio. EM (m/z) 496 [M+H]+.

Ejemplo 29

La síntesis de (S)-N-(2-(3-fluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- indazol-1-il)acetamida (29): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo cloruro de (3,5-difluorobencil)magnesio por cloruro de (3-fluorobencil)magnesio cloruro y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético. EM (m/z) 553 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 30

La síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro -1H-indazol-1-il)acetamida (30): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro -1H-indazol-1-il)acético. EM (m/z) 571 [M+H]+ Ejemplo 31

La síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(1H-indol-3-il)acetamida (31): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido 4-clorofenilborónico y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(1H-indol-3-il)acético. EM (m/z) 502 [M+H]+. Ejemplo 32

La síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (32): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 19 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido 4-clorofenilborónico. EM (m/z) 518 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 33

La síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (33): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido 4-clorofenilborónico y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acético. EM (m/z) 502 [M+H]+

Ejemplo 34

Síntesis de 2-(5-(benciloxi)-6-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (34B): Un matraz de fondo redondo se cargó con éter (3 ml) y 5-(benciloxi)-6-metoxi-1H-indol (34A, 1 g, 3,9 mmol), seguido de adición lenta de cloruro de oxalilo (0,34 ml, 3,9 mmol). Después de finalizarse la adición de todos los reactivos, la reacción se agitó durante un minuto, después rápidamente se filtró. La torta se empapó en 1 ml de metanol después de que el metanol se retirará por filtración. Esto se repitió tres veces para dar un 1200 mg de un sólido de color verdusco/amarillo que se usó sin purificación adicional. El rendimiento fue del 82 %. EM (m/z) 339,9 [M+H]+. Síntesis de 2-(5-(benciloxi)-6-metoxi-1H-indol-3-il)acetato de metilo (34C):

Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(5-(benciloxi)-6-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (34B, 1200 mg, 3,2 mmol), dioxano (100 ml), Pd/C (300 mg), H2NaO2PH2O (3 mg, 28 mmol) y H2O (40 ml). La mezcla resultante se agitó a 95 ºC hasta que se completó, como se indica por CL/EM. La mezcla de reacción se enfrió a TA y

ES 2 553 449 T3   se filtró sobre un lecho de celite, aclarando con acetato de etilo. Las fases se repartieron y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar una mezcla sólida de bencilo y el sólido desbencilado que se usó sin purificación adicional. EM (m/z) 325,98 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(5-(benciloxi)-6-metoxi-1H-indol-3-il)acético (34D): Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(5-(benciloxi)-6-metoxi-1H-indol-3-il)acetato de metilo (34C, 140 mg, mezcla de bencilo y no bencilo), metanol (1 ml), y THF (1 ml). A la mezcla resultante se le añadió una solución de LiOH (60 mg, 2,5 mmol) disuelta en agua (1 ml). La mezcla se agitó hasta que se completó, después de lo cual la mezcla se diluyó con acetato de etilo y las fases se separaron, la fase acuosa se acidificó y se extrajo 2X con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar mezcla de ambos productos de bencilo y no bencilo en forma de un sólido que se usó sin purificación adicional. EM (m/z) 311,92 [M+H]+ Síntesis de (S)-2-(5-(benciloxi)-6-metoxi-1H-indol-3-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etil) acetamida (34E): Un matraz de fondo redondo se cargó con ácido 2-(5-(benciloxi)-6-metoxi-1H-indol-3-il)acético (66 mg, mezcla de bencilo y no bencilo), DMF (2 ml), N-metil-morfolina (0,1 ml, 0,9 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etanamina (34 mg, 0,1 mmol). La mezcla se agitó hasta que se completó, como se indica por CL/EM, después se filtró y se purificó por HPLC para proporcionar el producto deseado (3,2 mg, RMN 1H ((CD3)2SO, 300 MHz) δ 10,50 (s, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,88-6,85 (m, 5H), 6,33 (d, 2H), 5,25 (c, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,88 (d, 2H), 2,78 (s, 3H); EM (m/z) 634,4 [M+H]+.

Ejemplo 35

ES 2 553 449 T3   La síntesis de 2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-1H-indol-3-il)-2-oxoacetatoclorhidrato de metilo (35B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 2-(5-(benciloxi)-6-metoxi-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo. El tratamiento de 1H-indol-5-ilcarbamato de terc-butilo (10,8 mmol) sucedió en las mismas condiciones, ajustado por escala, para proporcionar el compuesto deseado. El rendimiento fue del 76 % en forma de sal HCl. EM (m/z) 319,0 [M+H]+ La síntesis de 2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-1H-indol-3-il)acetato de metilo (35C):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 2-(5-(benciloxi)-6-metoxi-1H-indol-3-il)acetato de metilo. El tratamiento de 2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-1H -indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (7,0 mmol) sucedió en las mismas condiciones, ajustado por escala, para proporcionar el producto deseado. El rendimiento fue del 69 %. EM (m/z) 249,15 [M+H-t-Butilo]+ Síntesis de 2-(5-amino-1H-indol-3-il)acetato de metilo (35D): Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-1H-indol-3-il)acetato de metilo (1,35 g, 4,4 mmol) y TFA (4 ml). La mezcla se agitó hasta que se completó, después de lo cual la mezcla se concentró a un aceite de color rosa claro. El aceite se diluyó con DCM, se sometió a ultrasonidos y se filtró para dar 1660 mg de un sólido de color blanco que se usó sin purificación adicional. El rendimiento fue del 76 %. EM (m/z) 205,15 [M+H]+ Síntesis de 2-(5-(metilsulfonamido)-1H-indol-3-il)acetato de metilo (35E): Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(5-amino-1H-indol-3-il)acetato de metilo (200 mg, 1 mmol), DCM (3 ml) y TEA (0,43 ml, 3,1 mmol) y se enfrió a 0 ºC. A la mezcla resultante se le añadió gota a gota MsCI (0,04 ml, 0,5 mmol) disuelto en DCM (2 ml). La mezcla se agitó hasta que se completó, después de lo cual la mezcla se lavó con una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico seguido de una solución saturada de NaHCO3 La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentrado por cromatografía ultrarrápida para dar 80 mg de sólido. El rendimiento fue del 29 %. EM (m/z) 282,9 [M+H]+.

La síntesis de ácido 2-(5-(metilsulfonamido)-1H-indol-3-il)acético (35F): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de ácido 2-(5-(benciloxi)-6-metoxi-1H-indol-3-il)acético. El tratamiento de 2-(5-(metilsulfonamido)-1H-indol-3-il)acetato de metilo (0,28 mmol) sucedió en las mismas condiciones, ajustado por escala, para proporcionar el producto deseado. El rendimiento fue del 95 %. EM (m/z) 268,8 [M+H]+. La síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-(metilsulfonamido)-1H- indol-3-il)acetamida (35G):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de (S)-2-(5-(benciloxi)-6-metoxi-1H-indol-3-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etil)acetamida.

El tratamiento del ácido 2-(5-(metilsulfonamido)-1H-indol-3-il)acético (0,14 mmol) sucedió en las mismas condiciones, ajustado por escala, para proporcionar el producto deseado. La mezcla se agitó hasta que se completó por CL/EM, después se filtró y se purificó por HPLC para proporcionar el producto deseado (3,7 mg, 4 %): RMN 1H ((CD3)2SO, 300 MHz) δ 10,84 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,92 (dd, 1H), 6,87 (d, 3H), 6,32 (d, 2H), 5,24 (c, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,89 (d, 2H), 2,78 (s, 3H); EM (m/z) 591,37 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplos 36

Síntesis de 3,3,3-trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-hidroxipropanoato de metilo (36B): Un matraz de fondo redondo se cargó con 5-fluoro-1H-indol (3000 mg, 22,2 mmol) y 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoato de metilo (2,27 ml, 22,2 mmol). La mezcla se agitó hasta que se completó y después se diluyó con DMF (100 ml), se enfrió a 0 ºC y se añadió lentamente SOCl2 (4 ml, 55,5 mmol) hasta que el pico se desplazó mediante CL/EM. Se añadió lentamente NaBH4 (2800 mg, 66,6 mmol) en porciones y se dejó agitar la mezcla durante 3 horas, después del cual la mezcla se vertió en NH4Cl en agitación saturado y los sólidos resultantes se retiraron por filtración y el licor madre se extrajo 2X acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se encentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2,98 g del compuesto deseado en el compuesto deseado con un rendimiento del 49 %. EM (m/z) 275,9 [M+H]+.

Síntesis de ácido 3,3,3-trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propanoico (36C): Un matraz de fondo redondo se cargó con 3,3,3-trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-hidroxipropanoato de metilo (1000 mg, 3,6 mmol), HCl (4 ml) y THF (2 ml). La mezcla se agitó a 95 ºC durante 3 días y después la solución enfriada se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se extrajo con NaHCO3 saturado, la fase acuosa se acidificó y se extrajo 2X con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar 210 mg de sólido que se usó sin purificación adicional. El rendimiento fue del 22 %. EM (m/z) 262,1 [M+H]+. Síntesis de 1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (36D):

Un matraz de fondo redondo se cargó con 50A (1 g, 2,4 mmol), DME (40 ml), ácido 4-clorofenilborónico (454 mg, 3 mmol), Pd(PPh3)4 (280 mg, 0,24 mmol) y K2CO3 (669 mg, 4,8 mmol) disuelto en agua (5 ml). La mezcla se calentó durante una noche a 85 ºC. Se dejó enfriar la reacción, después se diluyó con H2O y se extrajo 2X con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera después se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 692 mg del compuesto deseado. El rendimiento fue del 64 %. EM (m/z) 445,3 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de trifluoroacetato de (S)-1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (36E): Un matraz de fondo redondo se cargó con 1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (690 mg, 1,6 mmol) y TFA:DCM 1:2,5 (7 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó por CL/EM, después se concentró 2X con DCM. El sólido en bruto se usó como tal en la siguiente reacción. EM (m/z) 345,3 [M+H]+. Síntesis de compuestos N-((S)-1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-3,3,3-trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol -3-il)propanamida (36F y 36G):

Un vial de 2 dram se cargó con 36C (200 mg, 0,8 mmol), 36E (240 mg, 0,7 mmol), HATU (351 mg, 0,9 mmol), NMM (0,1 ml, 0,6 mmol) y DMF (6 ml). La mezcla se agitó hasta que se completó por CL/EM, después se diluyó con una mezcla 1:1 de TFA:agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC para proporcionar los productos diastereoméricos separados (36F, 52,9 mg, 12 %; 36G, 166,1 mg, 37 %): 36F RMN 1H ((CD3)2SO, 300 MHz) δ 11,27 (s, 1H), 8,98 (dd, 1H), 8,67 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,35-7,31 (m, 3H), 7,21 (d, 2H), 6,90 (dt, 1H), 6,69 (dt, 1H), 6,21 (d, 2H), 5,17 (c, 1H), 4,95 (c, 1H), 2,83 (m, 2H); EM (m/z) 588,6 [M+H]+. 36G RMN 1H ((CD3)2SO, 300 MHz) δ 11,27 (s, 1H), 8,98 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,38-7,28 (m, 6H), 7,05 (d, 2H), 6,96 (dt, 1H), 6,90 (dt, 1H), 6,50 (d, 2H), 5,15 (c, 1H), 4,90 (c, 1H), 3,00-2,98 (m, 2H); EM (m/z) 588,6 [M+H]+.

Ejemplo 37

La síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrol[3,2-b] piridin-3-il)acetamida (37):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido 4-clorofenilborónico y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)acético. EM (m/z) 519 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 38

Síntesis de (S)-N-((3-bromopiridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (38B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la síntesis de 13C en el ejemplo 13 utilizando 3-bromopicolinaldehído. EM (m/z) 288,9 [M+H]+. Síntesis de (S)-N-((S)-1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (38C):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la síntesis de 13E en el ejemplo 13 utilizando 38B. EM (m/z) 417,1 [M+H]+. Síntesis de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (38D):

Una solución de (S)-N-((S)-1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1 g, 2,4 mmol) en 6 ml de HCl (2 N/4 ml de MeOH y 2 ml de 1,4-dioxano) se agitó durante 3 horas. El disolvente se retiró y el producto en bruto se secó a alto vacío. Usado sin purificación adicional. A una solución de ácido 2-(5-hidroxi-1H- indol-3-il)acético (304 mg, 1,58 mmol) y DIEA (0,6 ml, 3,32 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió HATU (630 mg, 1,66 mmol). Después de 20 minutos, el producto en bruto a partir de la última etapa en 5 ml de DMF se añadió a la solución. Se agitó durante 2 horas. La solución de DMF se retiró. Se disolvió de nuevo en 100 ml de EtOAc y se lavó con NaHCO3(ac.)y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto en bruto mediante columna ultrarrápida (Fr: 0,3 MeOH/DCM = 5 %). El rendimiento fue del 48 % (486 mg, 1,15 mmol) durante dos etapas. RMN 1H (d-CD3OD, 400 MHz) δ 8,36 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,11-7,17 (m, 2H), 7.035 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,51-6,53 (m, 2H), 5,73 (t, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 2,9-39 (m, 1H); EM (m/z) 486 [M+H]+. Síntesis de (S)-N-(1-(3-(3-cianofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (38E):

Una mezcla de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (48,7 mg, 0,1 mmol), carbonato potásico (27 mg, 0,2 mmol) en 0,5 ml de agua, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (8 mg, 0,007 mmol) y ácido 3-cianofenilborónico (0,12 mmol) en DME (1,5 ml) se calentó a 120 ºC durante 30 minutos en irradiación por microondas. Los disolventes se concentraron al vacío y el residuo se purificó por RP HPLC usando una columna C18 para proporcionar el producto del título: RMN 1H (d-DMSO, 400 MHz) δ 10,46 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,51-7,55 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,89-6,94 (m, 2H), 6,8 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,09 (c, 1H), 3,41 (c, 2H), 2,8-3,0 (m, 2H); EM (m/z) 509 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 39

La síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (39): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 38 sustituyendo ácido 3-cianofenilborónico por ácido 3-carbamoilfenilborónico. EM (m/z) 527 [M+H]+.

Ejemplo 40

La síntesis de (S)-2-cloro-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (40):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 38 sustituyendo ácido 3-cianofenilborónico por ácido 3-carbamoil-4-clorofenilborónico. EM (m/z) 561 [M+H]+. Ejemplo 41

La síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (41):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 38 sustituyendo ácido 3-cianofenilborónico por ácido 3-carbamoil-4-fluorofenilborónico. EM (m/z) 545 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 42

La síntesis de (S)-4-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (42): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 38 sustituyendo ácido 3-cianofenilborónico por ácido 4-carbamoilfenilborónico. EM (m/z) 527 [M+H]+.

Ejemplo 43

La síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-sulfamoilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (43): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 38 sustituyendo ácido 3-cianofenilborónico por ácido 4-sulfamoilfenilborónico. EM (m/z) 563 [M+H]+.

Ejemplo 44

La síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3-sulfamoilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (44): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 38 sustituyendo ácido 3-cianofenilborónico por ácido 3-sulfamoilfenilborónico. EM (m/z) 563 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 45

La síntesis de (S)-4-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-N-metil-benzamida (45): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 38 sustituyendo ácido 3-cianofenilborónico por ácido 4-(metilcarbamoil)fenilborónico. EM (m/z) 540 [M+H]+.

Ejemplo 46

La síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-N-metil-benzamida (46): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 38 sustituyendo ácido 3-cianofenilborónico por ácido 3-(metilcarbamoil)fenilborónico. EM (m/z) 540 [M+H]+.

Ejemplo 47

La síntesis de (S)-4-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-N,N-dimetil- benzamida (47): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 38 sustituyendo ácido 3-cianofenilborónico por ácido 4-(dimetilcarbamoil)fenilborónico. EM (m/z) 555 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 48

La síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-N,N-dimetil- benzamida (48): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 38 sustituyendo ácido 3-cianofenilborónico por ácido 3-(dimetilcarbamoil)fenilborónico. EM (m/z) 555 [M+H]+.

Ejemplo 49

La síntesis de S)-N-(1-(3-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il) acetamida (49): A una solución de (S)-N-(1-(3-(3-cianofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il) acetamida (10 mg, 0,02 mmol) en una mezcla de 1 ml de isopropanol y 1 ml de agua en un tubo de microondas de 5 ml, se le añadió ZnBr2 (4,5 mg, 0,02 mmol) y NaN3 (2,6 mg, 0,04 mmol) a temperatura ambiente. El tubo se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 100 ºC durante una noche. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto deseado (3,4 mg, 0,006 mmol); EM (m/z): 552,1 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 50

Síntesis de 1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (50A): Se mezclaron juntos HCl 1,5 M/MeOH (2 ml) y HCl 4 N/1,4-dioxano (1,0 ml). Se añadió la solución resultante al N-((S)-1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (1,02 g, 2,44 mmol). Después de 10 min, se concentró la mezcla de reacción al vacío. El residuo se co-evaporó con Et2O hasta que el material se volvió sólido. Se recogió el sólido por filtración. Se suspendieron los sólidos (702 mg, 2,01 mmol) en CH2Cl2. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (482 mg, 2,21 mmol) a la suspensión seguido de trietilamina (560 µl, 4,02 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 min La reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se extrajo 2x con EtOAc. Se lavaron los orgánicos combinados con salmuera. Se secaron los orgánicos sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de SiO2 de 40 g usando EtOAc/hex (fr = 0,47 en EtOAc al 20 %/hex.). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron. El sólido se secó a alto vacío durante 3 h. El rendimiento fue del 736 mg. Síntesis de 1-(3-(3-carbamoilfenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (50B):

Se disolvió 1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (736 mg, 1,78 mmol) y 3-carbamoilfenilborónico (352 mg, 2,14 mmol) en 1,2-dimetoxietano. Se añadió K2CO3 ac. 0,4 N (515 µl, 3,56 mmol) y la reacción se desgasificó por evacuación y se purgó con N2 (3 x). Se añadió Pd(PPh3)4 (206 mg, 0,178 mmol) y se desgasificó de nuevo. La reacción se calentó a 80 ºC durante una noche. La CL/EM de la mezcla de reacción mostró la conversión completa al producto. La mezcla de reacción enfriada, se filtró a través de celite, se lavó con EtOAc. El filtrado se repartió entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se extrajo 2x con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera. Los orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de SiO2 de 40 g usando EtOAc/hex (fr = 0,25 en EtOAc al 50 %/hex.). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron. El sólido se secó a alto vacío durante 3 h. El rendimiento fue de 750 mg. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,43 (dd, J = 16,4, 8,6 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,83

ES 2 553 449 T3   (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,50 (t, J =9,0 Hz, 1H), 6,06 (d, J =6,2 Hz, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,39 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). Síntesis de trifluoroacetato de (S)-3-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (50C):

Se disolvió 1-(3-(3-carbamoilfenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (750 mg, 1,65 mmol) en 5 ml de CH2Cl2. A la solución se le añadió 5 ml de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min La mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido resultante se secó a alto vacío durante una noche. El rendimiento fue de 759 mg.

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (50D): Se combinaron trifluoroacetato de (S)-3-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (133 mg, 0,285 mmol) ácido 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acético (50 mg, 0,259 mmol) y HATU (108 mg, 0,285 mmol) en 20 ml de vial. Se añadió DMF y se agitó para disolver los sólidos. Se añadió diisopropiletilamina (135 µl, 0,77 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 90 min Se purificó la mezcla de reacción en HPLC prep. de fase inversa usando B al 20-80 % (A=TFA al 0,1 %/H2O; B=TFA al 0,1 %/ACN). Las fracciones puras se combinaron como se determina mediante la CL/EM y se liofilizaron. El rendimiento fue de 98 mg. RMN 1H (400 MHz, d-DMSO) δ 10,89 (s, 1H), 8,66(m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,22 (dd, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,47(d, 2H), 5,73(amplio), 5,19 (m, 1H), 3,44 (d, 2H), 2,94 (m, 2H); EM (m/z) 529 [M+H]+. Ejemplo 51

La síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)acetamido)etil)piridin -3-il)benzamida (51): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 50 sustituyendo ácido 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)acético. EM (m/z) 528 [M+H]+. Ejemplo 52

La síntesis de 3-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(7-metil-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (52): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 50 sustituyendo ácido 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(7-metil-3-(trifluorometil)-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético. EM (m/z) 598 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 53

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(ciclopropiletinil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (53): A una solución de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (97,4 mg, 0,2 mmol), bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (15 mg, 0,021 mmol), yoduro de cobre (I) (4 mg, 0,021 mmol) en DMF (0,36 ml) y trietilamina (0,6 ml), se le añadió etinilciclopropano (20,8 mg, 0,315 mmol) a la solución. Se calentó a 120 ºC durante 120 minutos en irradiación por microondas. Los disolventes se concentraron al vacío y el residuo se purificó por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de H2O, TFA al 0,1 %-acetonitrilo, para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (d-DMSO, 400 MHz) δ 10,46 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,1-7,2 (d, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 6,53 (d, 1H), 5,56 (c, 1H), 3,41 (c, 2H), 2,8-3,0 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 1H), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,6-1,7 (m, 2H); EM (m/z) 472 [M+H]+

Ejemplo 54

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (54A): Un matraz de fondo redondo se cargó con 50A (3 g, 7,3 mmol), DME (100 ml), ácido 3-carbamoil-4-fluorofenilborónico (1,6 g, 8,7 mmol), Pd(PPh3)4 (419 mg, 0,36 mmol) y K2CO3 (2 g, 14,5 mmol) disuelto en agua (12 ml). Se calentó la mezcla en agitación durante una noche a 85 ºC. Se dejó enfriar la reacción, después se diluyó con H2O y se extrajo 2X EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (1,8 g, 53 %): EM (mlz) 472,6 [M+H]+.

Síntesis de triflouroacetato de (S)-5-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (54B): Un matraz de fondo redondo se cargó con 1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (1 g, 2,2 mmol) y TFA:DCM 1:1 (4 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la desaparición completa de los materiales de partida, después se concentró 2X con DCM. El sólido en bruto se usó tal cual en la siguiente reacción: EM ( mlz) 372,4 [M+H]+. Síntesis de 2-oxo-2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acetato de metilo (54D): Un matraz de fondo redondo se cargó con éter (2 ml) y 5-(trifluorometil)-1H-indol (3 g, 16,2 mmol), seguido de adición lenta de cloruro de oxalilo (3 ml, 34 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos después de completarse la adición de todos los reactivos, después se filtró. La torta se aclaró con éter, después se mojó en 6 ml de metanol después de que el metanol se retirará por filtración (repetido 3 veces). El secado al vacío dio 3 g del compuesto deseado en forma de la sal HCl que se usó sin purificación adicional. El rendimiento fue del 60 %. EM ( mlz) 272,1 [M+H]+.

Síntesis de 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acetato de metilo (54E): Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-oxo-2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acetato de metilo (3 g, 9,8 mmol), dioxano (200 ml), Pd/C (1 g), H2NaO2PH2O (6 g, 57 mmol) y H2O (18 ml). La mezcla resultante se agitó a 125 ºC hasta la desaparición completa del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró sobre un lecho de celite, aclarando con acetato de etilo. Las fases se repartieron y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto deseado (1,3 g, 50 %): EM (m/z) 258,1 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acético (54F):

Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acetato de metilo (1,4 g, 5,3 mmol), metanol (2 ml) y THF (6 ml). A la mezcla resultante se le añadió una solución de LiOH (638 mg, 27 mmol) disuelta en agua (2 ml). La mezcla se agitó hasta que se completó, después de lo cual la mezcla se diluyó con acetato de etilo y las fases se separaron, la fase acuosa se acidificó y se extrajo 2X con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto deseado (1,3 g. 99 %): EM (m/z) 244,1 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (54G):

Un vial de 2 dram se cargó con 54F (25 mg, 0,13 mmol), 54B (50 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol), DiPEA (0,1 ml, 0,6 mmol) y DMF (1,5 ml). La mezcla se agitó hasta que se completó por CL/EM, después se diluyó con una mezcla 1:1 de TFA:agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto deseado (16,8 mg, 28 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,24 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,50 -7,42 (m, 2H), 7,37 (dd, 2H), 7,31 -7,17 (m, 3H), 6,82 (t, 1H), 6,48 (d, 2H), 5,14 (dd, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,96 (d, 2H); EM (m/z) 597,6 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 55

Síntesis de ácido 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acético (55B): A una suspensión de 55A (140 g, 861 mmol, 1,0 equiv.), ácido alfa-cetoglutárico (151 g, 1,03 mol) en HCl conc. (1500 ml) y H3PO4 (600 ml) se le añadió gota a gota piridina (450 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 ºC. Después de la adición, la suspensión se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de la refrigeración, la mezcla se extrajo con éter (1000 ml 5). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se concentró para proporcionar 120 g del compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color pardo negruzco, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Síntesis de 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetato de metilo (55C):

A una suspensión de 55B (130 g, en bruto) en MeOH (1000 ml) se le añadió gota a gota SOCl2 (120 g, 1,00 mol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 ºC. Después de la adición, la suspensión se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriarse y concentrarse, el residuo se diluyó con DCM (1000 ml) y H2O (500 ml). La fase orgánica se lavó con una solución de NaHCO3 saturado, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (PE/EtOAc de 50/1 a 10/1) para proporcionar 20,5 g del compuesto del título en forma de un

ES 2 553 449 T3   sólido pálido. Síntesis de ácido 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acético (55B) por saponificación:

El compuesto 55B se saponificó por un método análogo al ejemplo 74C. Síntesis de clorhidrato de (S)-1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (55D): Se disolvió 50B (4,4 g, 10,7 mmol) en 20 ml de HCl 4 N/1,4-dioxano. La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se concentró al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente 3x con Et2O, después se secó al vacío para dar 3,7 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. Síntesis de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (55E):

Se disolvieron 55B (151 mg, 0,780 mmol) y 55E (300 mg, 0,858 mmol) en DMF (8 ml). Se añadieron diisopropiletilamina (791 µl, 2,57 mmol) y HATU (326 mg, 0,858 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se repartió entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se extrajo 2x EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron 2x con salmuera, se secaron y se concentraron. Se purificó el compuesto en bruto sobre SiO2 eluyendo con EtOAc/hexanos. La concentración de las fracciones purificadas dio 373 mg del compuesto del título. EM (m/z) 488,7 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (55): A una solución de 55E (50 mg, 0,102 mmol) y ácido 4-fluoro-3-carbamoilfenilborónico (21 mg, 0,113 mmol) en DME (1 ml) se le añadió K2CO3 ac. 0,4 N (515 µl) y Pd(PPh3)4 (11,9 mg, 0,0010 mmol). La mezcla resultante se calentó a 110 ºC durante 10 min en un microondas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó 1x con DMF y la solución se purificó por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de 0,1 %/H2O, TFA al 0,1 %-acetonitrilo, para proporcionar 37 mg del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,87 (s, 1H), 8,81 -8,53 (m, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,39 -7,32 (m, 1H), 7,30 -7,17 (m, 2H), 7,15 -7,04 (m, 2H), 6,83 (ddd, 2H), 6,51 (d, 2H), 5,12 (dd, 1H), 3,51 -3,31 (m, 2H), 2,98 (dd, 2H). EM (m/z) 547 [M+H]+. Ejemplo 56

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-cloroacetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (56A): Un matraz de fondo redondo se cargó con (S)-5-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluoroben- zamida (800 mg, 7,7 mmol), DCM (20 ml), y DiPEA (0,8 ml, 4,6 mmol). A la mezcla en agitación se le añadió lentamente cloruro de 2-cloroacetilo (0,16 ml, 2 mmol) y se dejó agitar 30 minutos, después se inactivó con H2O. Se extrajo 2X con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto deseado (460 mg, 61 %): EM (m/z) 448,5 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(1H-benzo[g]indol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (56B): Un vial de 2 dram se cargó con 1H-benzo[g]indol (11,7 mg, 0,07 mmol), KHMDS (13,9 mg, 0,07 mmol), y DMF (1,5 ml).

La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos, después se añadió (S)-5-(2-(1-(2-cloroacetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (30 mg, 0,07 mmol). La mezcla se agitó hasta que se completó por CL/EM, después se diluyó con una mezcla 1:1 de TFA:agua (0,5 ml), se filtró y se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto deseado (5,4 mg, 13 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,09 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,57 (dd, 4H), 7,40 (dd, 3H), 7,29 (d, 3H), 7,19 (dd, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,51 (d, 3H), 5,25 (s, 2H), 5,16 (d, 1H), 3,02 (d, 2H); EM (m/z) 579,8 [M+H]+. Ejemplo 57

Síntesis de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol -1-il)acetamida (57A): A una solución de 55D (3,73 g, 10,7 mmol) y diisopropiletilamina (5,07 ml, 29,1 mmol) se le añadió ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético (2,41 g, 9,71 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 3,69 g, 9,71 mmol). La mezcla de reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2 caliente y se filtró para retirar material insoluble. El filtrado se volvió a calentar y se dejó enfriar. El sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con hexanos y se secó al aire. Los licores madres se concentraron y el residuo se recristalizó a partir EtOAc/hexanos. Se recogieron un total de 4,2 g del compuesto del título. EM (m/z) 544,7 [M+H]+. Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro -1H-indazol-1-il)acetamida (57B):

Se disolvió 57A (49,4 mg, 0,091 mmol) y ácido 3-metilsulfonilfenilborónico (20 mg, 0,1 mmol) en DMEDMF en una relación 4:1 (1 ml). Se añadieron K2CO3 ac. 2 N (100 µl) y Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol) y después se calentó la reacción a 100 ºC en atmósfera de N2 durante 16 h. Las reacciones se enfriaron, se diluyeron con H2O y se extrajeron con EtOAc (2 x). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de 0,1 %/H2O, TFA al 0,1 %-acetonitrilo para dar 2,6 mg del compuesto del título. EM (m/z) 619 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 58

Síntesis de 5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (58B): A una solución de 1,1,1-trifluorohexano-2,4-diona (8,4 g, 50 mmol) en EtOH (100 ml) se le añadió lentamente hidrato de hidrazina (5,0 g, 50 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío para dar 8 g del compuesto del título. EM (m/z): 165,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,77 min (acetonitrilo: agua al 2-98 % con ácido trifluoroacético al 0,05 %). Síntesis de 4-bromo-5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (58C):

A una solución de 5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (3,3 g, 20 mmol) en CHCl3 (100 ml) se le añadió NBS (4,3 g, 24 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se vertió en acetato de etilo y se lavó con una solución de Na2S2O3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc / hexanos para proporcionar 4,8 g del producto del título. EM (m/z): 243,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,98 min (acetonitrilo: agua al 2-98 % con ácido trifluoroacético al 0,05 %). Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (58D):

A una solución de 4-bromo-5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (290 mg, 1,2 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (168 mg, 1,5 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse a ta durante 10 min, (S)-5-(2-(1-(2-cloroacetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (447 mg, 1 mmol) se añadió en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se vertió en acetato de etilo y se lavó con una solución de NH4Cl saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc / hexanos para proporcionar 430 mg del producto del título. EM (m/z): 656,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,22 min (acetonitrilo: agua al 2-98 % con 0,05 % ácido trifluoroacético). RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,56 (s, 1H), 7,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29 -7,13 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,43 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,65 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 59

Síntesis de (S)-N-((S)-1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (59A): El compuesto 59A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 38 sustituyendo bromuro de (3,5-difluorobencil)magnesio y 38B por cloruro de (3-fluorobencil)magnesio para proporcionar de 1,2 g del compuesto del título. EM (m/z) 399 [M+H]+.

Síntesis de (1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (59B): El compuesto 59B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 50 sustituyendo 38C por 59A para proporcionar 0,5 g del compuesto del título: EM (m/z) 395 [M+H]+.

Síntesis de (1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)etil)carbamato de (S)-terc-butilo (59C): El compuesto 59C se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 50 utilizando 50A y ácido (3-carbamoil-4-fluorofenil)borónico por 59B para proporcionar 450 mg del compuesto del título: EM (m/z) 454 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de clorhidrato de (S)-5-(2-(1-amino-2-(3-fluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (59D): Se añadió HCl 4 N/1,4-dioxano (5,0 ml) a 59C (0,45 g, 10 mmol).La CL/Masa mostró la finalización de la reacción después de 10 min La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 360 mg del compuesto del título: EM (m/z) 354 [M+H]+. Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(4,6-dimetil-2-oxoindolin-3-il)acetamido)-2-(3-fluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (59E):

Se combinaron 59D (36 mg, 0,1 mmol), ácido 2-(4,6-dimetil-2-oxoindolin-3-il)acético (22 mg, 0,1 mmol) y HATU (38 mg, 0,1 mmol) en un vial de 1 ml. Se añadió DMF y se agitó para disolver los sólidos. Se añadió diisopropiletilamina (45 µl, 0,26 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 90 min La CL/EM mostró el producto deseado con una pequeña cantidad de ácido. Se purificó la mezcla de reacción en HPLC prep. de fase inversa usando B al 20-80 % durante 20 min (A=TFA al 0,1 %/H2O; B=TFA al 0,1 %/Acetonitrilo). Las fracciones puras se combinaron como se determina por CL/EM y se liofilizaron para proporcionar 35 mg del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,63 (ddd, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,51 -7,09 (m, 8H), 7,14 (s, 1H), 7,16 -6,95 (m, 3H), 6,81 (dd, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,53 -6,32 (m, 4H), 5,27 (dd, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,05 -2,76 (m, 6H), 2,76 -2,59 (m, 3H), 2,34 (s, 1H), 2,24 (d, 5H), 2,14 (d, 5H).; EM (m/z) 555 [M+H]+.

Ejemplo 60

Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (60A) y 2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-2-il)acetato de etilo (60B): Los compuestos 60A y 60B se prepararon de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo 2,2,2-trifluoroacetato de etilo por 2,2-difluoroacetato de etilo para proporcionar 1,7 g de 60A y 0,33 g de 60B. 60A: EM (m/z) 257 [M+H]+ y 60B: EM (m/z) 257 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de ácido 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c] pirazol-1-il)acético (60G): El compuesto 60G se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 181 sustituyendo

122D por 60A para proporcionar 140 mg del compuesto del título. EM (m/z) 265 [M+H]+. Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c] pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (60H):

El compuesto 60H se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y 60G para proporcionar 254 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,66 (dd, 1H), 7,54 (ddd, 1,7 Hz, 1H), 7,27 (dddd, 4H), 6,82 (d, 1H), 6,73 -6,57 (m, 2H), 6,54 (d, 1H), 6,37 -6,19 (m, 2H), 5,42 -5,27 (m, 1H), 4,39 -4,22 (m, 1H), 4,07 (c, 1H), 3,23 -2,91 (m, 2H), 2,51 -2,3 (m, 2H), 1,98 (s, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,97 -1,17 (m, 4H), 1,15 -0,97 (m, 1H), 0,89 (t, 1H). EM (m/z) 618 [M+H]+.

Ejemplo 61

Síntesis de 1-(3-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (61D): Un matraz de fondo redondo se cargó con 50A (1 g, 2,4 mmol), DME (8 ml), DMF (2 ml), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (886 mg, 3,6 mmol), LiCl (308 mg, 7,2 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (85 mg, 0,12 mmol) y Na2CO3 (513 mg, 4,8 mmol) disuelto en agua (2 ml). La reacción se sometió a microondas a 150 ºC durante 20 minutos. Se dejó enfriar la reacción, después se diluyó con H2O y se extrajo 2X EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera después se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto deseado (785 mg, 72 %): EM (m/z) 451,3 [M+H]+.

Síntesis de clorhidrato de (S)-1-(3-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (61E): Un matraz de fondo redondo se cargó con 1-(3-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (549 mg, 1,2 mmol) y HCl 4 N/dioxano (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó por CL/EM, después se concentró 2X de DCM. El sólido en bruto se usó tal cual en la siguiente reacción: EM (m/z) 351,2 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-N-(1-(3-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil) -1H-pirazol-1-il)acetamida (61F): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 34E sustituyendo 34D por

61C y (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etanamina por 61E para proporcionar el compuesto deseado (16,8 mg, 33 %): RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,44 (dd, 4,8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,28 (d, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,42 -5,20 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,82 -4,88 (m, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,12 -2,99 (m, 2H), 1,63 (s, 1H), 0,94 -0,84 (m, 2H), 0,63 (s, 2H); EM (m/z) 567,5 [M+H]+.

Ejemplo 62

Síntesis de (S)-N-ciclopropil-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (62): Se prepararon 29 mg del compuesto del título por un método análogo al compuesto 57B usando 57A y ácido 3-(ciclopropilcarbamoil)fenilborónico. EM (m/z) 624 [M+H]+.

Ejemplo 63

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-5-fluoro-N- metilbenzamida (63): Se prepararon 16 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 3-fluoro-5-(metilcarbamoil)fenilborónico y 55E. EM (m/z) 561 [M+H]+.

Ejemplo 64

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6’-metoxi-3,3’-bipiridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (64):

Se prepararon 22 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico y 55E. EM (m/z) 544 [M+H]+

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 65

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro -1H-indazol-1-il)acetamida (65): Se prepararon 33,5 mg del compuesto del título por un método análogo al compuesto 57B usando 57A y ácido 3-metil-4-fluorofenilborónico. EM (m/z) 573 [M+H]+.

Ejemplo 66

Síntesis de (S)-N-ciclopropil-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (66): Se prepararon 1,5 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido [3-(ciclopropilaminocarbonil)fenil]borónico y 55E. EM (m/z) 569 [M+H]+.

Ejemplo 67

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (67): Se prepararon 34,9 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 3-trifluorometoxi-fenilborónico y 55E. EM (m/z) 570 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 68

Síntesis de (S)-N-(1-(3-bromo-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6- difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (68A): Se prepararon 1,5 g del compuesto del título por un método análogo al 55E usando 60G y 55B. EM (m/z) 560 [M+H]+.

Síntesis de 4-(2-(1-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-ilacetamido) -2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)fenilcarbamato de (S)-metilo (68B): A una solución de 68A (28 mg, 0,05 mmol) y ácido (4-(metoxicarbonilamino)fenilborónico (19,5 mg, 0,1 mmol) en DME/DMF 4:1 (500 µl) se le añadieron LiCl (6,4 mg, 0,15 mmol), Na2CO3 ac. 1 N (125 µl, 0,125 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2(7 mg, 0,01 mmol). La reacción se calentó en un sintetizador de microondas a 150 ºC durante 15 min La suspensión enfriada se filtró y el filtrado se purificó por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de 0,1 %/H2O, TFA al 0,1 %-acetonitrilo para dar 18,5 mg del compuesto del título. EM (m/z) 630 [M+H]+. Ejemplo 69

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-p-tolilpiridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (69):

Se prepararon 36,3 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 4-metil-fenilborónico y 55E. EM (m/z) 500 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 70

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-(N-isopropilsulfamoil)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6- dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (70): Se prepararon 8,4 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y 4-boronoben- cenosulfonamida de N-isopropilo. EM (m/z) 678 [M+H]+.

Ejemplo 71

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-((piperidin-1-il)sulfonil)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6- dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (71): Se prepararon 14,8 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y ácido 4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenilborónico. EM (m/z) 704 [M+H]+.

Ejemplo 72

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(tiofen-3-il)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (72): Se prepararon 29 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido tiofen-3-il-borónico y 55E. EM (m/z) 492 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 73

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(1-metilindazol-6-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5- (metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (73): Se prepararon 21,1 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y ácido 1-metilindazol-6-borónico. EM (m/z) 611 [M+H]+.

Ejemplo 74

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 2-(L-4,5,6,7-Tetrahidro-3-trifluorometil-7,8,8-trimetil-1H-4,7-(metano)indazol-1-il)acetato de etilo (74B): A una suspensión de L-4,5,6,7-tetrahidro-3-trifluorometil-7,8,8-trimetil-1H-4,7-(metano)indazol (977 mg, 4 mmol), Cs2CO3 (1,6 g, 8,3 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió bromoacetato de etilo como una solución en 5 ml de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, después se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos. Las fracciones puras se concentraron para dar 300 mg del compuesto del título.

Síntesis de ácido L-4,5,6,7-tetrahidro-3-trifluorometil-7,8,8-trimetil-1H-4,7-(metano)indazol-1-il)acético (74C): Se disolvió 74B (300 mg, 0,908 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (2,5 ml). Se añadieron 2,5 ml de LiOH ac. 2,5 N y se agitó la reacción durante 30 min a temperatura ambiente. Después, la mezcla se acidificó a pH = 3 con HCl ac. 1 N y se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se obtuvieron 265 mg del compuesto del título después del secado durante una noche en una atmósfera de vacío. Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(L-4,5,6,7-Tetrahidro-3-trifluorometil-7,8,8-trimetil-1H-4,7-(metano) indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (74D):

Se prepararon 60 mg del compuesto del título por un método análogo al 54G usando 74C y 54B. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,71 (dd, 1H), 7,67 (dd,1H), 7,49 -7,40 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 6,69 (t, 1H), 6,36 (d, 2H), 5,37 (t, 1H), 3,08 (d, 2H), 2,86 (d, 1H), 2,10 (d, 1H), 1,78 (t, 1H), 1,30 (t, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,07 (s, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). EM (m/z) 656 [M+H]+.

Ejemplo 75

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(2-metilquinolin-6-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5- (metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (75): Se prepararon 16,1 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y pinacol éster del ácido 2-metilquinolin-6-borónico. EM (m/z) 622 [M+H]+.

Ejemplo 76

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-m-tolilpiridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol -1-il)acetamida (76): Se prepararon 11,4 mg del compuesto del título por un método análogo al compuesto 57B usando 57A y ácido 3-metilfenilborónico. EM (m/z) 555 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 77

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro -4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (77): Se prepararon 17,4 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[3,2-b]piridina. EM (m/z) 597 [M+H]+.

Ejemplo 78

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(2,4-diclorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (78): Se prepararon 19,8 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido (2,4-diclorofenil)-borónico y 55E. EM (m/z) 555 [M+H]+.

Ejemplo 79

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 2-(2,2,2-trifluoroacetil)ciclohexano-1,3-diona (79B): A una solución de 1,3-ciclohexanodiona (561 mg, 5,0 mmol) e imidazol (340 mg, 5,0 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se le añadió N-trifluoroacetil imidazol puro (2,27 ml, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min La reacción se diluyó con HCl ac. 4 N y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo 2x con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa. Síntesis de 3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-indazol-4(5H)-ona (79C):

A una solución de 79B en bruto en EtOH (5 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (500 µl, 7,8 mmol). La reacción se calentó a 70 ºC durante 2,5 h y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa.

Síntesis de 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (79D): A una solución de 79C en bruto en DMF (25 ml) se le añadió hexametildisilazano potásico (997 mg, 5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 min a temperatura ambiente y después se añadió alfa-bromo-t-butilacetato. La reacción se agitó 1 h temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se repartió en porciones entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se extrajo 2x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó en SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para dar 458 mg del compuesto del título. EM (m/z) 319 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético (79E): Se prepararon 508 mg del compuesto del título usando un método análogo al 83E usando 79D. EM (m/z) 263 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (79F): Se prepararon 9,1 mg del compuesto del título por un método análogo al 54F usando 54B y 79E. EM (m/z) 616 [M+H]+.

Ejemplo 80

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-(pirrolidinilcarbonilamino)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6- dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (80): Se prepararon 9,3 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y pinacol éster del ácido 4-(pirrolidinilcarbonilamino)fenilborónico. EM (m/z) 655 [M+H]+.

Ejemplo 81

Síntesis de (4-oxociclohexil)metilo 4-metilbencenosulfonato (81B): A una solución a 0 ºC del Compuesto 81A (10 g, 78 mmol) en piridina (78 ml) se le añadió cloruro de 4-toluenosulfonilo (16,7 g, 87,8 mmol) en porciones de 5 min La reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente. La reacción se vertió en 400 ml de una mezcla 1:1 de Et2O/H2O. Las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo 2x con Et2O. Los extractos

ES 2 553 449 T3   orgánicos combinados se lavaron con H2O (5x) y salmuera (2x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto en bruto en SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para dar 18,5 g del compuesto del título después del secado a presión reducida. EM (m/z) 283 [M+H]+.

Síntesis de biciclo[3.1.1]heptan-2-ona (81C): Se lavó hidruro potásico (dispersión de aceite al 30 %, 9,49 g, 71 mmol) 3x con pentano y el secado en una corriente de N2. Después, el sólido se suspendió en THF (259 ml). El compuesto 81B (10 g, 35,5 mmol) se disolvió en THF (43 ml) y la solución resultante se añadió a la suspensión de hidruro potásico durante 5 min La mezcla resultante se calentó a 50 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado para retirar el precipitado gelatinoso. El filtrado se concentró hasta un pequeño volumen (150 ml) y se vertió en una mezcla de agua enfriada con hielo/éter. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 3x con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (3x), salmuera (1x), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta un pequeño volumen. El material en bruto se usó sin purificación adicional (rendimiento asumido del 40 %).

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-carboetoxi-5,7-(metano)indazol-1-il)acetamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (81D):

Se prepararon 2,01 g del compuesto del título por un método análogo al Compuesto 90 partiendo con el compuesto 81C. EM (m/z) 618 [M+H]+ Ejemplo 82

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinsulfonil)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il) acetamida (82):

Se prepararon 25,2 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 4-(morfolinsulfonil)fenilborónico y 55E. EM (m/z) 635 [M+H]+. Ejemplo 83

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-difluorometil-4,7-(metano)indazol-1-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (83): El compuesto 403 en bruto (100 mg, 0,174 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (2 ml). La solución resultante se trató con trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) (49 µl, 0,376 mmol) a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 acuoso sat. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó 2x con H2O y 1x con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de 0,1 %/H2O, TFA al 0,1 %-acetonitrilo para dar 13,7 mg del compuesto del título. EM (m/z) 596 [M+H]+.

Ejemplo 84

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (84): Se prepararon 28,1 mg del compuesto del título por un método análogo al compuesto 57B usando 57A y ácido 3-trifluorometoxifenilborónico. EM (m/z) 625 [M+H]+.

Ejemplo 85

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(pirido[2,3-b]pirazin-7-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro -4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (85): Se prepararon 2,5 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y pinacol éster del ácido pirido[2,3-b]pirazin-7-ilborónico. EM (m/z) 610 [M+H]+.

Ejemplo 86

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (86): Se prepararon 49 mg del compuesto del título por un método análogo al 50D usando ácido 6-fluoro-3-indol acético. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,82 (s, 1H), 8,66 (dd, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,49 -7,35 (m, 4H), 7,26 (dd, 1H), 7,05 -6,98 (m, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,74 -6,61 (m, 1H), 6,49 (d, 2H), 5,17 (dd, 3H), 4,70 -4,65 (m, 1H), 3,44 (c, 2H), 2,95 (d, 2H). EM (m/z) 529 [M+H]+. Ejemplo 87

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-difluorometil-5,7-(metano)indazol-1-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (87):

Se prepararon 41,6 mg del compuesto del título por un método análogo al compuesto 83 partiendo con el compuesto 96. EM (m/z) 596 [M+H]+. Ejemplo 88

Síntesis de 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (88B): A una suspensión de 3,3-dibromo-1-trifluorometil-propano (2,0 g, 7,41 mmol) en H2O (10 ml) se le añadió acetato sódico (1,33 g, 16,2 mmol). La mezcla se calentó a 100 ºC durante 30 min y después se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de ciclopropilcarboxaldehído (646 µl, 8,64 mmol) en de MeOH (4 ml) se añadió a la mezcla de reacción seguido de NH4OH (2,8 ml, 20 % en H2O). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar 1,07 g del producto del título en bruto que se usó directamente para la siguiente etapa. Síntesis de metil-2-(2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)acetato (88C): El producto en bruto 88B se disolvió en DMF (60 ml). Se añadió KHMDS sólido (1,45 g, 7,29 mmol) y la reacción se agitó 5 min a temperatura ambiente. Se añadió bromoacetato de metilo (690 µl, 7,29 mmol) y después se agitó la reacción durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida hasta un pequeño volumen, después se repartió entre EtOAc y H2O. Se extrajo la fase acuosa 2x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 para dar 630 mg del compuesto del título.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de ácido 2-(2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)acético (88D): Se prepararon 83 mg del compuesto del título por un método análogo al 74C usando 88C. Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (88E): Se prepararon 29,4 mg del compuesto del título por un método análogo al 54G usando 88D y 54B. EM (m/z) 588 [M+H]+.

Ejemplo 89

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6’-fluoro-5’-metil-3,3’-bipiridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro -1H-indazol-1-il)acetamida (89): Se prepararon 28,2 mg del compuesto del título por un método análogo al compuesto 57B usando 57A y ácido 6-fluoro-5- metilpiridin-3-ilborónico. EM (mlz) 574 [M+H]+.

Ejemplo 90

Síntesis de 3-oxobiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de etilo (90B):

Se suspendió NaH (400 mg, 10 mmol) en tolueno (8 ml). Se añadió oxaliato de dietilo (1,26 ml, 9,2 mmol) y la mezcla se calentó a 60 ºC. Se añadió una solución de norboranona (850 mg, 7,7 mmol) en tolueno (4 ml). La mezcla de

ES 2 553 449 T3   reacción se agitó durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en hielo. La fase acuosa se neutralizó a pH=2 con HCl ac. 1 N. Se extrajo la mezcla 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo en una columna de SiO2 usando un gradiente de EtOAc y hexanos para dar 1,33 g del compuesto del título.

Síntesis de 4,5,6,7-tetrahidro-3-carboetoxi-4,7-(metano)indazol (90C): Se disolvió 90B (1,33 g, 6,33 mmol) en EtOH (13 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (405 µl, 6,33 mmol) y se calentó la reacción a 70 ºC. Se agitó la reacción durante 72 h a 70 ºC. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, después la mezcla se repartió entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se extrajo 1 x con EtOAc. El orgánico combinado se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en una columna de SiO2 usando un gradiente de EtOAc y hexanos para dar 497 mg del compuesto del título. EM (mlz) 206 [M+H]+. Síntesis de 2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-carboetoxi-4,7-(metano)indazol-1-il)acetato de t-butilo (90D):

Se prepararon 542 mg del compuesto del título por un método análogo al 107C usando 90C. EM ( mlz) 321 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-carboetoxi-4,7-(metano)indazol-1-il)acético (90E): Se prepararon 455 mg del compuesto del título por un método análogo al 107D usando 90D. EM (m/z) 265 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-carboetoxi-4,7-(metano)indazol-1-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (90F): Se prepararon 236 mg del compuesto del título usando un método análogo al 107E usando 90E y 54B. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,26 -7,17 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,35 (d, 2H), 5,35 (d, 1H), 4,30 (c, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,05 (d, 2H), 1,87 (d, 4H), 1,66 (s, 1H), 1,34 (t, 3H), 1,09 (s, 2H). EM (m/z) 618 [M+H]+. Ejemplo 91

Síntesis de ácido 2-(2-(benciloximetil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)acético (91A): Se prepararon 115 mg del compuesto del título por un método análogo al 107D usando benciloxiacetaldehído.

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(2-(benciloximetil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (91B): Se prepararon 81,2 mg del compuesto del título por un método análogo al 107E usando 107D y 54B. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,22 (d, 6H), 6,64 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,95 (d, 2H). EM (m/z) 668 [M+H]+. Ejemplo 92

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(3-(benciloxi)fenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (92): Se prepararon 25 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 3-fenoxi-fenilborónico y

55E. EM (m/z) 592 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 93

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(D-4,5,6,7-Tetrahidro-3-trifluorometil-7,8,8-trimetil-1H-4,7-(metano) indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (93B): Se prepararon 60,9 mg del compuesto del título por un método análogo al 74D usando 93A, obtenidos por un método análogo al 74C y 54B. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,46 (dd, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,24 -7,18 (m, 1H), 6,68 (t, 1H), 6,36 (d, 2H), 5,37 (t, 1H), 3,06 (d, 2H), 2,84 (d, 1H), 2,06 (d, 1H), 1,76 (t, 1H), 1,24 (d, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,07 -0,94 (m, 1H), 0,90 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). EM (m/z) 656 [M+H]+. Ejemplo 94

Síntesis de N-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il) acetamida (94):

Se prepararon 2 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 3,5-dimetil-l,2-oxazolil-4-borónico y 55E. EM (m/z) 505 [M+H]+. Ejemplo 95

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 1-(3-(3-cianofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (95A): Se prepararon 60 mg del compuesto del título por un método análogo al 54A usando ácido 3-cianofenilborónico.

Síntesis de trifluoroacetato de (S)-3-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzonitrilo (95B) Se prepararon 61,9 mg del compuesto del título por un método análogo al 54B. Síntesis de (S)-N-(1-(3-(3-cianofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(1H-indol-1-il)acetamida (95C):

Se prepararon 33 mg del compuesto del título por un método análogo al 74D usando el compuesto 95B y ácido indol-1-acético. EM (m/z) 493 [M+H]+. Ejemplo 96

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-formil-5,7-(metano)indazol-1-il)acetamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (96):

Se prepararon 256 mg del compuesto del título por un método análogo al compuesto 403 partiendo con el compuesto 81D. EM (m/z) 574 [M+H]+. Ejemplo 97

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(quinolin-7-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano) -6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (97):

Se prepararon 6,1 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y ácido quinolin-7-il-7-borónico. EM (m/z) 608 [M+H]+ Ejemplo 98

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-(N-ciclohexilsulfamoil)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6- dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (98): Se prepararon 17,3 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y ácido 4-(N-ciclohexilsulfamoil)fenilborónico. EM (m/z) 718 [M+H]+. Ejemplo 99

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol -3-il)acetamida (99): Se prepararon 9,5 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilborónico y 55E. EM (m/z) 569 [M+H]+. Ejemplo 100

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-isopropoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro -1H-indazol-1-il)acetamida (100): Se prepararon 4,7 mg del compuesto del título por un método análogo al compuesto 57B usando 57A y ácido 4-isoproxi-fenilborónico. EM (m/z) 599 [M+H]+. Ejemplo 101

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6’-(pirrolidin-1-il)-3,3’-bipiridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (101): Se prepararon 35,5 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 6-(pirrolidin-1-il)pirdin-3-ilborónico y 55E. EM (m/z) 566 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 102

Síntesis de 2-(3’-(trifluorometil)-6’,7’-dihidroespiro[[1.3]ditiolane-2,4’-indazol]-1’(5’H)-il)acetato de etilo (102A): A una solución de 272A (290 mg, 1,0 mmol) en CH2Cl2 se le añadió 1,2-etanoditiol (126 µl, 1,5 mmol) y BF3·2HOAc (210 µl, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se repartió entre CH2Cl2 y agua. La fase acuosa se extrajo 1x con CH2Cl2. Los orgánicos combinados se lavaron 1x con NaHCO3 ac.

sat., H2O y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto en bruto en SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para dar 334 mg del compuesto del título. Síntesis de 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (102B):

Una solución de N-yodosuccinimida (423 mg, 1,88 mmol) y HF/piridina (2,6 ml) en CH2Cl2 (2,6 ml) en un recipiente de reacción Teflon, se enfrió a -70 ºC en N2. Una solución del Compuesto 102A (334 mg, 0,91 mmol) en CH2Cl2 (2,6 ml) se añadió a la mezcla de reacción enfriada durante 5 min La mezcla resultante se agitó a -70 ºC durante 45 min, después se calentó a -50 ºC durante 20 min El recipiente de reacción se puso en un baño de hielo y la reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. sat. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo 2x con CH2Cl2, Los orgánicos combinados se lavaron 1x con salmuera. Los orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto en bruto en SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para dar 112 mg del compuesto del título. Síntesis de 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (102C):

Se prepararon 79,2 mg del compuesto del título por un método análogo al compuesto 401B usando el compuesto 102B. Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluo- rofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (102D): Se prepararon 130 mg del compuesto del título por un método análogo al 54F usando 102C y 54B. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,45 (dd, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,67 (t, 1H), 6,34 (d, 2H), 5,36 (t, 1H), 4,86 (d, 2H), 3,07 (d, 2H), 2,57 (d, 2H), 2,17 (d, 2H), 2,00 (d, 2H). EM (m/z) 638 [M+H]+.

Ejemplo 103

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-isobutilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (103): Se prepararon 37 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 4-isobutilfenilborónico y 55E. EM (m/z) 542 [M+H]+.

Ejemplo 104

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(isoquinolin-7-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5- (metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (104): Se prepararon 11,7 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y ácido isoquinolin-7-ilborónico. EM (m/z) 608 [M+H]+

Ejemplo 105

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinsulfonil)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (105): Se prepararon 38,6 mg del compuesto del título por un método análogo al compuesto 57B usando 57A y ácido 4-(morfolinosulfonil)fenilborónico. EM (m/z) 690 [M+H]+.

Ejemplo 106

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-isopropoxifenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (106): Se prepararon 25,4 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 4-isopropoxifenilborónico y 55E. EM (m/z) 544 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 107

Síntesis de 2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (107B): A una suspensión de 3,3-dibromo-1-trifluorometil-propano (2,35 g, 8,72 mmol) en H2O se le añadió acetato sódico (1,67 g, 20,4 mmol). La mezcla se calentó a 100 ºC durante 30 min y después se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de ciclopentanocarboxaldehído (1 g, 10,2 mmol) en 4,8 ml de MeOH se añadió a la mezcla de reacción seguido de NH4OH (4,8 ml, 20 % en H2O). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa. Síntesis de 2-(2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)acetato de terc-butilo (107C):

El producto en bruto de 107B (8,72 mmol) se disolvió en 86 ml de DMF. Se añadió KHMDS sólido (2,09 g, 10,5 mmol) y la reacción se agitó 5 min a temperatura ambiente. Se añadió bromoacetato de t-butilo (1,52 ml, 10,5 mmol) y después se agitó la reacción durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida hasta un pequeño volumen, después se repartió entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se extrajo 2x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 para dar 279 mg del compuesto del título. Síntesis de ácido 2-(2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)acético (107D):

Se disolvió 107C (84 mg, 0,264 mmol) en 1:1 TFA/CH2Cl2 (2 ml). Se añadieron 2 gotas de H2O y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente 2x con Et2O y después se secó a presión reducida para dar 105 mg del compuesto del título. Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(2-ciclopentil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (107E): Se prepararon 58,5 mg del compuesto del título por un método análogo al 54G usando 107D y 54B. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,62 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,29 -7,22 (m, 1H), 7,18 -7,11 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,29 (d, 2H), 5,26 (t, 1H), 4,71 (d, 2H), 3,05 -2,92 (m, 2H), 2,87 (s, 1H), 1,69 (s, 8H). EM (m/z) 616 [M+H]+.

Ejemplo 108

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (108): Se prepararon 22 mg del compuesto del título por un método análogo al 50C usando ácido benzoimidazol-1-acético. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,91 (d, 1H), 8,69 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,96 -7,81 (m, 2H), 7,75 -7,59 (m, 3H), 7,53 -7,36 (m, 3H), 7,27 (c, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,51 (d, 2H), 5,18 (dd, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,59 -4,54 (m, 1H), 3,08 -2,53 (m, 3H). EM (m/z) 512 [M+H]+. Ejemplo 109

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-o-tolilpiridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (109): Se prepararon 16,7 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 2-metil-fenilborónico y

55E. EM (m/z) 500 [M+H]+. Ejemplo 110

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (110): Se prepararon 34 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 3-trifluormetilfenilborónico y

55E. EM (m/z) 554 [M+H]+. Ejemplo 111

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(quinolin-3-il)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (111): Se prepararon 22,7 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido quinolin-3-ilborónico y 55E. EM (m/z) 537 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 112

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-6,7-dihidropirano[4,3-c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (112B): Se prepararon 58,5 mg del compuesto del título por un método análogo al 54G usando 112A (preparado por un método análogo al 107D) y 54B. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,6 (d, 1H), 7,56 (dd, 1 H), 7,27 (ddd, 4H), 6,59 (t, 1H), 6,26 (d, 2H), 5,28 (t, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,08 -2,90 (m, 2H), 2,78 -2,27 (m, 3H). EM (m/z) 605 [M+H]+. Ejemplo 113

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-fluorofenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (113): A una solución de 38D (50 mg, 0,103 mmol) y ácido 4-fluorofenilborónico (15,7 mg, 0,113 mmol) en 1 ml de DME se le añadió K2CO3 ac. 0,4 N (515 µl) y Pd(PPh3)4 (11,9 mg, 0,0010 mmol). La mezcla resultante se calentó a 120 ºC durante 10 min en irradiación por microondas. Los disolventes se concentraron al vacío y el residuo se purificó por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de 0,1 %/H2O, TFA al 0,1 %-acetonitrilo, para proporcionar 31 mg del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,47 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,15 (dd, 4H), 7,05 (d, 1H), 6,91 (dd, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,53 (dd, 1H), 6,34 (d, 2H), 5,15 (c, 2H), 4,27 -4,22 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,90 (d, 2H). EM (m/z) 501 [M+H]+.

Ejemplo 114

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-(3-ciclopropilureido)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro -4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (114): Se prepararon 12,2 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y pinacol éster del ácido 4-(3-ciclopropilureido)fenilborónico. EM (m/z) 655 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 115

Síntesis de 4,4-dietoxi-2-(4-metoxifenil)butanonitrilo (115B): El compuesto 115A (21,0 g, 143 mmol) se añadió a una suspensión de NaH (8,9 g, 215 mmol) en THF (250 ml) y se agitó a 50 ºC durante 1,1 h. Se añadió bromoacetato de etilo (33,82 g, 172 mmol) a la mezcla, que después se hirvió a reflujo durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc (400 ml 3) y se lavó con salmuera (1000 ml).

Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (29,2 g, rendimiento del 78 %) en forma de un aceite de color amarillo. Síntesis de 5-etoxi-3-(4-metoxifenil)dihidrofuran-2(3H)-ona (115C):

El compuesto 115B (29,0 g, 110 mmol) y KOH (30,9 g, 550 mmol) se disolvieron en EtOH (300 ml) y agua (100 ml). La solución hirvió a reflujo durante 3 días, se acidificó con HCl 10 N y se evaporó, se extrajo con EtOAc (400 ml 4) y se lavó con salmuera (1500 ml). Los extractos combinados se secan con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 8/1) para proporcionar el compuesto del título (14,0 g, rendimiento del 54 %) en forma de un aceite de color amarillo. Síntesis de 4-(4-metoxifenil)-1,2-dihidropiridazin-3(4H)-ona (115D): El compuesto 115C (3,54 g, 15 mmol) y N2H4H2O (2 ml, 30 mmol) se disolvieron en AcOH (15 ml) y agua (10 ml). La solución hirvió a reflujo durante 1,1 h y se vertió en NaHCO3 acuoso, se extrajo con EtOAc (100 ml 4) y se lavó con

ES 2 553 449 T3   salmuera (300 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 5/1) para proporcionar el compuesto del título (2,32 g, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.

Síntesis de 4-(4-metoxifenil)piridazin-3(2H)-ona (115E): Una solución de Br2 (0,4 ml) en AcOH (1 ml) se añadió durante 2 min a una solución agitada del Compuesto 115D (1,22 g, 6 mmol) en AcOH (7 ml) a 70 ºC, que después se vertió en NaHCO3 acuoso, se extrajo con DCM (100 ml 4) y se lavó con salmuera (400 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 2/1) para proporcionar el compuesto del título (0,89 g, rendimiento del 74 %) en forma de un sólido de color amarillo. Síntesis de 3-cloro-4-(4-metoxifenil)piridazina (115F):

Una solución del Compuesto 115E (0,89 g, 4,4 mmol, 1,0 equiv.) en POCl3 (15 ml) y 3 gotas de piridina hirvieron a reflujo durante 3 h. Después de un periodo de refrigeración, la solución se vertió en hielo y se extrajo con DCM (100 ml 4) y se lavó con NaHCO3 acuoso (500 ml) y salmuera (500 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 3/1) para proporcionar el compuesto del título (0,69 g, rendimiento del 71 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 3,89 (3H, s), 7,05 (2H, d), 7,45 (1H, d), 7,50 (2H, d), 9,13 (1H, d); EM (m/z) 613 [M+H]+. Síntesis de 4-(4-metoxifenil)piridazina-3-carbonitrilo (115G):

A 115F (395 mg, 1,8 mmol) disuelto en DMF (18 ml) se le añadieron Zn(CN)2 (388 mg, 3,3 mmol) y Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,44 mmol). La mezcla se desgasificó alternando vacío/purga con N2 (3 x) y la reacción se calentó a 100 ºC. Después de 2 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente , se filtró sobre celite, y el eluyente se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y H2O. Los orgánicos se separaron, se lavaron con NaCl acuoso saturado y se secaron. Después de la retirada del disolvente al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar 350 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,66 -7,57 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,12 -7,05 (m, 2H), 3,89 (s, 3H). EM (m/z) 212,2 [M+H]+. Síntesis de 5-(3-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridazin-4-il)-2-fluorobenzamida (115H):

Prevemos que el Compuesto 115G puede elaborarse adicionalmente al compuesto amina 115H de la manera descrita para un compuesto de piridina 1B análogo en el ejemplo 1. Como alternativa, prevemos que el Compuesto 115G puede elaborarse adicionalmente al compuesto amina 115H de la manera descrita para un compuesto de pirazina 443B análogo en el ejemplo 443 Síntesis de 5-(3-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)etil) piridazin-4-il)-2-fluorobenzamida (115I): De manera análoga a la síntesis del ejemplo 589, prevemos que el compuesto del título puede sintetizarse utilizando ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético y sustituyendo 54B por 115H.

Ejemplo 116

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-(N,N-dietilsulfamoil)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro -4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1 (4H)-il)acetamida (116): Se prepararon 14 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y ácido 4-(N,N-dietilsulfamoil)fenilborónico. EM (m/z) 692 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 117

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3-fluorofenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- indazol-1-il)acetamida (117): Se prepararon 11,2 mg del compuesto del título por un método análogo al compuesto 57B usando 57A y ácido 3-fluorofenilborónico. EM (m/z) 559 [M+H]+.

Ejemplo 118

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(benzo[d]tiazol-5-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5- (metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (118): Se prepararon 11,1 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol. EM (m/z) 612 [M+H]+.

Ejemplo 119

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6- dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (119): Se prepararon 17,3 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y ácido 4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenilborónico. EM (m/z) 664 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 120

Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S)- 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(isoquinolin-4-il)piridin-2-il)etil)acetamida (120): Se prepararon 6,1 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina. EM (m/z) 608 [M+H]+.

Ejemplo 121

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-piran[3,4-c] pirazol-1(7H)-il)acetamida (121): El compuesto del título se preparó (22 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 36 utilizando 36E y ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidropirano[3,4-c]pirazol-1(7H)-il)acético. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,95 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 -7,28 (m, 3H), 7,19 -7,03 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,44 -6,31 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,74 -4,64 (m, 3H), 4,51 -4,30 (m, 4H), 3,72 -3,59 (m, 4H), 2,95 -2,85 (m, 2H), 2,62 -2,47 (m, 3H), 2,24 (s, 1H), 1,87 -1,76 (m, 1H). EM (m/z) 577,5 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 122

Síntesis de biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (122B): Un biciclo[3.1.0]hexan-3-ol (2 g, 20,4 mmol) disuelto en DCM (40 ml) se le añadió NMO (2,99 g, 25,5 mmol) y tamices moleculares de 4Å (~4 g). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió TPAP (144 mg, 2 mol %). Después de 10 min, se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se filtró sobre celite, eluyendo con DCM y el eluyente se purificó por cromatografía en columna en sílice. Las fracciones deseadas se combinaron, se lavaron con HCl acuoso 1 N (3 x), se secaron con sulfato sódico y los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. Síntesis de 2-(2,2,2-trifluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (122C):

Se disolvió biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (2,18 g, 22,7 mmol) en THF (150 ml) y se enfrió a 78 ºC hasta que se añadió LDA (2,0 M, 11,5 ml) y se agitó 15 mina -78 ºC. Se añadió gota a gota 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (2,96 ml, 25 mmol) y la reacción se agitó de 30 a -78 ºC y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 h a temperatura ambiente, la reacción se juzgó completa por CLEM. La reacción se interrumpió con HCl acuoso 1 N y después se repartió entre EtOAc y ácido cítrico acuoso. Los extractos orgánicos se separaron y se secaron con NaCl acuoso saturado. Los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (3,74 g). Síntesis de 2-(3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-2-il)acetato de etilo (122D) y 2-(3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (122E): Se disolvió 2-(2,2,2-trifluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (1 g, 5,2 mmol) en EtOH (10 ml) al que se le añadió ácido sulfúrico (0,1 ml). Se añadió clorhidrato del éster etílico del ácido 2-hidracinilacético (0,805 g, 5,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 ºC. Después de 30 min, la CLEM mostró la conversión completa al producto de pirazol.

Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se neutralizó mediante la adición de NaOH acuoso 2 N. La reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Los extractos orgánicos se separaron, se

ES 2 553 449 T3   lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron con NaCl acuoso saturado y los disolventes se retiraron al vacío. La RMN indicó que el producto en bruto era una mezcla de 122D y el compuesto del título 122E en forma de una relación de 1:5,5. Los regioisómeros eran separables por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar 122D (EM (m/z) 275,1 [M+H]+) y el compuesto del título 122E (720 mg, EM (m/z) 275,1 [M+H]+).

Síntesis de ácido 2-(3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (122F): Se disolvió 2-(3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (145 mg, 0,53 mmol) en una mezcla de THF (3 ml) y MeOH (1 ml) y se trató con LiOH (19 mg, 0,8 mmol) disuelto en H2O (1 ml). Después de agitar 3 h a temperatura ambiente la mezcla se repartió entre EtOAc y KH2PO4 al 20 % . Los extractos orgánicos se separaron, se secaron y se retiraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta [1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (122G): El compuesto 122G se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y 122F para proporcionar el compuesto del título (46 mg): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,91 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,75 -7,56 (m, 3H), 7,49 -7,37 (m, 3H), 7,36 -7,25 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,64 -6,41 (m, 3H), 5,15 (d, 2H), 4,66 (dd, 3H), 2,99 (t, 2H), 2,64 (s, 1H), 2,55 (d, 2H), 2,49 -2,42 (m), 2,29 (s, 1H), 2,00 (s, 2H), 1,02 (d, 1H), 0,12 (s, 1H). EM (m/z) 600,4 [M+H]+. Ejemplo 123

Síntesis de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3(2H)-ona (123B): Se combinó 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo (5 ml, 29,4 mmol) con hidrato de hidrazina (1,47 ml, 29,4 mmol) en EtOH (60 ml) y se calentó a reflujo. Después de 6 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitad de color blanco se filtró para obtener el compuesto puro del título. EM (m/z) 139,13 [M+H]+. Síntesis de 2-(3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (123C):

Se combinó 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3(2H)-ona (300 mg, 2,17 mmol) con 2-bromoacetato de terc-butilo (0,29 ml, 1,96 mmol) y K2CO3 (300 mg, 2,17 mmol) en acetona/DMF (25 ml, 4:1). La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 14 h. Se formaron isómeros múltiples en la mezcla de reacción y el producto deseado se aisló por cromatografía en columna sobre sílice (rendimiento: 200 mg): EM (m/z) 253,34 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indazol-1-il)acético (123D): Se disolvió 2-(3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (30 mg, 0,119 mmol) en DCM (0,6 ml) y se trató con TFA (0,6 ml). La reacción se agitó durante 1,1 h a temperatura ambiente al tiempo que tiempo que los

ES 2 553 449 T3   disolventes se retiraron al vacío para proporcionar el producto deseado: EM (m/z) 197,16 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (123E):

El compuesto del título se preparó (24 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54G utilizando 54B y ácido 2-(3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indazol-1-il)acético. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,38 -7,17 (m, 2H), 6,75 -6,61 (m, 1H), 6,33 (d, 2H), 5,34 (t, 1H), 4,85 (s, 11H), 4,66 (d, 2H), 3,29 (dt, 8H), 3,16 -2,98 (m, 2H), 2,39 (dt, Hz, 3H), 1,99 -1,51 (m, 4H), 1,45 (s, 1H). EM (m/z) 550,5 [M+H]+. Ejemplo 124

Síntesis de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(quinolin-7-il)pirimidin-4-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (124A): Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 136B en el ejemplo 136 utilizando 172A y ácido quinolin-7-ilborónico para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 463,1 [M+H]+.

Síntesis de (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(quinolin-7-il)pirimidin-4-il)etanamina (124B): Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 136C en el ejemplo 136 utilizando 2-(3,5-difluorofenil)-l-(5-(quinolin-7-il)pirimidin-4-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar el compuesto del título. Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S) -2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(quinolin-7-il)pirimidin-4-il)etil)acetamida (124C):

Se preparó el compuesto del título (20 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 60G y 124B. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,31 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,95 -6,85 (m, 2H), 6,44 (d, 2H), 5,21 (d, 1H), 4,84 -4,61 (m, 3H), 3,73 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,50-2,42 (m), 1,35 (s, 1H), 0,87 (s, 1H). EM (m/z) 609,4 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 125

Síntesis de (R)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-oxopirrolidin-2- carboxamida (125): El compuesto 140 (6 mg) se disolvió en DCM (3 ml) y se trató con TFA (2 ml). La reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente al tiempo que los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (5 mg). EM (m/z) 483,4 [M+H]+ Ejemplo 126

Síntesis de 1-benzoil-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)pirrolidin-2- carboxamida (126): El compuesto del título se preparó (19 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 1-benzoilpirrolidin-2-carboxílico. EM (m/z) 573,4 [M+H]+. Ejemplo 127

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 1-(5-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (127A): Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 68B en el ejemplo 68 utilizando 172A y ácido 1H-benzo[d]imidazol-4-ilborónico para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 452,2 [M+H]+. Síntesis de (S)-1-(5-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (127B): Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 136C en el ejemplo 136 utilizando 1-(5-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar el compuesto del título. Síntesis de N-((S)-1-(5-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro -3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (127C):

Se preparó el compuesto del título (9 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 60G y 127B. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,36 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,31 (s, 3H), 4,86 (s), 4,77 (s, 3H), 3,29 (dt), 3,06 (d, 3H), 2,97 (s, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,35 (s, 1H), 1,01 (s, 2H), 0,08 (s, 1H). EM (m/z) 598,3 [M+H]+.

Ejemplo 128

Síntesis de 2-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de etilo (128): El compuesto del título se preparó (9 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 1-(etoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico.

Ejemplo 129

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluoro(piridin-2-ilmetoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-(piridin-2-ilmetoxi)benzamida (129): El compuesto del título se preparó (2 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 159 utilizando 162E y piridin-2-ilmetanol. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 26,7, 10,9 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 15,6, 7,9 Hz, 1H), 7,71 -7,56 (m, 2H), 7,50 -7,32 (m, 3H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,61 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,22 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,63 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H),

ES 2 553 449 T3   3,00 (s, 2H), 2,63 (s, 1H), 2,51 -2,28 (m, 20H), 2,12 (s, 1H), 1,56 (s, 3H). EM (m/z) 780,3 [M+H]+. Ejemplo 130

Síntesis de ácido 2-(5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (130B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 122F en el ejemplo 122 utilizando 2-(5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (sintetizado como se describe en el documento WO 2008/13622). Síntesis de ácido 2-(5-ciclopentenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (130C):

En un vial de microondas, se combinaron ácido 2-(5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (60 mg, 0,22 mmol), ácido ciclopentenilborónico (49 mg, 0,44 mmol), Xantphos (13 mg), Pd2(dba)3 (10 mg), y K3PO4 ac. 2 M (0,24 ml) en DME (2,2 ml). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 180 ºC durante 40 min. La mezcla de reacción se filtró y los disolventes se retiraron al vacío. El residuo se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc. Después, la fase acuosa se acidifico con HCl ac. 1 N y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron, se secaron y se retiraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. EM ( mlz) 573,4 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5-ciclopentenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (130D):

El compuesto del título se preparó (7 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y 130C. EM (m/z) 614,4 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 131

Síntesis de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(isoquinolin-6-il)pirimidin-4-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (131A): Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 136B en el ejemplo 136 utilizando 172A y ácido isoquinolin-6-ilborónico para proporcionar el compuesto del título. EM ( mlz) 463,1 [M+H]+.

Síntesis de (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(isoquinolin-6-il)pirimidin-4-il)etanamina (131B): Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 136C en el ejemplo 136 utilizando 2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(isoquinolin-6-il)pirimidin-4-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.

Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[11,2-c]pirazol-1-il)-N-((S) -2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(isoquinolin-6-il)pirimidin-4-il)etil)acetamida (131C): Se preparó el compuesto del título (26 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 60G y 131B. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,60 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 6,98 -6,88 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,47 (d, 2H), 5,25 -5,05 (m, 2H), 4,83 -4,63 (m, 4H), 3,05 (d, 2H), 2,50 -2,41 (m), 1,34 (s, 1H), 0,87 (s, 1H). EM ( mlz) 609,4 [M+H]+. Ejemplo 132

Síntesis de 2-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamoil)-4-hidroxipirrolidin-1- carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (132):

El compuesto del título se preparó (13 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico. EM (m/z) 585,1 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 133

Síntesis de 3-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamoil)morfolin-4-carboxilato de (R)-terc-butilo (133): El compuesto del título se preparó (13 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido (R)-4-(terc-butoxicarbonil)morfolin-3-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,80 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37 -7,22 (m, 11H), 6,98 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,19 (s, 4H), 5,57 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,71 (d, 3H), 3,63 -3,62 (m, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,24 (s, 2H), 2,50 (s, 1H), 1,46 (s, 5H). Ejemplo 134

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (134):

El compuesto del título se preparó (7 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56 utilizando 56A y 3-(trifluorometil)-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,94 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,72 -7,56 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,45 -7,15 (m, 4H), 6,90 (s, 1H), 6,53 (d, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,51 -2,41 (m). EM (m/z) 588,3 [M+H]+.

Ejemplo 135

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluoro(piridin-2-ilmetoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (135): El compuesto del título se preparó (2 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 159 utilizando 162E y piridin-2-ilmetanol. El compuesto del título exhibió un tiempo de retención más corto en HPLC respecto a su regioisómero (compuesto 143). RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 -7,56 (m, 2H), 7,52 -7,21 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 6,55 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,98 -4,87 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 2,99 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,52 -2,41 (m, 18H), 2,39 (s, 1H), 2,37 -2,30 (m, 1H), 2,22 (d, J = 43,0 Hz, 2H), 1,57 (s, 3H). EM (m/z) 691,3 [M+H]+.

Ejemplo 136

Síntesis de 1-(5-(3-carbamoil-4-fluorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (136B): A 1-(5-bromopirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (250 mg, 0,6 mmol) en DME (3 ml) se le añadió ácido 3-carbamoil-4-fluorofenilborónico (110 mg, 0,6 mmol), Xantphos (35 mg), Pd2(dba)3 (28 mg) y K2CO3 acuoso 2 M (0,45 ml). La reacción se calentó a 65 ºC durante 2 días al tiempo que se diluyó con HCl acuoso 1 N y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron, se secaron y se retiraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar 130 mg del compuesto del título. EM ( mlz) 473,0 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(4-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamida (136C):

Se disolvió 1-(5-(3-carbamoil-4-fluorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (130 mg, 0,28 mmol) en DCM (2 ml) y se trató con HCl (4 N en dioxanos, 3 ml). Después de 3 h a temperatura ambiente los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar el compuesto del título.

Síntesis de 5-(4-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta [1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)etil)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamida (136D): Se preparó el compuesto del título (16 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 122F y 136C. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,15 (d, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28-7,20 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,48 (t, 2H), 5,03 (d, 3H), 4,74 -4,40 (m, 4H), 2,50 (ddd, 2H), 2,42 -2,20 (m), 1,91 (s, 2H), 0,99 -0,73 (m, 1H), 0,01 (s, 1H). EM ( mlz) 601,2 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 137

Síntesis de 2-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamoil)-4-oxopirrolidin-1- carboxilato de (S)-terc-butilo (137): El compuesto del título se preparó (12 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxopirrolidin-2-carboxílico. EM ( mlz) 583,2 [M+H]+.

Ejemplo 138

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (138): El compuesto del título se preparó (43 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y 61C. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,96 (d, 1H), 8,71 -8,64 (m, 1H), 7,77 -7,57 (m, 3H), 7,55 -7,32 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,28 (s, 1H), 5,19 (d, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,11 -2,81 (m, 3H), 2,52 -2,42 (m, 20H), 1,87 (s, 1H), 1,47 (t, 1H), 0,74 (d, 2H), 0,59 (s, 1H), 0,53 (s, 1H). EM (m/z) 588,6 [M+H]+. Ejemplo 139

Síntesis de 2-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamoil)-5-fenilpirrolidin-1- carboxilato de (2S,5R)-terc-butilo (139):

El compuesto del título se preparó (9 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido (2S,5R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fenilpirrolidin-2-carboxílico. EM (m/z) 645,1 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 140

Síntesis de 2-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamoil)-5-oxopirrolidin-1- carboxilato de (S)-terc-butilo (140): Se preparó el compuesto del título (4 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico. EM ( mlz) 583,0 [M+H]+.

Ejemplo 141

Síntesis de 3-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol (141B): A 1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etanona (12,95 g, 62,9 mmol) en etilenglicol (33 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (3,1 ml, 100 mmol). La reacción se calentó a 165 ºC durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la reacción se solidificó y los sólidos se filtraron. La torta se disolvió en DCM, se lavó con H2O y se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar 6,75 g del compuesto del título. EM ( mlz) 201,0 [M+H]+. Síntesis de 3-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (141C): A 3-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol (3 g, 15 mmol) en THF (100 ml) se le añadió Boc2O (3,27 g, 15 mmol), TEA (2,1 ml, 15 mmol) y DMAP (367 mg, 3 mmol). La reacción se agitó durante 2 h, después se repartió entre EtOAc y NH4Cl acuoso saturado. Los orgánicos se separaron, se secaron y se retiraron al vacío para proporcionar 3,8 g del compuesto del título.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 3-(bromometil)-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (141D): A 3-metil-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (1,9 g) en tetracloruro de carbono (20 ml) se le añadió NBS (1,28 g, 7,2 mmol). La reacción se calentó a 90 ºC, después se añadió AIBN (115 mg, 0,7 mmol). Después de 16 h, se añadieron alícuotas adicionales de NBS (500 mg) y AIBN (115 mg) y la temperatura se elevó a 110 ºC. Después de 16 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se retiraron al vacío. El residuo en bruto se repartió entre EtOAc y H2O. Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron y se retiraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título. EM ( mlz) 279,0 [M+H]+.

Síntesis de 2-(5-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il)acetonitrilo (141E): A 3-(bromometil)-5-(trifluorometil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,79 mmol) disuelto en EtOH (3,5 ml) y H2O (0,5 ml) se le añadieron 18-C-6 catalítico y KCN (51 mg, 0,79 mmol). La reacción se agitó 2 h, después la reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se secaron y se retiraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 226,0 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(5-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il)acético (141F):

Se trató 2-(5-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il)acetonitrilo (60 mg) con HCl acuoso 6 N (2 ml) y se calentó a 105 ºC durante 5 h. La reacción se extrajo con EtOAc, los orgánicos se lavaron con KH2PO4 acuoso al 20 %, se secaron y los disolventes se retiraron al vacío al vacío para proporcionar 55 mg del compuesto del título. EM (m/z) 245,0 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (141G): El compuesto del título se preparó (13 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y 141F. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,93 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,56 (dt, 5H), 7,48 -7,28 (m, 3H), 7,28 -7,17 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,47 (d, 2H), 5,15 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,98 (d, 2H), 2,52 -2,41 (m). EM (m/z) 598,4 [M+H]+. Ejemplo 142

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 2-(3-(pirimidin-2-ilmetoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (142A): Se disolvió 2-(3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (38 mg, 0,15 mmol) en DMF (1,5 ml) y se trató con clorhidrato de 2-(clorometil)pirimidina (27 mg, 0,17 mmol) y Cs2CO3 (196 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó 3 h. Los sólidos se filtraron y el filtrado se repartió entre EtOAc y H2O. Los extractos orgánicos se secaron sobre NaCl acuoso saturado y se retiraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar una mezcla de regioisómeros N1 y N2 que se realizaron en la siguiente etapa: EM (m/z) 345,2 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(3-(pirimidin-2-ilmetoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético (142B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 170B en el ejemplo 170: EM ( mlz) 289,2 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(pirimidin-2-ilmetoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (142C): El compuesto del título se preparó (29 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(3-(pirimidin-2-ilmetoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético. Se observó que el isómero N2 no deseado en la síntesis de 142A se retiró durante la purificación: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,76 (d, 2H), 8,64 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,77 -7,58 (m, 3H), 7,58 -7,27 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 6,52 (d, 2H), 5,23 -5,12 (m, 3H), 4,34 (s, 2H), 2,94 (dd, 2H), 2,53 -2,41 (m, 20H), 2,22 (s, 3H), 1,87 (s, 1H), 1,56 (s, 5H). EM (m/z) 642,7 [M+H]+. Ejemplo 143

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluoro(piridin-2-ilmetoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)acetamido)-2-(3,5 -difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (143):

El compuesto del título se preparó (1 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 159 utilizando 162E y piridin-2-ilmetanol. El compuesto del título exhibió un tiempo de retención más largo en HPLC respecto a su regioisómero (compuesto 135). EM (m/z) 691,3 [M+H]+.

Ejemplo 144

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidropirano[3,4-c]pirazol-1(7H)-il)acetamido) etil)piridin-3-il)benzamida (144): El compuesto del título se preparó (31 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 50 utilizando 50C y ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidropirano[3,4-c]pirazol-1(7H)-il)acético. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ

ES 2 553 449 T3   8,99 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,01 -7,84 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (dd, 10,1 Hz, 5H), 6,90 (s, 1H), 6,48 (d, 2H), 5,19 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,48 (d, 2H), 4,39 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,00 (s, 1H), 2,54 (s, 2H), 2,52 -2,42 (m, 68H), 2,29 (s, 1H). EM (m/z) 586,4 [M+H]+.

Ejemplo 145

Síntesis de 4-(benciloxi)-2-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamoil)pirrolidin -1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (145): El compuesto del título se preparó (19 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido (2S,4R)-4-(benciloxi)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,08 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 -7,71 (m, 1H), 7,64 (d, 4H), 7,3 3 -7,23 (m, 11H), 7,23 -7,21 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,28 (d, 3H), 5,54 (s, 1H), 4,47 (d, 3H), 4,32 (t, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,20 (s, 1H), 3,09 (s, 1H), 2,36 (s, 1H), 1,90 (s, 1H), 1,41 (s, 8H), 1,23 (s, 4H). Ejemplo 146

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indazol-1-il) acetamida (146):

El compuesto del título se preparó (14 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 36 utilizando 36E y 123D. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,76 -8,36 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,50 -7,25 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,40 (t, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,84 (s, 8H), 4,72 -4,54 (m, 1H), 3,29 (dt, 8H), 3,10 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,60 -2,16 (m, 2H), 2,24 -2,16 (m, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,76 (d, 2H). EM (m/z) 523,9 [M+H]+.

Ejemplo 147

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-oxo-3-(1H-pirazol-1-il)piridazin-1(6H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (147): El compuesto del título se preparó (21 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(6-oxo-3-(1H-pirazol-1-il)piridazin-1(6H)-il)acético. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,94 (d, 1H), 8,71 -8,64 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,71 -7,55 (m, 3H), 7,47 -7,36 (m, 3H), 7,34 -7,20 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,60 -6,42 (m, 3H), 5,16 (d, 1H), 4,63 (c, 2H), 3,00 (d, 2H), 2,52 -2,41 (m). EM (m/z) 574,3 [M+H]+.

Ejemplo 148

Síntesis de 2-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamoil)-4-fenilpirrolidin-1- carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (148): El compuesto del título se preparó (16 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fenilpirrolidin-2-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,06 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,44 -7,14 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 6,27 (d, J = 22,0 Hz, 3H), 5,64 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,45 (s, 7H), 1,28 (s, 3H). EM (m/z) 645,1 [M+H]+. Ejemplo 149

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-fenil-1H-imidazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (149):

El compuesto del título se preparó (7 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(2-fenil-1H-imidazol-1-il)acético. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,13 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 -7,49 (m, 6H), 7,50 (s, 1H), 7,56 -7,39 (m, 6H), 7,31 (d, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,51 (d, 2H), 5,11 (d, 1H), 4,85 (s, 3H), 2,95 (dd, 2H), 2,52 -2,41 (m, 38H). EM (m/z) 556,6 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 150

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluoro- fenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (150) En una botella de plástico, se disolvió 446 (15 mg, 0,024 mmol) en DCM (0,10 ml) y se trató con Deoxo-Fluor (25 µl). Después de 15 min a temperatura ambiente la reacción se interrumpió con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se evaporó y el residuo se purificó por RP HPLC para proporcionar el compuesto deseado (3 mg). RMN 19F (376 MHz, cdcl3) δ -62,32, -76,30, -98,50, -109,31. EM (m/z) 638,2 [M+H]+. Ejemplo 151

Síntesis de 2-(2,2,2-trifluoroacetil)ciclopentanona (151B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 122C en el ejemplo 122 utilizando ciclopentanona.

Síntesis de 2-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-il)acetato de etilo (151C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 122D en el ejemplo 122 utilizando 2-(2,2,2-trifluoroacetil)ciclopentanona. El compuesto del título fue el producto exclusivo de esta reacción. EM ( mlz) 263,1 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-il)acético (151D): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 122F en el ejemplo 122 utilizando 2-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-il)acetato de etilo. EM ( mlz) 235,0 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-2(4H)-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (151E): El compuesto del título se preparó (8 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando

54B y 151D. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,79 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 7,73 -7,57 (m, 3H), 7,40 (dt, 3H), 7,30 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,54 (d, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,63 -2,52 (m, 4H), 2,52 -2,41 (m), 2,30 (s, 2H). EM ( mlz)

ES 2 553 449 T3   588,3 [M+H]+. Ejemplo 152

Síntesis de 2-(5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-il]quinolin-2-il)acetonitrilo (152B): A 2-(clorometil)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-il]quinolina (sintetizado como se describe en el documento de Estados Unidos 2007/0032469) (700 mg, 3,39 mmol) disuelto en EtOH (12 ml)/H2O (1,2 ml) se le añadió 18-C-6 (cantidad catalítica) y KCN (220 mg, 3,39 mmol). La reacción se calentó a 50 ºC durante 3 h. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 198,1 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-il]quinolin-2-il)acético (152C): Se disolvió 2-(5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-il]quinolin-2-il)acetonitrilo (90 mg, 0,45 mmol) en HCl 6 N (3 ml) y se calentó a 70 ºC. Después de 1 h, la temperatura de reacción se elevó a 105 ºC. Después de 2 h, la reacción se enfrió a 0 ºC, se neutralizó con NaOH acuoso al 20 % y se tamponó con KH2PO4 acuoso al 20 %. El producto era soluble en agua y no se pudo extraer en disolventes orgánicos. La solución acuosa se retiró al vacío y el producto en bruto se usó directamente en la siguiente reacción. EM (m/z) 217,1 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-il]quinolin-2-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (152D):

El compuesto del título (4 mg) se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54G utilizando 54B y ácido 2-(5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-il]quinolin-2-il)acético. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,60 (d, 1H), 7,52 -7,45 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,31 -7,23 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15 -6,98 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,54 (t, 1H), 6,26 (d, 2H), 5,28 (t, 1H), 4,75 (s, 19H), 3,98 (s, 2H), 3,83 (s, 1H), 3,24 (s, 1H), 3,38 -2,92 (m, 23H), 2,86 (t, 2H), 2,30 -1,90 (m, 2H). EM (m/z) 570,4 [M+H]+. Ejemplo 153

ES 2 553 449 T3   Síntesis de N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-1-(ciclopentanocarbonil)pirrolidin -2-carboxamida (153): El compuesto del título se preparó (6 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando

54B y ácido 1-(ciclopentanocarbonil)pirrolidin-2-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,78 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,28 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,06 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,28 (d, J = 28,6 Hz, 2H), 3,03 (s, 1H), 2,13 (s, 6H), 1,93 (s, 6H), 1,61 (d, J = 43,1 Hz, 6H).

Ejemplo 154.155 y 156

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (154): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 325B en el ejemplo 325 utilizando 561B. La purificación de la mezcla en bruto por RP HPLC dio como resultado el aislamiento de tres picos. El compuesto 154 (3,5 mg) es el pico con el tiempo de retención más corto. RMN 1H (400 MHz, cd3cn) δ 8,58 (dd, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,65 -7,43 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,61 (t, 1H), 6,27 (t, 3H), 5,34 -5,21 (m, 2H), 4,61 (c, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,94 (cd, 3H), 2,30 -1,90 (m, 3H), 1,85 (dt), 0,89 (td, 1H), 0,72 (dd, 1H). EM (m/z) 616,1 [M+H]+. Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (155): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 325B en el ejemplo 325 utilizando 561B. La purificación de la mezcla en bruto por RP HPLC dio como resultado el aislamiento de tres picos. El compuesto 155 (5 mg) es el pico con el segundo tiempo de retención más corto y es una mezcla de diastereómeros.

RMN 1H (400 MHz, cd3cn) δ 8,57 -8,45 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,66 -7,41 (m, 2H), 7,41 -7,06 (m, 3H), 7,06 -7,03 (m,

ES 2 553 449 T3   1H), 6,61 (d, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,33-5,90 (m, 4H), 5,27 -5,06 (m, 2H), 4,64 -4,47 (m, 2H), 3,62 (s, 6H), 3,17 -2,66 (m, 3H), 1,96 (ddd, 3H), 1,75 (dt), 1,09-0,87 (m, 1H), 0,78 (dd, 1H), 0,61 (d, 1H), 0,02 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H). EM (m/z) 616,1 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (156): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 325B en el ejemplo 325 utilizando 561B. La purificación de la mezcla en bruto por RP HPLC dio como resultado el aislamiento en tres picos. El compuesto 156 (4 mg) es el pico con el tiempo de retención más largo y es una mezcla de diastereómeros. RMN 1H (400 MHz, cd3cn) δ 8,68 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 -7,23 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,34 (d, 4H), 5,34 (d, 2H), 4,74 (dd, 2H), 3,00 (d, 3H), 2,16 (s, 1H), 1,95 (dt), 1,20 (s, 1H), 0,97 (d, 1H), 0,75 (d, 1H), 0,22 (s, 1H). EM (m/z) 616,1 [M+H].

Ejemplo 157

Síntesis de (2S,4R)-4-(benciloxi)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)pirrolidin -2-carboxamida (157): El compuesto del título se preparó (9 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 125 utilizando 145. EM (m/z) 575,4 [M+H]+.

Ejemplo 158

Síntesis de 2-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamoil)-5-fenilpirrolidin-1- carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo (158): El compuesto del título se preparó (6 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido (2R,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fenilpirrolidin-2-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,74 (d, 1H), 8,6 (m, 1H) 7,86 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,33 -7,22 (m, 10H), 6,59 (s, 1H), 6,19 (d, 2H), 6,06 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,11 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,53 (s, 2H), 2,43 (s, 2H), 1,86 (s, 1H), 1,41 (s, 10H). EM (m/z) 645,1 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 159

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluoro(fenoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (159): Se disolvió (S)-5-(2-(1-(2-(3-(clorodifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (36 mg, 0,06 mmol) en THF (0,6 ml) y se trató con KHMDS (2,7 mg, 0,14 mmol). Se añadió fenol (14 mg, 0,15 mmol) a la mezcla de reacción la temperatura se elevó a 45 ºC. Después de agitar durante 16 h, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por RP HPLC para proporcionar el compuesto del título (7 mg) en forma de una mezcla con su regioisómero ((S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluoro(fenoxi)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-2-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida : RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,88 (d, 1 H), 8,81 -8,59 (m, 2H), 7,84 -7,55 (m, 4H), 7,55 -7,14 (m, 8H), 7,10 (d, 1H), 7,05 -6,81 (m, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,22 -5,12 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,74 (d, 16H), 3,18 -2,72 (m, 3H), 2,52 -2,42 (m, 12H), 2,25 (d, 1H), 1,60 (s, 6H). EM (m/z) 676,2 [M+H]+. Ejemplo 160

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-2H-ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c]pirazol-2-il) acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (160):

El compuesto del título se preparó (8 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56 utilizando 56A y 163B para proporcionar a los productos regioisómeros. El compuesto del título fue el producto menor (8 mg): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,63 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,47 (dd, 3H), 7,41 -7,19 (m, 3H), 7,19 -7,09 (m, 1H), 6,8 5 (s, 1H), 6,80 -6,69 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,36 (d, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,62 (d, 2H), 2,44 (d, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,34 -1,72 (m), 0,93 (d, 1H), 0,00 (d, J = 4,0 Hz, 2H). EM (m/z) 582,2 [M+H]+.

Ejemplo 161

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 2-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamoil)-4-fenoxipirrolidin -1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (161): Se preparó el compuesto del título (12 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fenoxipirrolidin-2-carboxílico. EM (m/z) 661,3 [M+H]+. Ejemplo 162

Síntesis de 2-(2-cloro-2,2-difluoroacetil)ciclohexanona (162B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 122C en el ejemplo 122 utilizando ciclohexanona y 2-cloro-2,2-difluoroacetato de etilo.

Síntesis de 3-(clorodifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol (162C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 169D en el ejemplo 169 utilizando 2-(2-cloro-2,2-difluoroacetil)ciclohexanona. EM (m/z) 207,4 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(3-(clorodifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético (162D): En un vial de microondas, se combinó 3-(clorodifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol (580 mg, 2,81 mmol) con 2-bromoacetato de terc-butilo (2,5 ml, 17 mmol), KI (166 mg), y 18-C-6 (catalítico) en NMP (2,8 ml). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120 ºC durante 90 min. La reacción se repartió entre EtOAc y NaCl acuoso saturado. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron y se retiraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título como una mezcla 1,5:1 con su regioisómero ácido 2-(3-(clorodifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)acético. EM (m/z) 265,1 [M+H].

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(clorodifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (162E): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 162D. El compuesto del título (5 mg) no fue capaz de purificarse a partir del regioisómero ((S)-5-(2-(1-(2-(3-(clorodifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-2-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2 -fluoro-benzamida) y se probó como una mezcla. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,36 (d, J = 22,1 Hz, 3H), 7,21 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,44 (s, 2H), 1,76 (s, 4H). EM (m/z) 618,7 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 163

Síntesis de 3-(2,2-difluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (163A): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 122C en el ejemplo 122 utilizando 169B y 2,2-difluoroacetato de etilo.

Síntesis de 3-(difluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c]pirazol (163B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 169D en el ejemplo 169 utilizando 163A. EM (m/z) 171,0 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il) acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (163C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56 utilizando 56A y 163B para proporcionar a los productos regioisómeros. El compuesto del título fue el producto principal (6 mg): RMN 1 H (400 MHz, dmso) δ 8,67 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,57 -7,35 (m, 3H), 7,35 -7,16 (m, 3H), 7,16 -7,01 (m, 1H), 6,69 (dd, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,35 (d, 3H), 5,23 -4,92 (m, 2H), 4,74 -4,39 (m, 4H), 3,90 (s, 1H), 2,80 (d, 3H), 2,65 -2,33 (m, 3H), 2,32 (s, 1H), 2,30 -2,22 (m), 1,81 (d, 5H), 0,77 (dd, 2H), 0,00 (d, 1H). EM (m/z) 582,2 [M+H]+. Ejemplo 164

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-fenoxiacetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (164):

En las condiciones descritas en el ejemplo 159, el compuesto del título se aisló como producto secundario (2 mg): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,66 (dd, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,87 -7,58 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 7,54 -7,28 (m, 4H), 7,28 -7,15(m, 2H), 6,90 (dd, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,55 (d, 2H), 5,21 (d, 2H), 4,41 (s, 3H), 3,79 (s a), 3,17 -2,90 (m, 3H), 2,52 -2,41 (m, 14H). EM (m/z) 506,4 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 165

Síntesis de (2S,4S)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-fenoxipirrolidin-2- carboxamida (165): El compuesto del título se preparó (3 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 125 utilizando 161.

Ejemplo 166

Síntesis de 1-bencil-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)pirrolidin-2- carboxamida (166): El compuesto del título se preparó (31 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 1-bencilpirrolidin-2-carboxílico. EM (m/z) 559,4 [M+H]+.

Ejemplo 167

Síntesis de (S)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-oxopirrolidin-2- carboxamida (167): El compuesto del título se preparó (5 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 125 utilizando 137. EM (m/z) 483,4 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 168

Síntesis de ácido 2-(5-ciclopentil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (168A): A 130C (30 mg, 0,11 mmol) disuelto en EtOH (4 ml) se le añadió Pd/C (5 mg) y se colocó en una atmósfera de H2. La reacción se agitó durante 16 h, después se filtró sobre celite. El eluyente se retiró al vacío. EM (m/z) 263,1 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5-ciclopentil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (168B): El compuesto del título se preparó (5 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y 168A. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,92 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 7,67 -7,58 (m, 3H), 7,53 -7,31 (m, 4H), 7,29 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,57 (d, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,17 (d, 2H), 4,80 (c, 4H), 3,01 (t, 2H), 2,72 (t, 1H), 2,52 -2,41 (m,), 1,77 (s, 1H), 1,77 -1,66 (m, 1H), 1,54 (d, 4H), 1,37 (d, 1H). EM (m/z) 616,4 [M+H]+. Ejemplo 169

Síntesis de biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (169B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 122B en el ejemplo 122 utilizando biciclo[3.1.0]hexan-2-ol (sintetizado como se describe en J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8664-8665). Síntesis de 3-(2,2,2-trifluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (169C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 122C en el ejemplo 122 utilizando biciclo[3.1.0]hexan-2-ona. Síntesis de 3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c]pirazol (169D): A 3-(2,2,2-trifluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (290 mg, 1,5 mmol) disuelto en EtOH (14 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (2 mmol) y se calentó a 85 ºC. Después de 16 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y los

ES 2 553 449 T3   disolventes se retiraron al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y H2O. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron y se retiraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 189,0 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.5]ciclopenta [1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (169E): El compuesto del título se preparó (14 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56 utilizando 56A y 169D. EM (m/z) 600,3 [M+H]+

Ejemplo 170

Síntesis de 2-(2-etil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (170A): Se disolvió 2-(3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (52 mg, 0,21 mmol) en acetona (2 ml) y se trató con EtI (18 µl, 0,23 mmol) y K2CO3 (34 mg, 0,23 mmol). Se añadió DMF (1 ml) se añadió para facilitar la solubilidad y la reacción se calentó a 50 ºC durante 14 h. Se obtuvieron dos regioisómeros de alquilación. El compuesto del título fue el regioisómero menor que exhibió un tiempo de retención más corto en HPLC: EM (m/z) 281,1 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(2-etil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indazol-1-il)acético (170B):

Se disolvió 2-(2-etil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,1 mmol) en DCM (1 ml) y se trató con TFA (1 ml). La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente al tiempo que los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar el producto deseado: EM (m/z) 225,2 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-etil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (170C): El compuesto del título se preparó (14 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(2-etil-3-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indazol-1-il)acético. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,73 -8,66 (m, 1H), 7,63 -7,55 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,32 (ddd, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,37 (d, 2H), 5,31 (t, 1H), 4,83 (s, 20H), 4,72 -4,58 (m, 3H), 4,12 (d, 1H), 4,01 -3,67 (m, 3H), 3,29 (dt, 29H), 3,04 (t, 4H), 2,79 (s, 1H), 2,45 (d, 2H), 2,35 (d, 4H), 1,78 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,31 (t, 1H), 1,12 (t, 3H). EM (m/z) 578,5 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 171

Síntesis de 2-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (171): El compuesto del título se preparó (6 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico. EM (m/z) 569,2 [M+H]+.

Ejemplo 172

Síntesis de 1-(5-bromopirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (172A): Síntesis de 1-(5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (172B): Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 136B en el ejemplo 136 utilizando 172A y ácido 1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-ilborónico para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 451,8 [M+H]+. Síntesis de (S)-1-(5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (172C):

Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 136C en el ejemplo 136 utilizando 1-(5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de N-((S)-1-(5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro -3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (172D): Se preparó el compuesto del título (4 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando

60G y 172C. RMN 1H (400 MHz, cd3cn) δ 12,37 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,42 (s, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,74 (dd, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,37 (d, 2H), 5,30 (d, 1H), 4,74 (p, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,48 (s, 2H), 1,95 (dt), 1,39 (dd, 1H), 1,01 (s, 1H). EM (m/z) 598,1 [M+H]+. Ejemplos 173 y 174

Síntesis de 5-(2-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-((3bR,4aR)-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida y 5-(2-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-((3bS, 4aS)-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (173 y 174): Los compuestos del título se separaron a partir de la mezcla diastereomérica 122F por semi-HPLC preparativa quiral equipada con una columna IC de Chiralpak ejecutando una mezcla 70:30 Hep:IPA para obtener los compuestos deseados en forma de diastereómeros puros: 173 (14 mg): HPLC tr = 11,5 min; EM (m/z) 600,4 [M+H]+. 174 (12 mg): HPLC tr = 13,5 min; EM (m/z) 600,4 [M+H]+.Se desconoce la estereoquímica absoluta. Ejemplo 175

Síntesis de (S)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)pirrolidin-2-carboxamida (175): El compuesto del título se preparó (4 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 125 utilizando 171. EM (m/z) 469,4 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 176

Síntesis de 1-(5-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (176A): Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 136B en el ejemplo 136 utilizando 172A y ácido 1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-ilborónico para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 452,8 [M+H]+.

Síntesis de (S)-1-(5-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (176B): Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 136C en el ejemplo 136 utilizando 1-(5-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar el compuesto del título. Síntesis de N-((S)-1-(5-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,5- difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (176C):

Se preparó el compuesto del título (2 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 60G y 176B. RMN 1H (400 MHz, cd3cn) δ 9,23 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,73 (dd, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,33 (d, 2H), 5,33 (c, 1H), 4,87 -4,65 (m, 3H), 2,99 (dd, 3H), 2,48 (s, 2H), 1,95 (dt), 1,39 (dd, 1H), 1,01 (s, 1H). EM (m/z) 599,0 [M+H]+.

Ejemplo 177

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (2S,4R)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-fenilpirrolidin-2- carboxamida (177): El compuesto del título se preparó (11 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 125 utilizando 148. EM (m/z) 545,2 [M+H]+ Ejemplo 178

Síntesis de (2S,4R)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-4-hidroxipirrolidin-2- carboxamida (178): El compuesto del título se preparó (10 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 125 utilizando 132. EM (m/z) 485,4 [M+H]+ Ejemplo 179

Síntesis de 2-(3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (179A): En las condiciones descritas para la síntesis de 170A en el ejemplo 170, el compuesto del título se sintetizó como el regioisómero principal que exhibió el tiempo de retención más corto en HPLC: EM (m/z) 281,1 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de ácido 2-(3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético (179B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 170B en el ejemplo 170: EM (m/z) 225,2 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (179C): El compuesto del título se preparó (70 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(3-etoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,66 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,56 -7,43 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,67 (t, 1H), 6,32 (d, 2H), 5,38 (t, 1H), 4,84 (s, 10H), 4,52 (s, 2H), 4,14 (c, 2H), 3,29 (dt, 9H), 2,99 (d, 2H), 2,34 (dt, 4H), 1,78 -1,64 (m, 4H), 1,33 (t, 3H). EM (m/z) 578,7 [M+H]+. Ejemplo 180

Síntesis de 5-(4-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c] pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamida (180):

Se preparó el compuesto del título (51 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 60G y 136C. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,25 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,59 (s, 2H), 5,11 (s, 1H), 4,70 (d, 3H), 3,37 (s a), 3,00 (d, 3H), 2,51 -2,42 (m), 1,33 (s, 1H), 0,87 (s, 1H). EM (m/z) 619,3 [M+H]+.

Ejemplo 181

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (181A): Se combinaron 2-(3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (1,92 g, 7 mmol) y celite 545 (1 g / mmol) en benceno (50 ml) y se enfrió a 5 ºC (justo por encima de la congelación). Se añadió PDC (10,5 g, 28 mmol) seguido de hidroperóxido de terc-butilo solución (5-6 M en decano, 5,1 ml, 28 mmol). La solución se dejó calentar la temperatura ambiente, después se agitó durante 3 días. La reacción se filtró sobre celite, eluyendo con EtOAc, y los disolventes se retiraron al vacío. El residuo en bruto se volvió a someter a las mismas condiciones de reacción y se dejó agitar durante 1 día. La reacción se filtró de nuevo sobre celite, eluyendo con EtOAc y los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,1 g) como una mezcla con 122D (relación determinada con RMN 19F): EM (m/z) 289,0 [M+H]+. Síntesis de 2-(3-(trifluorometil)-4,4a-dihidroespiro[ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-5,2’-[1.3]ditiolan]-1(3bH)-il) acetato de etilo (181B):

Se combinaron 2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol -1-il)acetato de etilo (1,1 g, 3,8 mmol) y etanodiol (0,54 ml, 6,4 mmol) en DCM (12 ml) al que se añadió el complejo ácido acético BF3 (0,88 ml, 6,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La CLEM mostró la conversión completa del material de partida ceto al producto. La reacción se enfrió a 0 ºC y se interrumpió con NaHCO3 acuoso saturado. Los extractos orgánicos se separaron y se secaron con NaCl acuoso saturado. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar 900 mg del compuesto del producto del título como una mezcla con compuesto 122D. EM (m/z) 365,1 [M+H]+. Síntesis de 2-(5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (181C): En una botella de Teflon, se suspendió NIS (1,34 g, 5,93 mmol) en DCM (1,5 ml) y se enfrió a -78 ºC. Se añadió piridina HF (4 ml). Se disolvió 2-(3-(trifluorometil)-4,4a-dihidroespiro[ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-5,2’- [1.3]ditiolan]-1(3bH)-il)acetato en DCM (2,5 ml) y se añadió gota a gota. La reacción se agitó 30 min a -78 ºC, después se dejó calentar lentamente a -30 ºC. La reacción se mantuvo a -30 ºC durante 3 h. A un vaso de 1 l cargado con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml), se añadió hielo para incrementar el volumen hasta 250 ml y se agitó vigorosamente. La reacción se vertió en la solución inactiva básica. La solución se extrajo con EtOAc (3 x), los orgánicos se separaron y se secaron con NaCl acuoso saturado. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título (320 mg): EM (m/z) 311,0 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il) acético (181D):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 122F en el ejemplo 122 utilizando 181C. EM (m/z) 283,0 [M+H]+. Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c] pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (181E):

El compuesto del título (10 mg) se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y 181D. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,97 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 7,75 -7,57 (m, 3H), 7,41 (dd, 2H), 7,35 -7,24 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,53 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,77 (dt, 4H), 3,88 (s a), 2,98 (d, 2H), 2,51 -2,42 (m), 1,36 (s, 1H), 0,96 (s, 1H). EM (m/z) 636,1 [M+H]+.

Ejemplo 182

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (2S,5R)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-fenilpirrolidin-2 -carboxamida (182): El compuesto del título se preparó (3 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 125 utilizando 139. EM (m/z) 545,3 [M+H]+. Ejemplo 183

Síntesis de (2R,5S)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-5-fenilpirrolidin-2- carboxamida (183): El compuesto del título se preparó (3 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 125 utilizando 158. EM (m/z) 545,3 [M+H]+. Ejemplo 184

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (184): El compuesto del título se preparó (9 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando

54B y ácido 2-(5-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)acético. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,66 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,54 -7,36 (m, 4H), 7,36 -7,02 (m, 3H), 6,92 (t, 1H), 6,53 (d, 2H), 5,17 (d, 1H), 3,26 (s, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,52 -2,42 (m, 13H), 1,99 (s, 2H), 1,87 (s, 1H). EM (m/z) 570,8 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 185

Síntesis de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(isoquinolin-5-il)pirimidin-4-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (185A): Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 136B en el ejemplo 136 utilizando 172A y ácido isoquinolin-6-ilborónico para proporcionar el compuesto del título. EM ( mlz) 463,3 [M+H]+.

Síntesis de (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(isoquinolin-5-il)pirimidin-4-il)etanamina (185B): Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 136C en el ejemplo 136 utilizando 2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(isoquinolin-5-il)pirimidin-4-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar el compuesto del título.

Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S) -2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(isoquinolin-5-il)pirimidin-4-il)etil)acetamida (185C): Se preparó el compuesto del título (4 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando

60G y 185B. El compuesto del título existe como una mezcla de isómeros rotacionales que se confirmó por un experimento RMN a alta temperatura. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,62 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,44 -9,38 (m, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,75 -8,67 (m, 2H), 8,46 -8,29 (m, 3H), 8,01 -7,60 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,10 -6,92 (m, 3H), 6,92 -6,68 (m, 2H), 6,44 (s, 2H), 6,21 (d, 2H), 4,90 (d, 2H), 4,78 -4,45 (m, 8H), 2,97 (t, 3H), 2,91 -2,82 (m, 1H), 2,50 -2,41 (m), 1,34 (d, 2H), 0,88 (s, 1H), 0,81 (s, 1H). EM ( mlz) 609,4 [M+H]+.

Ejemplos 186 y 187

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 5-(2-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-((4aS,5aS)-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.5] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida y 5-(2-((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2- ((4aR,5aR)-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin- 3-il)-2-fluorobenzamida (186 y 187):

Los compuestos del título se separaron a partir de la mezcla diastereomérica 169G por semi-HPLC preparativa quiral equipada con una columna IC de Chiralpak ejecutando una mezcla 70:30 de Hep:IPA para obtener los compuestos deseados en forma de diastereómeros puros: 186 (4 mg): HPLC tr = 12,4 min; EM (m/z) 600,4 [M+H]+. 187 (3 mg): HPLC tr = 14,0 min; EM (m/z) 600,4 [M+H]+. Se desconoce la estereoquímica absoluta.

Ejemplo 188

Síntesis de (R)-N-((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)morfolin-3-carboxamida (188): El compuesto del título se preparó (6 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 125 utilizando 133.

Ejemplo 189

Síntesis de 2-(3-(trifluorometil)-4,6-dihidro-2H-tieno[3,4-c]pirazol-2-il)acetato de etilo (189B) y 300 mg de 2-(3-(trifluorometil)-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (189C) Se prepararon los compuestos 189B y 189C de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo por dihidrotiofen-3(2H)-ona para proporcionar 80 mg de 189B y 300 mg de 189C. 189B: EM (m/z) 281 [M+H]+ y 189C: EM (m/z) 281 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-1-il)acetamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (189D): El compuesto 189D se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo

122D por 189C para proporcionar 18 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,76 -8,68 (m, 1H), 7,72 -7,63 (m, 1H), 7,52 -7,42 (m, 1H), 7,42 -7,25 (m, 2H), 7,25 -7,17 (m, 1H), 6,67 (t, 1H), 6,32 (d, 2H), 5,35 (t, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,94 (d, 4H), 3,05 (d, 2H). EM (m/z) 606 [M+H]+. Ejemplo 190

Síntesis de 2-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)-4,6-dihidropirrol[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilato de terc-butilo (190B), 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)-5,6-dihidropirrol[3,2-c]pirazol-4(1H)-carboxilato de

terc-butilo (190C) y 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(trifluorometil)-4,6-dihidropirrol[3,4-c]pirazol-5(1H)-carboxilato de terc-butilo (190D): Se prepararon los compuesto 190B, 190C y 190D de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo 122B por 3-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo para proporcionar 60 mg de 190B, 35 mg de 190C y 60 mg de 190D. 190B: EM (m/z) 364 [M+H]+, 190C: EM (m/z) 364 [M+H]+ y 190D: EM (m/z) 364 [M+H]+.

Síntesis de 1-(2-((1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil) -5,6-dihidropirrol[3,2-c]pirazol-4(1H)-carboxilato de (S)-terc-butilo (190E): El compuesto 190E se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo

122D por 190C para proporcionar 46 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (d, 1H), 7,61 (d,

ES 2 553 449 T3   1H), 7,42 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,27 -7,16 (m, 1H), 6,66 (t, 1H), 6,32 (d, 2H), 5,34 (t, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,46 (dd, 4H), 3,06 (dd, 3H), 1,50 (s, 9H). EM (m/z) 689 [M+H]+. Ejemplo 191

Síntesis de 3-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (191):

El compuesto 191 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 50 utilizando 50C y ácido 2-(2-oxoindolin-3-il)acético para proporcionar 44 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,83 (d, 1H), 9,03 -8,72 (m, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,01 -7,70 (m, 2H), 7,67 -7,45 (m, 2H), 7,44 -7,25 (m, 2H), 7,02 (dt, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,71 (ddd, 2H), 6,47 (d, 2H), 5,19 -4,96 (m, 1H), 3,82 (dt, 1H), 2,93 (dd, 2H), 2,40 -2,16 (m, 2H).;MS (m/z) 527 [M+H]+.

Ejemplo 192

Síntesis de 3-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (192): El compuesto 192 se purificó a partir del compuesto 191 por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de H2O, TFA al 0,1 %-acetonitrilo. El eluyente rápido se recogió y se concentró para proporcionar 18 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,89 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,69 -8,61 (m, 1H), 8,02 -7,81 (m, 2H), 7,70 -7,56 (m, 2H), 7,48 -7,27 (m, 4H), 7,06 (t, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,85 -6,70 (m, 2H), 6,51 (d, 2H), 5,14 (d, 1H), 3,88 (t, 2H), 2,99 (d, 2H), 2,44 -2,20 (m, 2H). EM (m/z) 527 [M+H]+. Ejemplo 193

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metil-2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (193): El compuesto 193 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(5-metil-2-oxoindolin-3-il)acético para proporcionar 18 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,49 (ddd, 1H), 7,45 -7,07 (m, 3H), 7,07 -6,57 (m, 5H), 6,27 (t, 2H), 5,34 (dd, 1H), 3,71 (t, 1H), 3,04 -2,85 (m, 3H), 2,75 -2,62 (m, 1H). EM (m/z) 559 [M+H]+. Ejemplo 194

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,5-dioxido-3-(trifluorometil)-4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (194):

El compuesto 194 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 197 utilizando 189 (60 mg, 0,1 mmol), ácido 3-cloroperbenzoico (87 mg, 77 % máx., 0,2 mmol) en DCM (3 ml) a 0 ºC para proporcionar 20 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (dd, 1H), 7,93 -7,80 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 -7,44 (m, 2H), 7,44-7,3 0 (m, 2H), 7,19 (ddd, 3H), 6,56 (tt, 1H), 6,23 (dd, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,25 (dd, 1H), 4,91 (d, 2H), 4,75 (s, 5H), 4,45-4,18 (m, 4H), 4,00 (dd, 1H), 3,21 (dt, 3H), 3,09 -2,86 (m, 2H), 2,22 -2,03 (m, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,17 (dd, , 2H), 1,13-0,97 (m, 1H), 0,80 (dd, 1H). EM (m/z) 638 [M+H]+ Ejemplo 195

Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S) -2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(metoximetil)fenil)piridin-2-il)etil)acetamida (195):

El compuesto 195 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 68 utilizando 68A y ácido (4-(metoximetil)fenil)borónico para proporcionar 13 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,65 (d, 1H), 7,63 (dd, 8,0 Hz, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,35 (dd, 3H), 7,14 -7,01 (m, 2H), 6,68 (ddd, 3H), 6,24 (d, 2H), 5,44 (dd, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,97 (dd, 2H), 2,56-2,34 (m, 2H), 1,37 (s, 1H), 1,04 (d, 1H). EM (m/z) 601 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 196

Síntesis de 3-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (196): El compuesto 196 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 50 utilizando 50C y ácido 2-(5-fluoro-2-oxoindolin-3-il)acético para proporcionar 27 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,89 (d, 1H), 8,89 (dd, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,07 -7,72 (m, 2H), 7,72 -7,50 (m, 2H), 7,50 -7,23 (m, 3H), 7,13 -6,59 (m, 4H), 6,47 (d, 2H), 5,22 -5,02 (m, 1H), 3,92 -3,79 (m, 1H), 2,95 (dd, 2H), 2,34 (ddd, 1H). EM (m/z) 545 [M+H]+. Ejemplo 197

Síntesis de (S)-3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)-2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,5-dioxido-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro- tiopirano[4,3-c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)etil)piridin-1-óxido (197) y (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,5-dioxido -3-(trifluorometil)-6,7-dihidrotiopirano[4,3-c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (263): Se agitaron 232 (120 mg, 0,194 mmol) y 3-Cloroperbenzoico ácido (87 mg, 77 % máx., 0,2 mmol) en DCM (5 ml) a 0 ºC, durante 2 horas. Los disolventes se concentraron al vacío y el residuo se purificó por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de H2O, TFA al 0,1 %-acetonitrilo, para proporcionar 25 mg de 197 y 27 mg de 263: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,94 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,92 -7,79 (m, 1H), 7,51 -7,30 (m, 3H), 7,19 -7,09 (m, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,34 (d, 2H), 5,46 -5,29 (m, 1H), 4,85 (d, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,18 -2,94 (m, 4H), 0,02 -3,24 (m, 6H), 3,57 -3,44 (m, 1H), 3,31 (d, 2H); EM (m/z) 668 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 198

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il) acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (198): El compuesto 198 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo 2,2,2-trifluoroacetato de etilo por 2,2-difluoroacetato de etilo para proporcionar 48 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,48 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,33 -7,17 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,08 -6,95 (m, 1H), 6,57 -6,22 (m, 2H), 6,12 (d, 2H), 5,14 (t, 1H), 4,57 -4,38 (m, 2H), 2,93 -2,77 (m, 2H), 2,58 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 1,89 (d, 2H), 0,86 (d, 1H), 0,01 (dd, 1H). EM (m/z) 582 [M+H]+. Ejemplo 199

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 6,6-difluorobiciclo[3.1.0]hexan-3-ona (199A): El compuesto 199A se preparó de acuerdo con el método presentado en la página 153 del documento WO 2011/059887 para proporcionar 2,77 g del compuesto del título en bruto. EM (m/z) 133 [M+H]+.

Síntesis de 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (199C) y 2-(5-fluoro-3-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (199D): Los compuestos 199C y 199D se prepararon de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo 122B por 199A para proporcionar 0,4 g de 199C y 2 g de 199D. 199C: EM (m/z) 311 [M+H]+ y 199D: EM (m/z) 291 [M+H]+. Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c] pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (199E):

El compuesto 199E se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo 122D por 199C para proporcionar 23 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,45 (dt, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,27 -7,15 (m, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,32 (t, 2H), 5,34 (t, 1H), 4,82 -4,70 (m, 2H), 3,15 -2,93 (m, 5H), 2,85 (dd, 1H). EM (m/z) 636 [M+H]+.

Ejemplo 200

Síntesis de 2-(2-((1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil) -4,6-dihidropirrol[3,4-c]pirazol-5(2H)-carboxilato de (S)-terc-butilo (200A): El compuesto 200A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo 122D por 60 mg de 190B para proporcionar 35 mg del compuesto del título: EM (m/z) 689 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidropirrol[3,4-c]pirazol-2(4H)-il)acetamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (200B): Se agitaron 200A (35 mg, 0,05 mmol) y ácido trifluoroacético (1 ml) durante 1 horas. Los disolventes se concentraron al vacío y el residuo se purificó por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de H2O, TFA al 0,1 %-acetonitrilo, para proporcionar 5 mg del producto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,76 -8,65 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,49 -7,35 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,67 (t, 1H), 6,35 (d, 2H), 5,34 (t, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,06 (ddd, 2H); EM (m/z) 589 [M+H]+

Ejemplo 201

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (201): El compuesto 201 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)acético para proporcionar 83 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,50 -7,37 (m, 2H), 7,37 -7,18 (m, 4H), 7,16 -7,01 (m, 2H), 6,65 -6,48 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,25 (d, 2H), 5,26 (t, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,07 -2,86 (m, 2H);MS (m/z) 557 [M+H]+. Ejemplo 202

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metoxi-2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (202):

El compuesto 202 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(5-metoxi-2-oxoindolin-3-il)acético para proporcionar 17 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,43 -7,34 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,25 -6,96 (m, 2H), 6,77 -6,41 (m, 4H), 6,21 (dd, 2H), 5,37 -5,15 (m, 1H), 3,79 (dt, 1H), 3,61 (d, 3H), 3,10 -2,81 (m, 2H), 2,69 -2,48 (m, 2H). EM (m/z) 575 [M+H]+.

Ejemplo 203

Síntesis de 2-(3-(trifluorometil)-4,6-dihidro-2H-furo[3,4-c]pirazol-2-il)acetato de etilo (203B) y 2-(3-(trifluorometil)-4,6- dihidro-1H-furo[3,4-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (203C): Los compuesto 203B y 203C se prepararon de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo 122B por dihidrofuran-3(2H)-ona para proporcionar 82 mg de 203B y 500 mg de 203C: 203B: EM (m/z) 265 [M+H]+ y 203C: EM (m/z) 265 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,6-dihidro-2H-furo[3,4-c]pirazol-2-il)acetamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (203D): El compuesto 203D se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo

122D por 203B para proporcionar 33 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,75 -8,67 (m, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,49 -7,37 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,26 -7,16 (m, 1H), 6,66 (t, 1H), 6,32 (d, 2H), 5,35 (t, 1H), 4,92 (d, 4H), 4,79 (s, 2H), 3,05 (dd, 2H). EM (m/z) 590 [M+H]+. Ejemplo 204

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5,5-dioxido-3-(trifluorometil)-6,7-dihidrotiopirano[4,3-c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)-2-(3- fluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (204):

El compuesto 204 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 197 utilizando 228 (62 mg, 0,1 mmol), ácido 3-cloroperbenzoico (87 mg, 77 % máx., 0,2 mmol) en DCM (3 ml) a 0 ºC para proporcionar 39 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,42 -7,31 (m, 2H), 7,15 (t,, 2H), 7,05 (td, 1H), 6,81 (td, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,40 -5,28 (m, 1H), 4,87 (d, 2H), 4,32 -4,17 (m, 2H), 3,44 -3,24 (m, 4H), 3,24 -2,95 (m, 4H). EM (m/z) 634 [M+H]+ Ejemplo 205

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,7-dimetil-2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (205): El compuesto 205 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(5,7-dimetilindolin-3-il)acético para proporcionar 19 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,54 -7,34 (m, 2H), 7,34 -7,09 (m, 2H), 6,97 -6,54 (m, 3H), 6,30 (dd, 2H), 5,37 -5,24 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,15 -2,89 (m, 3H), 2,76 -2,54 (m, 2H), 2,17 (dd, 6H). EM (m/z) 573 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 206

Síntesis de N-((S)-1-(3-(4-(ciclopropilmetoxi)fenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro -3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (206): El compuesto 206 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 68 utilizando 68A y ácido (4-(ciclopropilmetoxi)fenil)borónico para proporcionar 5 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,26 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,11 -7,00 (m, 1H), 6,68 -6,18 (m, 6H), 5,91 (s, 2H), 5,13 (s, 1H), 3,49 (d, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,12 (s, 2H), 1,03 (s, 3H), 0,80 -0,63 (m, 2H), 0,27 (d, 2H), 0,01 (d, 2H). EM (m/z) 627 [M+H]+. Ejemplo 207

Síntesis de ácido 2-(5-isobutil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (207B): El compuesto 207B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 238 sustituyendo

238A por 1,1,1-trifluoro-6-metilheptano-2,4-diona para proporcionar 650 mg del compuesto del título. EM (m/z) 251 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-isobutil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (207C):

El compuesto 207 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(5-isobutil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético para proporcionar 20 mg del compuesto del título: RMN 1H

ES 2 553 449 T3   (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,48 -7,38 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,32 (d, 2H), 5,36 (t, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,05 (d, 2H), 2,42 (dd, 2H), 1,84 (dt, 1H), 0,88 (dd, 6H). EM (m/z) 604 [M+H]+

Ejemplo 208

Síntesis de 2-(5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (208A):

El compuesto 208A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 74 sustituyendo 74B por 5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol para proporcionar 300 mg del compuesto del título. EM (m/z) 300 [M+H]+. Síntesis de 2-(5-(metoximetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (208B):

A una solución de 208A (300 mg, 0,1 mmol) y trifluoro(metoximetil)borato potásico (304 mg, 0,2 mmol) en 3 ml de dioxano/agua (10:1) se le añadió Cs2CO3 ac. 3, 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-diisopropoxibifenilo (Ruphos) (93,4 mg, 0,2 mmol) y acetato de paladio (II) (22,5 mg, 0,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para proporcionar 12 mg del compuesto del título. EM (m/z) 267 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(5-(metoximetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (208C):

El compuesto 208C se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 74 sustituyendo 74B por 208B para proporcionar 10 mg del compuesto del título. EM (m/z) 239 [M+H]+. Síntesis de (S)-2-fluoro-5-(2-(2-(3-fluorofenil)-1-(2-(5-(metoximetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil) piridin-3-il)benzamida (208D):

El compuesto 208D se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y 208D para proporcionar 3 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,73 -6,62 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,31 (d, 2H), 5,35 (t, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,47 -4,36 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,07 -3,01 (m, 2H). EM (m/z) 592 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 209

Síntesis de 1-(2-(((S)-1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-oxoetil)-3b,4,4a,5 -tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxamida (209): Se añadió H2O2 (30 % en peso, exceso) a una suspensión de 242 (30 mg, 0,054 mmol) y carbonato potásico (74,5 mg, 0,54 mmol) en DMSO (1 ml) a 0 ºC y después se agitó durante 1 hora. La suspensión se filtró y el filtrado se purificó por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de H2O, TFA al 0,1 %-acetonitrilo, para proporcionar 18 mg del compuesto del título; RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,51 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,37 -7,24 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,11 -6,99 (m, 1H), 6,49 (t, 1H), 6,13 (d, 2H), 5,22 -5,08 (m, 1H), 4,59 -4,43 (m, 2H), 2,85 (dd, 2H), 2,66 -2,53 (m, 1H), 2,50 -2,39 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,87 (s, 1H), 0,88 (dd, 1H), 0,01 (dt, 1H). EM (m/z) 575 [M+H]+

Ejemplo 210

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidropirrol[3,4-c]pirazol-2(4H)-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (210): Una mezcla de 200B (30 mg, 0,05 mmol) y formaldehído (15,3 mg, 0,5 mmol) en ácido acético (1 ml) se agitó durante 30 minutos. Se añadió cianoborohidruro sódico (4,8 mg, 0,076 mmol) a la suspensión y se agitó durante 1 hora. Los disolventes se concentraron al vacío y el residuo se purificó por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de H2O, TFA al 0,1 %-acetonitrilo, para proporcionar 18 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,50-7,37 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,67 (t, 1H), 6,35 (d, 2H), 5,34 (t, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,64 (s, 4H), 3,16 (s, 3H), 3,07 (ddd, 2H); EM (m/z) 603 [M+H]+

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 211

Síntesis de ácido 2-(3-ciano-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acético (211B): El compuesto 211B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 74 sustituyendo 1-7,8,8-trimetil-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metanoindazol (74A) por 1,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carbonitrilo (211A) para proporcionar 300 mg del compuesto del título: EM (m/z) 192 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-ciano-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazoM(4H)-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (211C):

El compuesto 211C se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(3-ciano-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acético (211B) para proporcionar 42 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,47 (dd, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,67 (t, , 1H), 6,33 (d, 2H), 5,35 (t, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,06 (d, 2H), 2,77 -2,48 (m, 6H). EM (m/z) 545 [M+H]+

Ejemplo 212

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-5-hidroxi-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol -1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (212): El compuesto 212 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 154 sustituyendo 154B por 233B para proporcionar 12 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (dd, 2H), 7,28 -7,08 (m, 2H), 6,78 -6,34 (m, 2H), 6,32 -6,14 (m, 2H), 5,39 -5,17 (m, 2H), 4,66 (ddd, 2H), 3,04

ES 2 553 449 T3   -2,88 (m, 2H), 2,19 -1,99 (m, 2H), 0,95 -0,65 (m, 2H). EM (m/z) 598 [M+H]+. Ejemplo 213

Síntesis de ácido 2-(3-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)acético (213B): El compuesto 213B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 74 sustituyendo 1-7,8,8-trimetil-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metanoindazol (74A) por 3-(trifluorometil) -1H-indazol (213A) para proporcionar 155 mg del compuesto del título. EM (m/z) 245 [M+H]+. Síntesis de (S)-2-fluoro-5-(2-(2-(3-fluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il) benzamida (213B):

El compuesto 213 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 59 utilizando 59D y ácido 2-(3-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)acético (213B) para proporcionar 25 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,59 -7,41 (m, 3H), 7,38 -7,11 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,47 (dd, 2H), 5,34 (t, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,07 (d, 2H). EM (m/z) 580 [M+H]+.

Ejemplo 214

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(naftalen-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (214): El compuesto 214 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(naftalen-1-il)acético para proporcionar: RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,76 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,80 (dd, 3H), 7,72 -7,66 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,49 -7,34 (m, 3H), 7,34 -7,25 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,10 (d, 2H), 5,39 (dd, 1H), 4,01 (p, 2H), 2,99 (ddd, 2H). EM (m/z) 540 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 215

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c] pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (215): Se separó 215 se separó a partir de la mezcla diastereomérica de 60 por semi-HPLC preparativa quiral equipada con una columna AZ-H de Chiralcel ejecutando una mezcla 70:30 de Hep:IPA. El eluyente rápido se recogió para obtener 58 mg del diastereómero individual: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,65 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,33 -7,12 (m, 2H), 6,87 -6,48 (m, 2H), 6,26 (d, 2H), 5,40 -5,28 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,00 (cd, 2H), 2,51 -2,36 (m, 2H), 1,16 -1,08 (m, 1H), 1,02 (d, 1H). EM (m/z) 618 [M+H]+. Ejemplo 216

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c] pirazol-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (216):

Se separó 216 a partir de la mezcla diastereomérica de 60 por semi-HPLC preparativa quiral equipada con una columna AZ-H de Chiralcel ejecutando una mezcla 70:30 de Hep: IPA. El eluyente lento se recogió para obtener 58 mg del diastereómero individual: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,66 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,31 -7,13 (m, 2H), 6,83 -6,48 (m, 2H), 6,26 (d, 2H), 5,40 -5,26 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,12 -2,93 (m, 2H), 2,44 (ddd, 2H), 1,18 -1,10 (m, 1H), 1,10 -1,00 (m, 1H). EM (m/z) 618 [M+H]+. Ejemplo 217

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N-((S) -2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(2-metoxietoxi)fenil)piridin-2-il)etil)acetamida (217): El compuesto 217 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 68 utilizando 68A y ácido (4-(2-metoxietoxi)fenil)borónico para proporcionar 8 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,07 -6,87 (m, 4H), 6,68 (ddd, 2H), 6,25 (d, 2H), 5,48 (d, 1H), 4,13 (d, 2H), 3,81 -3,70 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,96 (dd, 2H), 2,46 (s, 2H), 1,37 (s, 1H), 1,07 (s, 1H). EM (m/z) 631 [M+H]+. Ejemplo 218

Síntesis de 1-óxido de (S)-3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)-2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,5-dioxido-3-(trifluorometil) -4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-1-il)acetamido)etil)piridina (218):

El compuesto 218 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 197 utilizando 189 para proporcionar 25 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,32 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,54 -7,44 (m, 1H), 7,44 -7,28 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,18 -7,07 (m, 1H), 6,62 (t, 1H), 6,33 (d, 2H), 5,48 -5,31 (m, 1H), 5,03 -4,85 (m, 2H), 4,42 -4,17 (m, 3H), 3,51 (dd, 1H), 3,04 (dd, 1H). EM ((m/z) 654 [M+H]+

Ejemplo 219

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5-acetil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidropirrol[3,4-c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)-2-(3,5-difluoro- fenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (219): El compuesto 219 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 sustituyendo 54B por 251 para proporcionar 32 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,75 -8,67 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,58 -7,40 (m, 2H), 7,25 (dd, 2H), 6,66 (t, 1H), 6,32 (d, 2H), 5,35 (dd, 1H), 4,92 (d, 2H), 4,69 (d, 2H), 4,51 (d, 2H), 3,16 -3,01 (m, 2H), 2,11 (d, 3H). EM ( mlz) 631 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 220

Síntesis de ácido 2-(3-(difluorometil)-5-oxo-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-2-il)acético (220A): El compuesto 220A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 181 sustituyendo 122D por 60B para proporcionar 8 mg del compuesto del título. EM (m/z) 271 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-5-oxo-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c] pirazol-2-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (220B): El compuesto 220B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 154 sustituyendo

181A por 220A para proporcionar 6 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,62 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,3 5 (dd, 2H), 7,15 (dd, 2H), 6,90 (td, 1H), 6,58 (t, 1H), 6,22 (d, 2H), 5,26 (t, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,05 -2,89 (m, 2H), 2,78 -2,67 (m, 1H), 2,50 -2,38 (m, 1H), 1,58 (dd, 1H), 1,40 (dd, 1H). EM (m/z) 596 [M+H]+. Ejemplo 221

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6,7-dimetil-2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (221): El compuesto 221 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(6,7-dimetilindolin-3-il)acético para proporcionar 15 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,64 (td, 1H), 7,71 -7,56 (m, 1H), 7,49 -7,40 (m, 1H), 7,40 -6,91 (m, 3H), 6,76 (dd, 1H), 6,66 -6,49 (m, 2H), 6,49 -6,10 (m, 3H), 5,22 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 2,99 -2,47 (m, 5H), 2,22 -1,94 (m, 6H). EM (m/z) 573 [M+H]+. Ejemplo 222

Síntesis de ácido 2-(5-bromo-3-(tritluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (222A):

El compuesto 222A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 74 sustituyendo 74B por 5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol para proporcionar 270 mg del compuesto del título. EM (m/z) 273 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5-bromo-3-(triflnorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3-fluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (222B):

El compuesto 222B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 59 utilizando 59D y ácido 2-(5-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (222A) para proporcionar 490 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,62 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,15 (dd, 2H), 6,90 (td, 1H), 6,58 (t, 1H), 6,22 (d, 2H), 5,26 (t, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,05 -2,89 (m, 2H), 2,78 -2,67 (m, 1H), 2,50 -2,38 (m, 1H), 1,58 (dd, 1H), 1,40 (dd, 1H). EM (m/z) 608 [M+H]+. Ejemplo 223

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,7-dimetil-2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (223): El compuesto 223 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(5,7-dimetilindolin-3-il)acético para proporcionar 19 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 -8,54 (m, 1H), 7,76 -7,52 (m, 1H), 7,33 (dddd, 4H), 6,79 -6,46 (m, 3H), 6,27 (dd, 2H), 5,39 -5,21 (m, 1H), 4,04 (dd, 2H), 3,07 -2,56 (m, 5H), 2,31 -2,09 (m, 6H). EM (m/z) 573 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 224

Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N- ((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-isopropoxifenil)piridin-2-il)etil)acetamida (224): El compuesto 224 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 68 utilizando 68A y ácido (4-isopropoxifenil)borónico para proporcionar 14 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,04 -6,95 (m, 2H), 6,89 (dd, 2H), 6,68 (ddd, 2H), 6,26 (s, 2H), 5,50 (d, 1H), 4,69 -4,56 (m, 1H), 2,96 (t, 2H), 2,46 (s, 2H), 1,46 -1,21 (m, 7H), 1,02 (s, 1H). EM (m/z) 615 [M+H)+. Ejemplo 225

Síntesis de N-((S)-1-(3-(3-carbamoilfenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2’-oxoespiro[ciclopropan-1,3’-indolina] -2-carboxamida (225):

El compuesto 225 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 50 utilizando 50C y ácido 2’-oxoespiro[ciclopropan-1,3’-indolina]-2-carboxílico para proporcionar 46 mg del compuesto del título: RMN 3H (400 MHz, dmso) δ 10,56 (d, 1H), 8,91 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,06 -7,85 (m, 2H), 7,78 -7,21 (m, 6H), 7,12 -6,56 (m, 5H), 6,50 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,17 (dd, 1H), 2,94 (d, 1H), 2,86 -2,71 (m, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,88 -1,76 (m, 1H), 1,61 -1,50 (m, 1H). EM (m/z) 539 [M+H]+.

Ejemplo 226

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-amina (226A): Una solución de 266A en 10 ml de NH3 (7 N en MeOH) se calentó a 130 ºC en un tubo cerrado herméticamente durante una noche. La reacción se controló por CL/Masa hasta su finalización. El disolvente se retiró y se usó en bruto.

EM (m/z) 135 [M+H]+. Síntesis de 2-(2-amino-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de 2 etilo (226B): El compuesto 266B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 74 sustituyendo 1 7,8,8-trimetil-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metanoindazol (74A) por 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-2-amina (226A) para proporcionar 20 mg del compuesto del título. EM (m/z) 221 [M+H]+. Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(2-amino-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) benzamida (226C):

El compuesto 226C se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 50 utilizando 50C y 2-(2-amino-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)acético (226B) para proporcionar 15 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,64 -8,54 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,56 -7,45 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,15 (d, 2H), 5,44 -5,31 (m, 3H), 2,93 (ddd, 2H). EM (m/z) 528 [M+H]+.

Ejemplo 227

Síntesis de 1-(2-((1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil) -4,6-dihidropirrol[3,4-c]pirazol-5(1H)-carboxilato de (S)-terc-butilo (227): El compuesto 227 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo 122D por 190D para proporcionar 40 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,51 -7,18 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,35 (d, 1H), 4,89 (d, 2H), 4,43 (d, 4H), 3,06 (d, 2H), 1,49 (d, 9H). EM (m/z) 689 [M+H]+. Ejemplo 228

Síntesis de ácido 2-(3-(trifluorometil)-6,7-dihidrotiopirano[4,3-c]pirazol-1(4H)-il)acético (228A): El compuesto 228A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo

122B por dihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ona para proporcionar 1 g del compuesto del título. EM (m/z) 267 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-2-fluoro-5-(2-(2-(3-fluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-6,7-dihidrotiopirano[4,3-c]pirazol-1(4H)-il) acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (228B): El compuesto 228B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 59 utilizando 59D y

228A para proporcionar 27 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,84 (td, 1H), 6,50 (dd, 2H), 5,33 (dd, 1H), 3,65 (d, 2H), 3,12 -3,01 (m, 2H), 2,87 (dd, 2H), 2,77 -2,66 (m, 2H). EM (m/z) 602 [M+H]+. Ejemplo 229

Síntesis de (S)-2-fluoro-5-(2-(2-(3-fluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)etil) piridin-3-il)benzamida (229):

El compuesto 229 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 59 utilizando 59D y ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético para proporcionar 37 mg del compuesto del título: RMN 1H(400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1 H), 7,36 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 -7,14 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,49 (dd, 2H), 5,35 (t, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,05 (d, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,44 (s, 2H), 1,75 (dd, 4H). EM ( mlz) 584 [M+H]+. Ejemplo 230

Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N- ((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il)etil)acetamida (230): El compuesto 230 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 68 utilizando 68A y ácido (4-(trifluorometoxi)fenil)borónico para proporcionar 13 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,67 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,18 -7,08 (m, 2H), 6,68 (ddd, 2H), 6,23 (d, 2H), 5,38 (d, 1H), 2,99 (t, 2H), 2,46 (s, 2H), 1,37 (s, 1H), 1,03 (s, 1H). EM (m/z) 641 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 231

Síntesis de N-((S)-1-(3-(4-(difluorometoxi)fenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro- 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (231): El compuesto 231 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 68 utilizando 68A y ácido (4-(difluorometoxi)fenil)borónico para proporcionar 4 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,65 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,09 (dd, 4H), 7,04 -6,50 (m, 4H), 6,27 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 2,99 (d, 2H), 2,46 (s, 2H), 1,37 (s, 1H), 1,10-1,02 (m, 1H). EM (m/z) 641 [M+H]+. Ejemplo 232

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-6,7-dihidrotiopirano[4,3-c]pirazol-1(4H)-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (232): El compuesto 232 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo

122B por dihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ona para proporcionar 130 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,53 (dd, 1H), 7,69 -7,55 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,30 -7,07 (m, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,51 (ddd, 1H), 6,13 (d, 2H), 5,41 (dd, 1H), 3,68 (d, 2H), 2,93 -2,64 (m, 6H). EM (m/z) 620 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 233

Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-5-oxo-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo: El compuesto 233A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 181 sustituyendo 122D por 60A para proporcionar 450 mg del compuesto del título. EM (m/z) 271 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-5-oxo-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (233B):

El compuesto 233B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 154 sustituyendo 181A por 233A para proporcionar 38 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, 1H), 7,79 -7,68 (m, 1H), 7,57 -7,48 (m, 1H), 7,42 -7,24 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 6,81 -6,52 (m, 2H), 6,25 (d, 2H), 5,30 (dd, 1H), 3,12 -2,93 (m, 2H), 2,76 -2,63 (m, 1H), 2,46 (dt, 1H), 1,65 -1,48 (m, 2H). EM (m/z) 596 [M+H]+.

Ejemplo 234

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-l-(2-(5-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (234): El compuesto 234 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo 122B por 3-metilciclopentanona para proporcionar 42 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,47 (dd, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,29 -7,16 (m, 1H), 6,75 -6,61 (m, 1H), 6,33 (d, 2H), 5,44 -5,30 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,07 (t, 3H), 2,84 (dddd, 2H), 2,34 -2,19 (m, 2H), 1,25 -1,12 (m, 3H). EM (m/z) 602 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 235

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidropirrol[3,4-c]pirazol-1(4H)-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (235): El compuesto 235 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 210 sustituyendo 200B por 251 para proporcionar 22 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, 1H), 7,62 (ddd, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,43 (ddd, 1H), 7,23 (dd, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,33 (t, 2H), 5,38 -5,27 (m, 1H), 4,95 (d, , 2H), 4,53 -4,39 (m, 2H), 4,30 -4,14 (m, 2H), 3,16 -3,04 (m, 2H), 3,01 (d, 3H). EM (m/z) 603 [M+H]+. Ejemplo 236

Síntesis de ácido 2-(5-isopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (236B) y ácido 2-(3-isopropil-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (236C):

Los compuesto 236B y 236C se prepararon de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 238 sustituyendo 1,1,1-trifluoro-5,5-dimetilhexano-2,4-diona (238A) por 1,1,1-trifluoro-5-metilhexano-2,4-diona para proporcionar 420 mg de 236B y 400 mg de 236C. 236B: EM (m/z) 237 [M+H]+. 236C: EM (m/z) 237 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-isopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (236D): El compuesto 236D se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(3-isopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (236C) para proporcionar 22 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,55 -7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,75 -6,61 (m, 1H), 6,49 -6,27 (m, 3H), 5,36 (t, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,06 (d, 2H), 2,83 (dt, 1H), 1,24 -1,09 (m, 6H). EM (m/z) 590 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 237

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (237): El compuesto 237 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo 122B por 3-etoxiciclopent-2-enona para proporcionar 3 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,65 (dt, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,42 -7,26 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H), 6,63 (t, 1H), 6,30 (d, 2H), 5,35 (t, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,44 -3,22 (m, 4H), 3,05 (cd, 2H). EM (m/z) 602 [M+H]+. Ejemplo 238

Síntesis de 2-(3-(terc-butil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (238B) y 2-(5-(terc-butil)-3-(trifluoro- metil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (238C):

ES 2 553 449 T3   Una solución de 1,1,1-trifluoro-5,5-dimetilhexano-2,4-diona (1 g, 5,1 mmol) e hidrazina (280 mg, 5,6 mmol) en etanol, se calentó a reflujo durante 1 hora. Se retiró el disolvente y se usó sin purificación adicional. A una suspensión del producto en bruto y Cs2CO3 (1,6 g, 8,3 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió bromoacetato de etilo como una solución en DMF (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para proporcionar 500 mg de 238B y 750 mg de 238C. 238B: EM (m/z) 279 [M+H]+. 238C: EM (m/z) 279 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(3-(terc-butil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (238D): El compuesto 238D se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 74 sustituyendo 74B por 238B para proporcionar 460 mg del compuesto del título. EM (m/z) 251 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(terc-butil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (238E):

El compuesto 238E se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(3-(terc-butil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (238D) para proporcionar 23 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) 8,68 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,49-7,37 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,67 (t, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,32 (d, 2H), 5,35 (t, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,03 (d, 2H), 1,27 (s, 9H). EM (m/z) 604 [M+H]+.

Ejemplo 239

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (239): El compuesto 239 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 150 utilizando 237 y ácido 2-(5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acético para proporcionar 22 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1 H), 7,46 (dd, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,74 -6,60 (m, I H), 6,3 (d, 2H), 5,35 (t, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,07 (d, 2H). EM (m/z) 624 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 240

Síntesis de ácido 22-(5-(difluorometil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)acético (240B): El compuesto 240B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 238 sustituyendo 238A por 4,4-difluoro-1-fenilbutan-1,3-diona para proporcionar 1,4 g del compuesto del título. EM (m/z) 253 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5-(difluorometil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (240C): El compuesto 240C se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(5-(difluorometil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)acético (240B) para proporcionar 20 mg del compuesto del título: RMN 1 H (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,41 -7,34 (m, 5H), 7,22 (dd, 2H), 6,92 -6,53 (m, 3H), 6,28 (d, 2H), 5,32 (t, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,08 -2,91 (m, 2H). EM (m/z) 606 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 241

Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-5-oxo-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo (241A): El compuesto 241A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo 122B por 3-etoxiciclopent-2-enona y 2,2,2-trifluoroacetato de etilo por 2,2-difluoroacetato de etilo para proporcionar 1,6 g del compuesto del título. EM (m/z) 259 [M+H]+.

Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo (241B): El compuesto 241B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 150 sustituyendo 446 por 241A para proporcionar 250 mg del compuesto del título. EM (m/z) 281 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1 (4H)-il)acético (241C): El compuesto 241C se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 74 sustituyendo 74B por 241B para proporcionar 238 mg del compuesto del título. EM (m/z) 253 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (241D) El compuesto 241D se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acético (241C) para proporcionar 7 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (d, 1H), 7,68 -7,57 (m, 1H), 7,52 -7,39 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,27 -7,16 (m, 1H), 6,65 (dd, 2H), 6,33 (d, 2H), 5,34 (t, 1H), 3,22 (d, 2H), 3,05 (dd, 2H). EM (m/z) 606 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 242

Síntesis de 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (242A): El compuesto 242A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 90 sustituyendo 90A por biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (122B) para proporcionar 19,4 g del compuesto del título. EM (m/z) 193 [M+H]+.

Síntesis de 3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carbonitrilo (242B): Una suspensión de 242A (1 g, 5,62 mmol) en 5 ml de NH3 (7 N en MeOH) se calentó a 130 ºC en un tubo cerrado herméticamente durante una noche. La reacción se controló por CL/Masa hasta su finalización. Se retiró el disolvente y se usó en bruto. Se disolvió el producto en bruto en dioxano (5 ml) y se añadió trietilamina (4 ml). Se añadió gota a gota trifluorometanosulfónico anhídrido (3,54 g, 16,8 mmol) a la mezcla. La reacción se agitó durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso dos veces. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó 2x con H2O y 1x con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 para proporcionar 560 mg del compuesto del título. EM (m/z) 146 [M+H]+.

Síntesis de 2-(3-ciano-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (242C): El compuesto 242C se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 74 sustituyendo 74A por 560 mg de 242B para proporcionar 463 mg del compuesto del título. EM (m/z) 232 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-ciano-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido) -2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (242D): El compuesto 242D se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo

122D por 242C para proporcionar 41 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,63 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,48 -7,33 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (ddd, 1H), 6,68 -6,53 (m, 1H), 6,25 (d, 2H), 5,26 (td, 1H), 4,75 -4,56 (m, 2H), 2,98 (d, 2H), 2,83 -2,69 (m, 1H), 2,61 (dd, 1H), 2,13 -1,99 (m, 2H), 1,05 (dd, 1H), 0,26 -0.14 (m, 1H). EM (m/z) 557 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 243

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-5-hidroxi-3b,4,4a,5-tetrahidro-2H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol -2-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (243): El compuesto 243 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 154 sustituyendo 154B por 220B para proporcionar 4 mg: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,48 -7,32 (m, 2H), 7,32 -7,13 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,29 (d, 2H), 5,45 -5,28 (m, 2H), 3,13 -2,92 (m, 2H), 2,19 (d, 2H), 1,27 (s, 2H), 1,03 (dd, 1H), 0,83 (s, 1H). EM (m/z) 598 [M+H]+. Ejemplo 244

Síntesis de ácido 2-(5-(terc-butil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (244A): El compuesto 244A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 74 sustituyendo 74B por 238C para proporcionar 450 mg del compuesto del título. EM (m/z) 251 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5-(terc-butil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (244B): El compuesto 244B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(5-(terc-butil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (244A) para proporcionar 22 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,67 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,71 -6,59 (m, 2H), 6,28 (d, 2H), 5,37 (t, 1H), 4,91 (d, 2H), 3,00 (d, 2H), 1,29 (s, 9H). EM (m/z) 604 [M+H]+

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 245F

Síntesis de 3-(2-formilpiridin-3-il)benzonitrilo (245A): El compuesto 245A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13 utilizando 13A y ácido (3-cianofenil)borónico para proporcionar 3,8 g del compuesto del título: EM (m/z) 209 [M+H]+.

Síntesis de (S,Z)-N-((3-(3-cianofenil)piridin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (245B): El compuesto 245B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo 13B por 245A para proporcionar 4 g del compuesto del título: EM (m/z) 312 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-N-((S)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(3-(3-cianofenil)piridin-2-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (245C): El compuesto 245C se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo 13C y cloruro de (3-cloro-5-fluorobencil)magnesio por 245B para proporcionar 1,9 g del compuesto del título: EM ( mlz) 456 [M+H]+. Síntesis de clorhidrato de (S)-3-(2-(1-amino-2-(3-cloro-5-fluorofenil)etil)piridin-3-il)benzonitrilo (245D): El compuesto 245D se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo 13E

por 245C para proporcionar 70 mg del compuesto del título: EM ( mlz) 352 [M+H]+. Síntesis de (S)-N-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(3-(3-cianofenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (245E):

El compuesto 245E se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13 sustituyendo 13F por 245D para proporcionar 120 mg del compuesto del título: EM (m/z) 525 [M+H]+. Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (245F):

Se añadió H2O2 (30 % en peso, exceso) a una suspensión de 245E (120 mg, 0,19 mmol) y carbonato potásico (210 mg, 1,52 mmol) en DMSO (1 ml) a 0 ºC. La suspensión se agitó durante 1 hora, se filtró y el filtrado se purificó por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de H2O, TFA al 0,1 %-acetonitrilo, para proporcionar 80 mg del producto del título. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,42 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,47 -7,25 (m, 4H), 7,02 (d, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,54 -6,43 (m, 2H), 5,16 (dd, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,88 (d, 2H). EM (m/z) 543 [M+H]+. Ejemplo 246

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-fluoro-2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (246): El compuesto 246 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(6-fluoro-2-oxoindolin-3-il)acético para proporcionar 13 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,62 (d, 1H), 7,64 -7,53 (m, 1H), 7,43 -7,33 (m, 1H), 7,31 -7,00 (m, 3H), 6,95 -6,79 (m, 1H), 6,68 -6,35 (m, 3H), 6,30 -6,12 (m, 2H), 5,24 (dd, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,01-2,72 (m, 3H), 2,65 -2,49 (m, 1H). EM (m/z) 563 [M+H]+. Ejemplo 247

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)-N- ((S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-etoxifenil)piridin-2-il)etil)acetamida (247): El compuesto 247 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 68 utilizando 68A y ácido (4-etoxifenil)borónico para proporcionar 8 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,40 (dd, 4,9 Hz, 1H), 7,03 -6,94 (m, 2H), 6,90 (dd, 2H), 6,86 -6,51 (m, 3H), 6,25 (d, 2H), 5,48 (d, 1H), 4,05 (c, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,46 (s, 2H), 1,39 (t, 4H), 1,07 (s, 1H). EM (m/z) 601 [M+H]+. Ejemplo 248

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il) acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (248):

Se separó 248 a partir de la mezcla diastereomérica de 198 por semi-HPLC preparativa quiral equipada con una columna AZ-H de Chiralcel ejecutando una mezcla 70:30 de Hep:IPA. El eluyente rápido se recogió para obtener 3 mg del diastereómero individual: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,50 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,34 -7,10 (m, 3H), 7,04 (dd, 8,5 Hz, 1H), 6,58 -6,23 (m, 2H), 6,11 (t, 2H), 5,15 (t, 1H), 4,57 -4,38 (m, 2H), 2,93 -2,79 (m, 2H), 2,59 (dd, 1H), 2,43 (d, 1H), 1,99 -1,77 (m, 2H), 0,86 (td, 1H), 0,01 (dd, 1H). EM (m/z) 582 [M+H]+. Ejemplo 249

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il) acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (249): Se separó 249 a partir de la mezcla diastereomérica de 198 por semi-HPLC preparativa quiral equipada con una columna AZ-H de Chiralcel ejecutando una mezcla de 70:30 de Hep:IPA. El eluyente lento se recogió para obtener 3 mg del diastereómero individual: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,47 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,21 (dd, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,01 (dd, , 1H), 6,54 -6,20 (m, 2H), 6,11 (d, 2H), 5,12 (t, 1H), 4,54-4,37 (m, 2H), 2,93 -2,72 (m, 2H), 2,58 (dd, 1H), 2,44 (d, 1H), 1,86 (dd, 2H), 0,85 (td, 1H), 0,02 (dd, 1H). EM (m/z) 582 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 250

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (250): El compuesto 250 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(3-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)acético para proporcionar 36 mg del compuesto del título: RMN (400 MHz, dmso) δ 9,13 (d, 1H), 8,71 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,67 -7,55 (m, 3H), 7,52 -7,35 (m, 4H), 7,28 (ddd, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,57 (d, 2H), 5,27 -5,09 (m, 3H), 3,03 (d, 2H). EM (m/z) 598 [M+H]+. Ejemplo 251

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidropirrol[3,4-c]pirazol-1(4H)-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (251):

El compuesto 251 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 200 sustituyendo 200A por 227 para proporcionar 7 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, 1H), 7,58 (dd, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,19 (t, 2H), 6,66 (tt, , 1H), 6,33 (t, 2H), 5,32 (dd, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,08 (cd, 2H). EM (m/z) 589 [M+H]+.

Ejemplo 252

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-isopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (252): El compuesto 252 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(5-isopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (236B) para proporcionar 18 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,45 (dd, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,67 (t, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,34 (d, 2H), 5,36 (t, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,06 (d, 2H), 2,83 (dt, 1H), 1,17 (t, 6H). EM (m/z) 590 [M+H]+. Ejemplo 253

Síntesis de 2-fluoro-5-(2-((1S)-1-(2-(5-fluoro-2-oxoindolin-3-il)acetamido)-2-(3-fluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (253):

El compuesto 253 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 59 utilizando 59D y ácido 2-(5-fluoro-2-oxoindolin-3-il)acético para proporcionar 21 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,62 (ddd, 1H), 7,56 (ddd, 1H), 7,45 -7,24 (m, 2H), 7,22 -6,80 (m, 5H), 6,73 (ddd, 2H), 6,43 (t, 1H), 6,40 -6,32 (m, 1H), 5,23 (dt, 1H), 3,89 -3,74 (m, 1H), 3,03 -2,88 (m, 2H), 2,66 -2,54 (m, 2H). EM (m/z) 545 [M+H]+.

Ejemplo 254

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-ciano-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il) acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (254): El compuesto 254 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 181 sustituyendo 122D por 242C para proporcionar 28 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,34 (d, , 2H), 7,27 -7,16 (m, 1H), 6,67 (t, 1H), 6,31 (d, 2H), 5,34 (t, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,06 (dd, 2H), 2,52 (d, 2H), 1,42 (dd, 1H), 1,11 (s, 1H). EM (m/z) 593 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 255

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-metil-2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (255): El compuesto 225 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(6-metil-2-oxoindolin-3-il)acético para proporcionar 7 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (t, 1H), 7,75 -7,66 (m, 1H), 7,50 (td, 1H), 7,46 -7,09 (m, 3H), 7,08 -6,52 (m, 5H), 6,29 (t, 2H), 5,32 (dd, , 1H), 3,66 (d, 1H), 3,06 -2,93 (m, 2H), 2,93 -2,56 (m, 3H), 2,23 (d, 3H). EM (m/z) 559 [M+H]+. Ejemplo 256

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-metoxi-2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (256):

El compuesto 256 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(6-metoxi-2-oxoindolin-3-il)acético para proporcionar 19 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,53 -7,34 (m, 2H), 7,34 -7,08 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,74 -6,57 (m, 1H), 6,56 -6,22 (m, 4H), 5,31 (dt, 1H), 3,91 -3,70 (m, 4H), 3,13 -2,89 (m, 2H), 2,76 -2,58 (m, 2H). EM (m/z) 575 [M+H]+.

Ejemplo 257

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-2-fluoro-5-(2-(2-(3-fluorofenil)-1-(2-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (257): El compuesto 257 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 59 utilizando 59D y ácido 2-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)acético para proporcionar 15 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,73 (dd, 1H), 7,67 (dd, 2H), 7,56 -7,45 (m, 2H), 7,40 -7,24 (m, 3H), 7,23 -7,10 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,60 -6,41 (m, 3H), 5,33 (t, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,13 -3,02 (m, 2H). EM (m/z) 539 [M+H]+. Ejemplo 258

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,6-dihidro-1H-furo[3,4-c)pirazol-1-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (258):

El compuesto 258 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo 122D por 203C para proporcionar 42 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,54 -7,39 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,66 (t, 1H), 6,32 (d, 2H), 5,34 (t, 1H), 4,90 -4,84 (m, 4H), 4,78 (d, 2H), 3,16 -2,97 (m, 2H). EM (m/z) 590 [M+H]+.

Ejemplo 259

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,7-dimetil-2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (259): El compuesto 259 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(4,7-dimetilindolin-3-il)acético para proporcionar 21 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,76 -8,65 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,12 (ddd, 3H), 6,93 -6,57 (m, 4H), 6,29 (dd, 3H), 5,30 -5,15 (m, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,14 -2,82 (m, 5H), 2,15 (d, 6H). EM (m/z) 573 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 260

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-5-fluoro-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1 -il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (260): El compuesto 260 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 390 sustituyendo 334 por 212 para proporcionar 18 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,73 -8,55 (m, 1H), 7,67 -7,53 (m, 1H), 7,50 -7,08 (m, 4H), 6,78 -6,37 (m, 2H), 6,22 (td, 2H), 6,14 -5,86 (m, 1H), 5,46 (dd, 1H), 5,25 (ddd, 1H), 3,03 -2,85 (m, 2H), 2,36 -2,10 (m, 2H), 1,21 (dd, 1H), 1,12 -0,84 (m, 1H), 0,39 -0,15 (m, 1H). EM (m/z) 600 [M+H]+. Ejemplo 261

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,6-dihidro-2H-tieno[3,4-c]pirazol-2-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (261):

El compuesto 261 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 122 sustituyendo 122D por 189B para proporcionar 31 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,73 -8,59 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,49 -7,26 (m, 3H), 7,26 -7,15 (m, 1H), 6,63 (t, 1H), 6,37 -6,23 (m, 2H), 5,35 (t, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,00 -3,78 (m, 4H), 3,15 -2,89 (m, 2H). EM (m/z) 606 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 262

Síntesis de 3-bromo-N-metoxi-N,5-dimetilpicolinamida (262B): Una solución de 262A (1 g, 4,63 mmol) en cloruro de oxalilo (5 ml) se calentó a 60 ºC durante 30 minutos. Se retiró el disolvente y se disolvió en DCM (10 ml). Se enfrió la mezcla a 0 ºC. Se añadieron lentamente clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,57 g, 5,84 mmol) y DIEA (1,61 ml, 9,26 mmol) a la mezcla. Después de 1 hora, se diluyó la reacción con EtOAc(50 ml) y se lavó dos veces con salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se concentró y se purificó por columna ultrarrápida (Fr: 0,3 EtOAc/Hexanos = 40 %) para proporcionar 1,07 g del compuesto del título. EM (m/z) 259 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 3-bromo-5-metilpicolinaldehído (262C): Una solución de 262B (1,7 g, 3,7 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -78 ºC, LiAlH4 (5,55 ml, 1 M en THF) se añadió a una solución gota a gota. La mezcla se agitó durante 3 horas a -78 ºC. Se acidificó mediante clorhidrato 1 N en metanol a -78 ºC y se calentó hasta t.a. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml) dos veces. La fase orgánica se secó con Na2SO4, concentrado y se purificó por columna ultrarrápida (Fr: 0,3 EtOAc/Hexanos = 5 %) para proporcionar 0,83 g del compuesto del título. EM (m/z) 200 [M+H]+. Síntesis de (S)-N-(1-(3-bromo-5-metilpiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (262F):

El compuesto 262F se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 38 sustituyendo 38A por 262C (0,83, 3,7 mmol) para proporcionar 360 mg del compuesto del título: EM (m/z) 500 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamido)etil)-5-metilpiridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (262G): Se calentaron 262F (48,7 mg, 0,1 mmol), carbonato potásico (27 mg, 0,2 mmol) en 0,5 ml de agua, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (8 mg, 0,007 mmol) y ácido 3-cianofenilborónico (0,12 mmol) en DME (1,5 ml) a 120 ºC durante 30 minutos en irradiación por microondas. Los disolventes se concentraron al vacío y el residuo se purificó por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de TFA al 0,1 %-acetonitrilo en 0,1 %TFA/ H2O para proporcionar 7,5 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,38 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 -7,11 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,26 (d, 2H), 5,47 (s, 2H), 5,36 -5,22 (m, 1H), 3,59 (d, 2H), 3,05 -2,85 (m, 2H), 2,38 (s, 3H); EM (m/z) 559 [M+H]+

Ejemplo 263

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,5-dioxido-3-(trifluorometil)-6,7-dihidrotiopirano[4,3-c]pirazol-1(4H)-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (263): El compuesto 263 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 197 para proporcionar 25 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,33 (d, 1H), 7,51-7,08 (m, 5H), 6,64 (t, 1H), 6,34 (d, 2H), 5,38 (dd, 1H), 4,95 -4,81 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,57 -3,43 (m, 1H), 3,31 (d, 2H), 3,17 -2,94 (m, 3H). EM (m/z) 652 [M+H]+. Ejemplo 264

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-2-fluoro-5-(2-(2-(3-fluorofenil)-1-(2-(3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il) benzamida (264): El compuesto 264 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 59 utilizando 59D y ácido 2-(3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-l(2H)-il)acético para proporcionar 18 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,73 -8,59 (m, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,44 (ddd, 1H), 7,36 -7,16 (m, 2H), 7,17 -6,95 (m, 2H), 6,77 (t, 2H), 6,70 -6,50 (m, 2H), 6,43 (dd, 2H), 5,29 (dd, 1H), 4,49 (d, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,08 -2,89 (m, 2H). EM (m/z) 542 [M+H]+.

Ejemplo 265

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (265): El compuesto 265 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 325 sustituyendo 325 por 237 para proporcionar 19 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, 1H), 7,75 -7,62 (m, 1H), 7,55 -7,40 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,27 -7,15 (m, 1H), 6,67 (td, 1H), 6,42 -6,23 (m, 2H), 5,36 (td, 1H), 4,95 (ddd, , 1H), 4,81 (d, 2H), 3,15 -2,94 (m, 4H), 2,65 -2,50 (m, 2H). EM (m/z) 604 [M+H]+. Ejemplo 266

Síntesis de 2-(2-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de 2etilo (266B): El compuesto 266B se preparó de acuerdo con El método presentado para la síntesis del ejemplo 74 sustituyendo 1-7,8,8-trimetil-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metanoindazol (74A) por 2-cloro-7H-pirrol [2,3-d]pirimidina (266A) para proporcionar 480 mg del compuesto del título. EM (m/z) 240 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(2-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) benzamida (266C): El compuesto 266C se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 50 utilizando 50C y ácido 2-(2-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)acético (266B) para proporcionar 5 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (d, 1H), 8,66 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,41-7,30 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 6,67 -6,50 (m, 2H), 6,18 (d, 2H), 5,36 (dd, 1H), 5,04 -4,86 (m, 2H), 2,98 (d, 2H). EM (m/z) 547 [M+H]+ Ejemplo 267

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-2-oxoindolin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (267):

El compuesto 267 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(5-fluorol-2-oxoindolin-3-il)acético para proporcionar 19 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,77 -8,62 (m, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,53 -7,31 (m, 2H), 7,31 -7,21 (m, 1H), 7,20 -6,97 (m, 1H), 6,96 -6,77 (m, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,31 (t, 2H), 5,33 (dt, 1H), 3,90 (dt, 1H), 3,15 -2,88 (m, 2H), 2,67 (dd, 2H).;MS (m/z) 563 [M+H]+

Ejemplo 268

Síntesis de N-((S)-1-(3-(4-ciclopropoxifenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,5-difluoro -3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (268): El compuesto 268 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 68 utilizando 68A y ácido (4-ciclopropoxifenil)borónico para proporcionar 14 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,62 (d, 1H), 7,73 -7,6 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,10 -6,95 (m, 4H), 6,68 (ddd, 2H), 6,25 (d, 2H), 5,49 (d, 1H), 3,79 (s, 1H), 2,97 (t, 2H), 2,46 (d, 2H), 1,36 (s, 1H), 1,07 (s, 1H), 0,86 -0,65 (m, 4H). EM (m/z) 613 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 269

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (269): El compuesto 269 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)acético para proporcionar 14 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,79 -8,70 (m, 1H), 7,89 -7,68 (m, 2H), 7,63 -7,33 (m, 4H), 7,30 -7,13 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,80 -6,55 (m, 3H), 6,36 (d, 2H), 5,39 (dd, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,1 -2,99 (m, 2H). EM (m/z) 560 [M+H]+. Ejemplo 270

Síntesis de 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-1-il)acetato de etilo (270A): A una mezcla de 535C (200 mg, 0,72 mmol) en ácido metanosulfónico (0,86 ml) y DCM(1,2 ml), se le añadió azida sódica (65 mg, 1 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó dos veces con NaHCO3 (ac.). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para proporcionar 40 mg del compuesto del título. EM (m/z) 292 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-1-il)acético (270B): El compuesto 270B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 74 sustituyendo 74B por 270A para proporcionar 30 mg del compuesto del título. EM (m/z) 264 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (270C): El compuesto 270C se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y ácido 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-1-il)acético para proporcionar 42 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,47 (dd, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,76 -6,60 (m, 1H), 6,34 (d, 2H), 5,36 (t, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,96 -2,77 (m, 2H). EM (m/z) 617 [M+H]+.

Ejemplo 271

Síntesis de ácido 2-(5-fluoro-3-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)acético (271A):

El compuesto 271A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 74 sustituyendo 74B por 199D para proporcionar 52,6 mg del compuesto del título . EM (m/z) 263 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-3-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (271B): El compuesto 271B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y 271A para proporcionar 76 mg del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,52 -7,38 (m, 3H), 7,38 -7,24 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H), 6,66 (ddd, 1H), 6,33 (t, 2H), 5,36 (t, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,08 (d, 2H). EM (m/z) 616 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 272

Síntesis de 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato (272A): Se disolvió 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (4,9 g. 17,7 mmol) en 170 ml de ácido acético. A esto se le añadió trióxido de cromo (2,65 g, 26,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A esto se le añadió más trióxido de cromo (885 mg, 8,85 mmol) y la reacción se dejó en

ES 2 553 449 T3   agitación durante un día. Después, se inactivo con 2-propanol a 0 ºC y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con semi salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc y hexanos para proporcionar 1,78 g de 272B y 1,94 g del compuesto del título. EM (m/z) 291,16 [M+H]+.

Síntesis de 2-(4-metileno-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (272C): Se disolvió 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (600 mg, 2 mmol) en 20 ml de THF y 4 ml de piridina. A 0 ºC se le añadió lentamente 2 ml de reactivo Tebbe (0,5 M en tolueno, 3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió más reactivo Tebbe (0,5 M en tolueno, 3 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 3 días. Se detuvo a 0 ºC con NaHCO3 (solución acuosa saturada) y se filtró a través de una fase de celite. El filtrado se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con semi salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc y hexanos para proporcionar 45 mg del compuesto del título. EM (m/z) 289,10 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-metileno-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (272D) y (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-metil-3-(trifluorometil) -6,7-dihidro-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (272E):

La mezcla del compuesto 272D y el compuesto 272E se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 60 utilizando compuesto 54B y 2-(4-metileno-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- indazol-1-il)acetato de etilo para proporcionar los compuestos del título. EM (m/z) 614,22 [M+H]+. Síntesis de S-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-metil-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (272F): La mezcla de 272D y 272E (7,2 mg) se disolvió en 10 ml de EtOAc. El sistema se purgó con argón y después se añadió Rh/Al (5 %, 5 mg). La reacción se agitó en 1 atm. de H2 a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar la reacción, se filtró a través de una fase de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se recogió y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 3,4 mg del compuesto del título. EM (m/z) 616,19 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,42 -7,33 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,47 -2,14 (m, 2H), 1,92 -1,63 (m, 3H), 1,54 -1,43 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Ejemplo 273

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(7-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (273): El compuesto 273 se preparó (11 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 60 utilizando el compuesto 54B y el compuesto 272B para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z) 616,43 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, ed3od) δ 8,75 (dd, J = 5,0,1,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,45 -7,28 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H), 6,66 (tt, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,36 (dd, J = 8,4, 6,7 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,18 -3,02 (m, 2H), 2,85 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,60 -2,47 (m, 2H), 2,25 -2,03 (m, 2H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 274

Síntesis de 1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil) -6,7-dihidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-5(4H)-carboxilato (S)-terc-butilo (274): El compuesto 274 se preparó (7 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56 utilizando 56A y 3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 703,16 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,3 8 (s, 1H), 7,33 -7,28 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 11,1,8,5 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,54 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,42 (dd, J = 14,9, 7,7 Hz, I H), 4,70 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,85 (dd, J = 16,0, 8,2 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,48 (d, J = 7,8 Hz, 9H).

Ejemplo 275

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (275): El compuesto 275 se preparó (6 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56 utilizando el compuesto 56A y 4-bromo-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 641,32 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,46 -7,27 (m, 3H), 7,21 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,40 -5,25 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,06 (cd, J = 13,3, 7,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H). Ejemplo 276

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (276): A la mezcla de (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (463, 20 mg, 0,03 mmol), ácido ciclopropano borónico (8,2 mg, 0,09 mmol) y fosfato potásico tribásico (25 mg, 0,12 mmol) se le añadieron 1 ml de tolueno y 2 gotas de agua. Después de que el sistema se purgara con argón, se añadieron acetato de paladio (II) (2 mg, 0,003 mmol) y triciclohexilfosfina (2 mg, 0,006 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 120 ºC durante 3 horas. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 6,5 mg del compuesto del título.

EM (m/z) 588,35 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,49 -7,29 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 3,04 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,01-0,76 (m, 2H), 0,62 -0,45 (m, 2H). Ejemplo 277

Síntesis de 2-(3’-(trifluorometil)-6’,7’-dihidroespiro[ciclopropan-1,4’-indazol]-1’(5’H)-il)acetato de etilo (277A):

Se añadió diclorometano (3 ml) a dietilcinc (solución de hexano 1,0 M, 1,56 ml, 1,56 mmol), y después se añadió lentamente una solución de TFA (48 µl , 0,6 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, y después se añadió gota a gota una solución de diyodometano (125 µl, 1,5 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, y después se añadió una solución de 2-(4-metileno-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (272, 45 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (1,5 ml) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron diclorometano y una solución de cloruro de amonio saturado acuoso a la mezcla de reacción y la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante diclorometano una vez más. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc y hexano para proporcionar 21 mg del compuesto del título. EM (m/z) 303,20 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3’-(trifluorometil)-6’,7’-dihidroespiro[ciclopropan-1,4’-indazol]-1’(5’H) -il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (277B): El compuesto 277B se preparó (27 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 60 utilizando el compuesto 54B y 2-(3’-(trifluorometil)-6’,7’-dihidroespiro[ciclopropan-1,4’-indazol]-1’(5’H)-il)acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 628,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 9,2, 7,3, 3,6 Hz, 2H), 7,3 7 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,68 (tt, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,21 -2,94 (m, 2H), 2,63 -2,39(m, 2H), 2,02 -1,76 (m, 2H), 1,64 -1,42 (m, 2H), 1,08 -0,87 (m, 2H), 0,63 (t, J = 5,2 Hz, 2H).

Ejemplo 278

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il) benzamida (278): El compuesto 278 se preparó (13 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 55 utilizando el compuesto 55D y ácido 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético, y después acoplamiento Suzuki con ácido 3-carbamoilfenilborónico para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 540,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od)

ES 2 553 449 T3   δ 9,23 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 -7,55 (m, 3H), 7,53 -7,39 (m, 3H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,30 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,18 -2,96 (m, 2H), 2,44 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Ejemplo 279

Síntesis de 5-bromo-N-metoxi-N-metilpirimidin-4-carboxamida (279A):

Se disolvieron ácido 5-bromopirimidin-4-carboxílico (5 g, 24,6 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,6 g, 36,9 mmol) en 100 ml de CH2Cl2 y a esto se le añadió N,N-diisopropiletilamina (21 ml, 123 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y a esto se le añadió HATU (11,2 g, 29,5 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0 ºC durante 30 min, después se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con semi salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos para proporcionar 5,84 g del compuesto del título. EM (m/z): 248,1 [M+H]+. Síntesis de 5-bromopirimidin-4-carbaldehído (279B):

Se disolvió 5-bromo-N-metoxi-N-metilpirimidin-4-carboxamida (2,45 g, 10 mmol) en 50 ml de THF y se enfrió hasta -10 ºC. Se añadió lentamente DIBAL (1,0 M en tolueno, 15 ml, y 15 mmol) para mantener la temperatura interna en -10 ºC. Después de la adición, la reacción se interrumpió con iPrOH y HCl 1 N. La mezcla se repartió entre EtOAc y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 1,19 g del compuesto del título. EM (m/z): 187,2 [M+H]+.

Síntesis de N-((5-bromopirimidin-4-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (279C): El compuesto 279C se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13C sustituyendo 3-(4-metoxifenil)picolinaldehído por el compuesto 279B para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z) 292,0 [M+H]+. Síntesis de (R)-N-((R)-1-(5-bromopirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (279E): Se añadió gota a gota bromuro de (3,5-difluorobencil)magnesio (0,25 M en éter, 20 ml, 5 mmol) a una solución de N-((5-bromopirimidin-4-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (730 mg, 2,5 mmol) y triflato de cobre (II) (45 mg, 0,125 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a -78 ºC. Después de la adición, se añadió cloruro de amonio (ac., 10 ml) a la reacción y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se extrajo con EtOAc (2x30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por columna ultrarrápida para proporcionar 136 mg de (R)-N-((S)-1-(5-bromopirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida

ES 2 553 449 T3   (279D) y 355 mg del compuesto del título: EM (m/z) 419,8 [M+H]+ Síntesis de clorhidrato de (R)-1-(5-bromopirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (279F):

Se disolvió (R)-N-((R)-1-(5-bromopirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (766 mg, 1,8 mmol) en 5 ml de metanol y a esto se le añadió una solución de HCl (4 N en dioxano, 1,8 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió éter dietílico y la mezcla se dejó en agitación durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío y después se secó a alto vacío para proporcionar 554 mg del compuesto del título: EM (m/z) 316,2 [M+H]+.

Síntesis (R)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) acetamida (279G): El compuesto 279G se preparó (11 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 57 utilizando el compuesto 279F y ácido 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético, y después acoplamiento Suzuki con ácido 4-clorofenilborónico para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 532,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,23 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51-7,35 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,38 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45 (s, 6H).

Ejemplo 280:

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (280): Se disolvió (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (58, 40 mg, 0,06 mmol) en 2 ml de DMF y 0,4 ml de trietilamina. El sistema se desgasificó y se purgó con argón. A esto se le añadió yoduro de cobre (I) (2,2 mg, 0,012 mmol) y cloruro de bis(trifenil- fosfina)paladio(II) (4,2 mg, 0,006 mmol). El sistema se purgó de nuevo con argón. Se añadió 3,3-dimetilbut-1-ina (37 µl, 0,3 mmol) y la mezcla se calentó hasta 85 ºC durante 16 horas y después se añadió más 3,3-dimetilbut-1-ina (74 µl, 0,6 mmol), yoduro de cobre (I) (2,2 mg, 0,012 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (4,2 mg, 0,006 mmol). La mezcla se calentó hasta 180 ºC durante 16 horas. Se enfrió y se filtró a través de una fase de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con una solución acuosa de LiCl al 5 %, agua (20 ml con 1 ml de amoniaco) y salmuera. La fase orgánica se separó, se lavó con semi salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 6 mg del compuesto del título. EM (m/z) 657,10 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,13 -2,96 (m, 2H), 2,60 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 281

Síntesis de 2-(6-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo (281B): El compuesto 281B se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 272B utilizando 2-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título; EM (m/z)277,06 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (281C): El compuesto 281C se preparó (12 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando el compuesto 54B y 2-(6-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título ; EM (m/z) 602,49 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) 8 8,73 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J =6,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,73 -6,57 (m, 1H), 6,30 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,12 -4,98 (m, 2H), 3,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,03 (dd, J = 6,3, 3,4 Hz, 2H), 2,99 -2,89 (m, 2H).

Ejemplo 282

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-iloxi)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (282): Se disolvió (S)-5-(2-(1-(2-(2-cloropiridin-4-iloxi)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (332, 25 mg) en 1 ml de ácido acético y se calentó hasta 150 ºC en un Sintetizador de Microondas Biotage® Initiator durante 75 min Se enfrió y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 5 mg del compuesto del título. EM (m/z) 523,27 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,46 -7,29 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 9,5,4,5 Hz, 3H), 5,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,96 (t, J = 21,2 Hz, 2H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 283

Síntesis de 2-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-espiro[ciclopenta[c]pirazol-6,2’-[1.3]ditiolan]-1-il)acetato de etilo (283A): A una solución de 2-(6-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo (281B, 219 mg, 0,79 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió 1,2-etanoditiol (100 µl, 1,2 mmol) y BF3·2AcOH (165 µl, 1,2 mmol) en N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se interrumpió con una solución acuosa de NaHCO3 saturado a 0 ºC; y después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexanos para proporcionar 253 mg del compuesto del título: EM (m/z) 353,17 [M+H]+. Síntesis de 2-(6,6-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo (283B):

En un recipiente de Teflon se añadió 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (114 mg, 0,4 mmol) y CH2Cl2 (1 ml). La mezcla se dejó en agitación en N2 y se enfrió hasta -78 ºC. A esto se le añadió 1 ml de piridina fluoruro de hidrógeno (piridina ~30 %, fluoruro de hidrógeno ~70 %), seguido de la adición gota a gota de una solución de 2-(3-(trifluorometil)-4,5- dihidro-1H-espiro[ciclopenta[c]pirazol-6,2’-[1.3]ditiolan]-1-il)acetato de etilo (141 mg, 0,4 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). La reacción se mantuvo a -78 ºC durante 30 min, y después se calentó hasta -30 ºC. La reacción se vertió cuidadosamente a NaHCO3 saturado frío (0 ºC) y se añadió más NaHCO3 si el pH era menor de 7. Después, se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexanos para proporcionar 40 mg del compuesto del título: EM (m/z) 298,97, [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(6,6-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (283C): El compuesto 283C se preparó (30 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando el compuesto 54B y 2-(6,6-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título ; EM (m/z) 624,48 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 10, 7, 8,5 Hz, 1H), 6,76 -6,57 (m, 1H), 6,30 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 16,8 Hz, 2H), 3,17 -2,90 (m, 4H), 2,83 (dd, J = 7,5, 4,4 Hz, 2H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 284

Síntesis de (R)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (284): El compuesto 284 se preparó (21 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 279G sustituyendo ácido 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético por ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z) 518,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,10 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 17,6, 8,5 Hz, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 12,7, 5,8 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,71 -3,50 (m, 2H), 3,06 -2,84 (m, 2H). Ejemplo 285:

Síntesis de 2-etoxiciclohex-2-enona (285A): Se disolvieron 5 gramos de ciclohexano-1,2-diona en una mezcla de 100 ml de tolueno y 50 ml de etanol. A esto se le añadió 1 gramo de ácido de p-toluenosulfónico y la solución se calentó a reflujo durante un día; después se enfrió y se retiró el disolvente. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa sat.) y semi salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexanos para proporcionar 4,6 gramos del compuesto del título. EM (m/z) 141,08 [M+H]+.

Síntesis de 6-(2,2-difluoroacetil)-2-etoxiciclohex-2-enona (285B): El compuesto 285B se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 60B utilizando 2-etoxiciclohex-2-enona para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 219,12 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (285C): El compuesto 285C se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 60C utilizando 6-(2,2-difluoroacetil)-2-etoxiciclohex-2-enona para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 273,11 [M+H]+.

Síntesis de 2-(3’-(difluorometil)-5’,6’-dihidroespiro[[1.3]ditiolan-2,7’-indazol]-1’(4’H)-il)acetato de etilo (285D): El compuesto 285D se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 283A utilizando 2-(3-(difluorometil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.

EM (m/z) 349,28 [M+H]+. Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-7,7-difluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (285E): El compuesto 285E se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 283B utilizando 2-(3’-(difluorometil)-5’,6’-dihidroespiro[[1.3]ditiolane-2,7’-indazol]-1’(4’H)-il)acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 295,02 [M+H]+. Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-7,7-difluoro-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (285F):

El compuesto 285F se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 272A utilizando 2-(3-(difluorometil)-7,7-difluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 309,01 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-7,7-difluoro-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (285G): El compuesto 285G se preparó (6 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando el compuesto 54B y ácido etil 2-(3-(difluorometil)-7,7-difluoro-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético para proporcionar el compuesto del título; EM (m/z) 634,43 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,8,4,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,20 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 53,5 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,17 -3,00 (m, 2H), 2,85 -2,56 (m, 4H). Ejemplo 286

Síntesis de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il) acetamida (286):

El compuesto 286 se preparó (8 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 57 utilizando el compuesto 55D y ácido 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 475,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 -6,54 (m, 3H), 5,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 22,5 Hz, 2H), 3,18 (dd, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 13,5, 8,2 Hz, 1H), 2,66 (s, 2H), 2,42 (s, 2H), 1,84 (s, 4H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 287

Síntesis de 2-(3’-(difluorometil)-7’,7’-difluoro-6’,7’-dihidroespiro[[1.3]ditiolane-2,4’-indazol]-1’(5’H)-il)acetato de etilo (287A): El compuesto 287A se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 283A utilizando 2-(3-(difluorometil)-7,7-difluoro-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo. EM (m/z) 385,26 [M+H]+.

Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (287B): El compuesto 287B se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 283B utilizando 2-(3’-(difluorometil)-7’,7’-difluoro-6’,7’-dihidroespiro[[1.3]ditiolan-2,4’-indazol]-1’(5’H)-il)acetato de etilo y sustituyendo 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína por 2 mol equivalente de N-yodosuccinimida para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 330,98 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético (287C):

El compuesto 287C se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 60G utilizando 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 303,08 [M+H]+. Síntesis de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-inda zol-1-il)acetamida (287D): El compuesto 287D se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 55E utilizando el compuesto 55D y ácido 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 597,88 [M+H]+. Síntesis de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6’- (metilamino)-3,3’-bipiridin-2-il)etil)acetamida (287E):

El compuesto 287E se preparó (9 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 61D sustituyendo 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina por N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 625,22 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,74 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,64 -7,53 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8,4,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,92 -6,62 (m, 2H), 6,42 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,28 (t, J =7,6 Hz, 1H), 5,13 -4,96 (m, 2H), 3,13 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,50 (d, J = 12,1 Hz, 4H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 288

Síntesis de (S)-N-(1-(5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7 -tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (288): El compuesto 288 se preparó (35 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 utilizando el compuesto 172C y ácido 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 636,29 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,28 (s, 1H), 9,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,99 -6,57 (m, 3H), 6,35 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,47 -5,25 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,12 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 2,65 -2,34 (m, 4H). Ejemplo 289

Síntesis de 1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil) -1H-pirazol-4-carboxilato de (S)-etilo (289):

El compuesto 289 se preparó (10 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56B utilizando el compuesto 56A y 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de (S)-etilo para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 620,21 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,45 -7,34 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 10,8, 8,5 Hz, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,29 (d, J =6,2 Hz, 2H), 5,33 (dd, J

= 8,6, 6,5 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,06 (cd, J = 12,9, 7,6 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Ejemplo 290

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-etil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (290): El compuesto 290 se preparó (4 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 276 sustituyendo (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenza- mida y ácido ciclopropano borónico por (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (58) y ácido fenilborónico para proporcionar el

ES 2 553 449 T3   compuesto del título. EM (m/z) 652,43 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,56 -7,34 (m, 6H), 7,28 -7,16 (m, 3H), 6,67 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,08 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50 (dt, J = 10,4, 7,6 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Ejemplo 291

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciclopropil-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (291): El compuesto 291 se preparó (25 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 276 sustituyendo (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida por (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluoro benzamida (275) para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z) 602,32 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,56 -7,42 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,79 -6,60 (m, 1H), 6,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H),3,05(d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,53 (m, 1H), 0,93 -0,73 (m, 2H), 0,51 (c, J = 5,7 Hz, 2H).

Ejemplo 292

(S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorob enzamida (292): El compuesto 292 se preparó (10 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 333 para proporcionar el compuesto del título como un producto secundario. EM (m/z) 578,20 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,47 -7,38 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,73 -6,55 (m, 1H), 6,30 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,35 (dd, J = 13,2, 6,4 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,15 -2,94 (m, 2H). Ejemplo 293

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (R)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (293): El compuesto 293 se preparó (24 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 279G sustituyendo ácido 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético por ácido 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acético para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z) 521,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,04 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,52 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 3,81 -3,61 (m, 2H), 2,83 -2,65 (m, 2H).

Ejemplo 294

Síntesis de (S)-2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamido)etil)-3,4’-bipiridin-2’-carboxamida (294):

Se disolvió (S)-N-(1-(2’-ciano-3,4’-bipiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (377, 10 mg) en 1 ml de THF y se enfrió hasta 0 ºC con un baño de agua enfriada por hielo. A esto se le añadió 0,05 ml de solución de KOH (50 % en H2O) y 0,1 ml de una solución de peróxido de hidrógeno [30 % (p/p) en agua]. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas y después se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 5,9 mg del compuesto del título. EM (m/z) 529,9 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,68 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,19 -8,09 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 -7,50 (m, 2H), 7,26 -7,20 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,92 -6,75 (m, 2H), 6,51 (m, 2H), 6,03 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,28 (dd, J = 15,9,7,6 Hz, 1H), 3,74 -3,49 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 13,6, 7,2 Hz, 1H), 2,87 -2,78 (m, 1H).

Ejemplo 295

Síntesis de clorhidrato de (S)-1-(5-bromopirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (295A): El compuesto 295A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 279F sustituyendo el compuesto 279E por el compuesto 279D para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z) 316,2 [M+H]+. Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(5-(3-sulfamoilfenil)pirimidin-4-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (295B): El compuesto 295B se preparó (19 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 57 utilizando el compuesto 295A y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético, después acoplamiento Suzuki con ácido 3-sulfamoilfenilborónico para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 564,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,05 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,66 -3,40 (m, 2H), 2,90 (d, J = 7,5 Hz, 2H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 296

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-formil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (296): El compuesto 296 se preparó (4 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56B utilizando el compuesto 56A y 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbaldehído para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 620,21 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,97 (s, 1H), 8,59 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 -7,37 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,22 -7,09 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,44 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,93 (s, 2H). Ejemplo 297

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4-vinil-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (297):

Se disolvió (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-etinil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (341,40 mg) en 10 ml de EtOAc. El sistema se purgó con argón y después se añadieron 30 mg de catalizador Lindlar. La reacción se agitó durante 20 horas en 1 atm de H2 a temperatura ambiente. Al finalizar la reacción, se filtró a través de una fase de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se recogió y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 15 mg del compuesto del título. EM (m/z) 574,40 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,49 -7,40 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,60 -6,48 (m, 1H), 6,30 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,58 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 11, 2, 1,2 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,06 (d, J = 7,8 Hz, 2H).

Ejemplo 298

ES 2 553 449 T3   Síntesis de ácido 2-(6-metoxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)acético (298A): Se disolvió 6-metoxi-1H-pirrol[2,3-b]piridina (250 mg, 1,69 mmol) en 2 ml de DMF y se enfrió hasta 0 ºC. A esto se le añadió en porciones NaH (al 60 % en dispersión de aceite, 68 mg, 1,69 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, se añadió gota a gota una solución de 2-bromoacetato de metilo (192 µl, 2 mmol) en 0,5 ml de DMF. Se agitó durante 2 horas y se inactivo con una solución de NH4Cl acuoso saturado. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 2-(6-metoxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)acetato de metilo en bruto que se disolvió en 5 ml de THF/MeOH/H2O (3/2/1) y a esto se le añadió LiOH·H2O (355 mg, 8,45 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y se concentró a volumen pequeño. Se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 186 mg del compuesto del título. EM (m/z) 205,1 [M-H]- Síntesis de ácido 2-(6-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)acético (298B):

Se disolvió ácido 2-(6-metoxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)acético (100 mg, 0,48 mmol) en 5 ml de acetonitrilo. A esto se le añadieron KI (161 mg, 0,96 mmol) y TMSCl (122 µl, 0,96 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 ºC durante 4 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 30 mg del compuesto del título. EM (m/z) 193,3 [M+H]+.

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il) benzamida (298C): El compuesto 298C se preparó (6 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 50D utilizando el compuesto 50C y ácido 2-(6-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-1-il)acético para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 528,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 10,2, 5,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,42 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,10 -2,96 (m, 2H).

Ejemplo 299

Síntesis de biciclo[4.1.0]heptan-2-ona (299A):

El compuesto 299A se preparó de acuerdo con el método presentado en Tetrahedron, Vol. 51, n.º 43, p.11757,1995, RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 2,27 -2,18 (m, 1H), 2,05 -1,79 (m, 4H), 1,72 -1,47 (m, 3H), 1,14 (m, 1H), 1,08 -0,92 (m, 1H). Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetato de etilo (299B):

El compuesto 299B se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 60C utilizando biciclo[4.1.0]heptan-2-ona para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros. EM (m/z) 271,17 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(3-(difluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acético (299C): Se disolvió 2-(3-(difluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetato de etilo (27 mg, 0,1 mmol) en 2 ml de THF/MeOH/H2O (3/2/1) y a esto se le añadió LiOH·H2O (13 mg, 0,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se enfrió hasta 0 ºC. Se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 243,12 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de N-(1-(5-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difiuorometil)-5,5a,6,6a- tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetamida (299D): El compuesto 299D se preparó (30 mg) de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 13 utilizando el compuesto 172C y ácido 2-(3-(difluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acético para proporcionar el compuesto del título como mezcla de diastereómeros. EM (m/z) 576,38 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3 .5 Hz, 1H), 6, 76 -6,66 (m, 1H), 6,60 -6,41 (m, 2H), 6,31 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 5,48 (td, J = 7,5, 3,3 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,12 -2,94 (m, 2H), 2,70 (dd, J = 15,7, 5,7 Hz, 1H), 2,11 (ddt, J = 41,1,27,6, 14,0 Hz, 2H), 1,88 -1,69 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,94 (dtd, J = 13,2, 8,2,4,9 Hz, 1H), 0,65 (m, 1H). Ejemplo 300

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-((dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (300): El compuesto 300 se preparó (8 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 333 sustituyendo clorhidrato de metilamina por clorhidrato de dimetilamina para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z) 605,29 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 7,8,4,8 Hz, 1H), 7,31 -7,14 (m, 2H), 6,66 (m, 1H), 6,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,41-5,26 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,09 (cd, J = 13,0, 7,6 Hz, 2H), 2,86 (s, 6H).

Ejemplo 301

Síntesis de 1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanimina (301A):

Se disolvió 5-(4-clorofenil)pirimidin-4-carbonitrilo (215 mg, 1 mmol) en tolueno y se enfrió hasta 0 ºC. A esto se le añadió gota a gota bromuro de (3,5-difluorobencil)magnesio (0,25 M en éter, 4,8 ml, 1,2 mmol). Después de agitar durante 30 min la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se enfrió de nuevo a 0 ºC y se añadieron 3 ml de 2-butanol seguido de NaBH4 (76 mg, 2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se detuvo con agua a 0 ºC y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexanos para proporcionar 100 mg del compuesto del título. EM (m/z) 344,2 [M+H]+. Síntesis de (S)-N-(1-(5-(4-clorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (301B): Se disolvieron ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético (25 mg, 0,1 mmol) y 1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanimina (35 mg, 0,1 mmol) en 1 ml de DMF y se enfrió hasta 0 ºC. A esto se le añadió N,N-diisopropiletilamina (52 µl, 0,3 mmol), seguido de HATU (46 mg, 0,12 mmol). La reacción se dejó en agitación a 0 ºC durante 20 min y después se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %). Las fracciones se combinaron y se calentaron hasta 60 ºC durante 20 min. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo de nuevo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 5 mg del compuesto del título. EM (m/z) 592,1 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,54 (s,

ES 2 553 449 T3   1H), 8,41 (s, 1H), 7,49 -7,34 (m, 3H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,68 (c, J = 16,8 Hz, 2H), 2,79 -2,50 (m, 4H), 2,47 -2,23 (m, 2H), 1,97 -1,70 (m, 4H). Ejemplo 302

Síntesis de (S)-N-(1-(2’-(2H-tetrazol-5-il)-3,4’-bipiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (302):

Se disolvió (S)-N-(1-(2’-ciano-3,4’-bipiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (377, 8 mg, 0,016 mmol) en 1 ml de isopropanol y 1 ml de agua. A esto se le añadió bromuro de cinc (3,5 mg, 0,016 mmol) y azida sódica (3 mg, 0,048 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100 ºC durante 16 horas. Se enfrió y se filtró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa dos veces eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 3,5 mg del compuesto del título. EM (m/z) 555,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,61 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,41 -7,28 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H),7,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,79 -6,69 (m, 1H), 6,43 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,94 (d, J =7,6 Hz, 2H).

Ejemplo 303

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (303): Se disolvió 1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-3- (trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-5(4H)-carboxilato de (S)-terc-butilo (274, 269 mg, 0,38 mmol) en 3 ml de 1,4-dioxano y a esto se le añadió 1 ml de una solución de HCl (4 N en 1,4-dioxano). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 día. A esto se le añadió éter dietílico y el precipitado resultante se recogió por filtración al vacío y además se secó a alto vacío proporcionar 210 mg del compuesto del título. EM (m/z) 603,30 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,82 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,9, 5,4 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,28 -7,19 (m, 1H), 6,73 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,41 (dd, J = 9,0, 6,5 Hz, 1H), 5,11 -4,94 (m, 2H), 3,59 -3,49 (m, 2H), 3,23 (dd, J = 13,3, 6,5 Hz, 1H), 3,12 -3,06 (m, 1H), 3,02 (d, J = 5,8 Hz, 2H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 304

Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-4-oxo-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetato de etilo (304A): El compuesto 304A se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 272A sustituyendo 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo por el compuesto 299B para proporcionar el compuesto del título; EM (m/z) 303,16 [M+H]+.

Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-4,4-difluoro-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetato de etilo (304B): El compuesto 304B se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 285E sustituyendo el compuesto 285C por el compuesto 304A para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 307,19 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-4,4-difluoro-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetamido) -2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (304C): El compuesto 304C se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando el compuesto 54B y ácido 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acético para proporcionar 6 mg del compuesto del título. EM (m/z) 632,09 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 7,68 -7,55 (m, 1H), 7,51-7,40 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,22 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,90 -6,45 (m, 2H), 6,34 (dd, J = 13,1,6,4 Hz, 2H), 5,36 (c, J = 7,6 Hz, 1H), 5,06 -4,91 (m, 2H), 3,17 -2,92 (m, 2H), 2,62 (t, J = 16,4 Hz, 1H), 2,39-2,17 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,17 (dd, J = 14, Z, 5 .7 Hz, 1H), 0,46 (m, 1H).

Ejemplo 305

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(morfolinometil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (305): El compuesto 305 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 333 sustituyendo clorhidrato de metilamina por morfolina para proporcionar 7 mg del compuesto del título: EM (m/z) 647,27 [M+H]+.

RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,68 -7,5 8 (m, 1H), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,30 -7,10 (m, 2H), 6,66 (dd, J = 10,4, 8,1 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,38 -5,28 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,04 (s a, 2H), 3,73 (s a, 2H), 3,40 (s a, 2H), 3,09 (m, 4H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 306

Síntesis de ácido 2-(6-metoxi-3-metil-1H-indazol-1-il)acético (306A): El compuesto 306A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 298A sustituyendo 6-metoxi-3-metil-1H-indazol durante 6-metoxi-1H-pirrol[2,3-b]piridina para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z) 221,3 [M+H]+.

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-metoxi-3-metil-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (306B): El compuesto 306B se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 50D utilizando el compuesto 50C y ácido 2-(6-metoxi-3-metil-1H-indazol-1-il)acético para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 556,2 [M+H]+. Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-hidroxi-3-metil-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (306C):

Se disolvió (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-metoxi-3-metil-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)ben- zamida (21 mg, 0,038 mmol) en 1 ml de CH2Cl2 y se enfrió hasta -78 ºC con un baño de acetona enfriada con hielo seco. A esto se le añadió BBr3 (1 M en CH2Cl2) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se inactivó con NaHCO3 (solución acuosa sat.) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 9,3 mg del compuesto del título. EM (m/z) 542,0 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 -7,32 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J =10,1 Hz, 2H), 6,12 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,88 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H).

Ejemplo 307

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (307): El compuesto 307 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56B utilizando el compuesto 56A y 3-(difluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol para proporcionar 6 mg del compuesto del título. EM (m/z) 584,36 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,59 -9,33 (m, 3H), 8,79 (dd, J = 5,5, 1,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,82 -7,58 (m, 2H), 7,34 -7,26 (m, 1H), 6,99 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,67 -6,53 (m, 1H), 6,19 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,47 (dd, J = 16,1,7,2 Hz, 1H), 4,84 -4,57 (m, 2H), 3,17 (dd, J = 13,6, 7,1 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 13,6, 9,1 Hz, 1H), 2,59 (t, J =

ES 2 553 449 T3   5,6 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 1,75 (dd, J = 30,7, 5,7 Hz, 4H). Ejemplo 308

Síntesis de (S)-5-(4-(1-(2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamida (308):

El compuesto 308 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54G utilizando el compuesto 136C y ácido 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético para proporcionar 11 mg del compuesto del título. EM (m/z) 636,29 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,23 (s, 1H), 9,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,33 -7,20 (m, 1H), 6,96 -6,58 (m, 2H), 6,40 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,36 (c, J = 7,7 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,63 -2,33 (m, 4H). Ejemplo 309

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5,6-dicloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (309):

El compuesto 309 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56B utilizando el compuesto 56A y 5,6-dicloro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona para proporcionar 25 mg del compuesto del título. EM (m/z) 614,72 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 -7,30 (m, 3H), 7,27 -7,14 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,66 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,64 -4,44 (m, 2H), 3,07 (d, J = 7,4 Hz, 2H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 310

Síntesis de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (310A):

El compuesto 310A se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 55E utilizando el compuesto 55D y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 486,00 [M+H]+.

Síntesis de (S)-N-(1-(2’-ciano-3,4’-bipiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (310B): A una mezcla del compuesto 310A (49 mg, 0,1 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolino- nitrilo (35 mg, 0,15 mmol) y carbonato potásico (41 mg, 0,3 mmol) se le añadió 1 ml de 1,4-dioxano. Después de que el sistema se purgara con argón, se añadieron acetato de paladio (II) (2,2 mg, 0,01 mmol) y triciclohexilfosfina (5,6 mg, 0,02 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 100 ºC durante 16 horas. Se enfrió y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 509,8 [M+H]+.

Síntesis de (S)-2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamido)etil)-3,4’-bipiridin-2’-carboxamida (310C): El compuesto 310C se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 294 sustituyendo el compuesto 377 por el compuesto 310B para proporcionar 4 mg del compuesto del título: EM (m/z) 528,2 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, cd3od) δ 8,51 (dd, J = 14,7,4,9 Hz, 2H), 7,61 -7,47 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,62 -6,47 (m, 2H), 6,13 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,30 -5,11 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,97 -2,75 (m, 2H). Ejemplo 311

Síntesis de 2-(7,7-difluoro-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (311A):

El compuesto 311A se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 285E sustituyendo el compuesto 285C por el compuesto 272B para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 313,05 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(7,7-difluoro-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluoro- fenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (311B):

ES 2 553 449 T3   El compuesto 311B se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando el compuesto 54B y 2-(7,7-difluoro-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo etilo para proporcionar 43 mg del compuesto del título ; EM (m/z) 638,46 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,44 -7,27 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H), 6,66 (tt, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 6,31 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,15 -4,97 (m, 2H), 3,05 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,32 -2,16 (m, 2H), 2,06 -1,85 (m, 2H). Ejemplo 312

Síntesis de (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-3-(trifluoro- metil)-1H-pirazol-4-carboxamida (312):

A una solución de ácido (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2- oxoetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (323, 30 mg, 0,05 mmol) en 0,5 ml de DMF se le añadieron HOBt (10 mg, 0,075 mmol), una solución de amoniaco 0,5 M en 1,4-dioxano (0,5 ml, 0,25 mmol), N,N-diisopropiletilamina (26 µl, 0,15 mmol) y HATU (29 mg, 0,075 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se repartió entre EtOAc y una solución acuosa de NaHCO3 saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 10 mg del compuesto del título. EM (m/z) 591,34 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 -8,56 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,37 -7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,56 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,36 -5,18 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,99 (m, 2H).

Ejemplo 313

Síntesis de (R)-3-(4-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamido)etil)pirimidin-5-il)benzamida (313):

El compuesto 313 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 295B sustituyendo el compuesto 295A y ácido 3-sulfamoilfenilborónico por el compuesto 279F y ácido 3-carbamoilfenilborónico para proporcionar 19 mg del compuesto del título: EM (m/z) 528,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,13 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,94 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (t, J =7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,65 (t, J = 10,3 Hz, 2H), 6,27 (d, J =6,5 Hz, 2H), 5,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,71 -3,50 (m, 2H), 2,97 (d, J = 7,5 Hz, 2H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 314

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-((etilamino)metil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (314): El compuesto 314 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 333 sustituyendo clorhidrato de metilamina por clorhidrato de etilamina para proporcionar 5 mg del compuesto del título: EM (m/z) 605,32 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,30 -7,12 (m, 2H), 6,66 (dd, J = 10,4, 8,1 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,46 -5,22 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,16 -3,00 (m, 4H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Ejemplo 315

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (315):

El compuesto 315 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 55F utilizando el compuesto 55D y ácido 2-(6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético para proporcionar (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)a cetamida y después acoplamiento Suzuki con ácido 3-carbamoilfenilborónico para proporcionar 17 mg del compuesto del título. EM (m/z) 663,7 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,75 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,50 -7,41 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 19,6, 8,3 Hz, 2H), 6,67 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,10 -3,03 (m, 2H). Ejemplo 316

Síntesis de (S)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (316):

El compuesto 316 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 279G sustituyendo el compuesto 279E y ácido 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético por el compuesto 279D y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético para proporcionar 12 mg del compuesto del título: EM (m/z) 519,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,10 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 17,5, 8,5 Hz, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,68 -3,51 (m, 2H), 2,96 (d, J = 7,8 Hz,

ES 2 553 449 T3   2H). Ejemplo 317

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (317):

El compuesto 317 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56 utilizando el compuesto 56A y 5-ciclopropil-3-(difluorometil)-1H-pirazol para proporcionar 36 mg del compuesto del título. EM (m/z) 570,34 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,79 -7,65 (m, 1H), 7,57 -7,46 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,23 (dt, J = 10,9,4,3 Hz, 1H), 6,73 -6,42 (m, 2H), 6,32 (dd, J = 18,4, 5,2 Hz, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,37 (dd, J = 16,3, 8,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,10 -2,93 (m, 2H), 1,71 -1,57 (m, 1H), 0,97 -0,80 (m, 2H), 0,72 -0,55 (m, 2H).

Ejemplo 318

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (318): El compuesto 318 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 332 sustituyendo 2-cloropiridin-4-ol por 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona para proporcionar 10 mg del compuesto del título: EM (m/z) 546,37 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,63 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,46 -7,20 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 7,02 -6,87 (m, 3H), 6,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,64 -6,52 (m, 1H), 6,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,76 (s, 12H), 3,12 -2,83 (m, 2H). Ejemplo 319

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,6-dimetil-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (319):

El compuesto 319 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando el compuesto 54B y ácido 2-(5,6-dimetil-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético para proporcionar 11 mg del compuesto del título. EM (m/z) 625,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,73 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21 -7,11 (m, 1H), 6,68 (t, J = 9,3 Hz, 1H),

ES 2 553 449 T3   6,35 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,19 -5,00 (m, 2H), 3,15 -2,98 (m, 2H), 2,38 (s, 6H). Ejemplo 320

Síntesis de (S)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) acetamida (320):

El compuesto 320 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 316 sustituyendo ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético para proporcionar 11 mg del compuesto del título: EM (m/z) 531,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,23 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,46 -7,36 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,74 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,45 (s, 6H).

Ejemplo 321

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-metil-2-oxoquinolin-1(2H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (321): El compuesto 321 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 55 utilizando el compuesto 55D y ácido 2-(4-metil-2-oxoquinolin-1(2H)-il)acético para proporcionar (S)-N-(1-(3-bromopiridin -2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(4-metil-2-oxoquinolin-1(2H)-il)acetamida, y después acoplamiento Suzuki con ácido 3-carbamoilfenilborónico para proporcionar 18 mg del compuesto del título. EM (m/z) 553,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,83 -8,68 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 12,7, 7,9 Hz, 2H), 7,80 -7,69 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 -7,41 (m, 3H), 7,38 -7,15 (m, 3H), 6,67 (t, J =9,3 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,30 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,21 -5,02 (m, 2H), 3,12 -2,97 (m, 2H), 2,51 (s, 3 H).

Ejemplo 322

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (322):

ES 2 553 449 T3   El compuesto 322 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 60H sustituyendo biciclo[3.1.0]hexan-3-ona por 3-etoxiciclohex-2-enona para proporcionar 8 mg del compuesto del título: EM (m/z) 616,02 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,13 -8,01 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 7,9, 5,6 Hz, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 11, 2, 8,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,62 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,48 (dd, J = 16,4, 7,2 Hz, 1H), 4,80 (c, J = 16,7 Hz, 2H), 3,37 (c, J = 20,3 Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 3,07 -2,86 (m, 3H), 2,66 (t, J = 6,8 Hz, 2H). Ejemplo 323

Síntesis de ácido (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (323):

El compuesto 289 (352 mg, 0,57 mmol) se disolvió en 10 ml de THF/MeOH/H2O (3/2/1) y a esto se le añadió LiOH·H2O (119 mg, 2,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se acidificó a 0 ºC con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 256 mg del compuesto del título. EM (m/z) 592,25 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,51 -7,40 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 10,3, 8,1 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H). Ejemplo 324

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-I-(2-(5-metil-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (324):

El compuesto 303 (30 mg, 0,05 mmol) se disolvió en 1 ml de 1,2-dicloroetano. A esto se le añadió una solución de ácido fórmico (40 % en agua, 15 mg, 0,5 mmol) y ácido acético (29 µl, 0,5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min, se añadió NaBH(OAc)3 (16 mg, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min La reacción se detuvo añadiendo NaHCO3 (solución acuosa saturada) y se extrajo por EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con semi salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 19,1 mg del compuesto del título. EM (m/z) 617,39 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,64 -7,58 (m, 1H), 7,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,27 -7,12 (m, 2H), 6,67 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,42 -5,25 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,29 (s a, 2H), 3,52 (s a, 2H), 3,20 -2,93 (m, 7H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 325

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (325): El compuesto 322 (30 mg, 0,049 mmol) se disolvió en 2 ml de CH2Cl2 y 1 ml de isopropanol. A esto se le añadió NaBH4 (36 mg, 0,98 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se detuvo añadiendo (solución acuosa saturada) y se extrajo por EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con semi salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 19,1 mg del compuesto del título. EM (m/z) 618,51 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,26-7,07 (m, 1H), 6,79-6,58 (m, 1H), 6,32 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,3 6 (c, J = 7,4 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,13 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,87 -2,64 (m, 2H), 2,65 -2,37 (m, 2H), 1,82 (m, 2H). Ejemplo 326

Síntesis de (S)-2-fluoro-5-(2-(2-(3-fluorofenil)-1-(2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamido)etil)piridin -3-il)benzamida (326): El compuesto 326 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 59 utilizando el compuesto 59D y ácido 2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético para proporcionar 21 mg del compuesto del título. EM (m/z) 528,35 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8,1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 10,6, 8,7 Hz, 1H), 7,11 -6,94 (m, 4H), 6,91 -6,79 (m, 2H), 6,48 (dd, J = 22,6, 8,5 Hz, 2H), 5,40 -5,31 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,17 -2,95 (m, 2H).

Ejemplo 327

Síntesis de (S)-3-(4-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamido)etil)pirimidin-5-il)benzamida (327):

El compuesto 327 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 295B sustituyendo ácido 3-sulfamoilfenilborónico por ácido 3-carbamoilfenilborónico para proporcionar 20 mg del compuesto del título: EM (m/z) 528,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,13 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,65 (t, J = 10,4 Hz,

ES 2 553 449 T3   2H), 6,27 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,71 -3,51 (m, 2H), 2,97 (d, J = 7,5 Hz, 2H). Ejemplo 328

Síntesis de N-(1-(5-(4-clorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il) acetamida (328):

El compuesto 328 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 301B sustituyendo ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético por ácido 2-(5-fluoro-1H-indol -3-il)acético para proporcionar 4 mg del compuesto del título: EM (m/z) 537,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,77 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 7,30 (dt, J = 9,8, 5,0 Hz, 1H), 7,24 -7,11 (m, 2H), 7,07 -6,89 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 14,5, 8,3 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,83 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,93 -4,76 (m, 1H), 3,72 -3,46 (m, 2H), 2,58 (dd, J =14,4, 4,7 Hz, 1H), 1,97 (dd, J = 14,4, 10,9 Hz, 1H). Ejemplo 329

El compuesto 299D se purificó por cromatografía en columna quiral usando una columna IC de CHIRALPAK eluyendo con heptano:etanol (80:20). El eluyente más lento (3er pico) se recogió, se concentró y se secó a alto vacío para proporcionar 10 mg del compuesto del título como un diastereómero individual. EM (m/z) 576,07 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,20 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,51 (dd, J = 29,0,25,6 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,48 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,14 -2,93 (m, 2H), 2,70 (dd, J = 15,5, 5,5 Hz, 1H), 2,23 -1,96 (m, 2H), 1,81 -1,67 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,90 (m, 1H), 0,65 (dd, J = 10,4,4,9 Hz, 1H). Ejemplo 330

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(etoximetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (330):

El compuesto 330 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 361 sustituyendo metanol por etanol para proporcionar 14 mg del compuesto del título: EM (m/z) 606,31 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,51 -7,38 (m, 2H), 7,37 -7,10 (m, 2H), 6,66 (dd, J = 10,3, 8,1 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,58

ES 2 553 449 T3   -3,42 (m, 2H), 3,16 -3,02 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Ejemplo 331

Síntesis de (S)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-metoxi-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il) acetamida (331A):

El compuesto 331A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 316 sustituyendo ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(5-metoxi-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)acético para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 534,1 [M+H]+. Síntesis de (S)-N-(1-(S-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3 -il)acetamida (331B): El compuesto 331A (18 mg, 0,034 mmol) se disolvió en 1 ml de ácido acético y a esto se le añadió KI (22 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 160 ºC en un Sintetitazor de Microondas de Biotage® Initiator 10 min. Se enfrió y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con ace- tonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 4,1 mg del compuesto del título. EM (m/z) 520,1 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, cd3od) δ 9,09 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,64 -6,47(m, 2H), 6,32 -6,15 (m, 2H), 5,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,65 -3,51 (m, 2H), 2,91 (d, J = 7,6 Hz, 2H). Ejemplo 332

Síntesis de ácido 2-(2-cloropiridin-4-iloxi)acético (332A):

Se disolvió 2-cloropiridin-4-ol (500 mg, 3,9 mmol) en 10 ml de DMF y se enfrió hasta 0 ºC. A esto se le añadió en porciones NaH (dispersión de aceite al 60 %, 187 mg, 4,68 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, se añadió gota a gota una solución 2-bromoacetato de terc-butilo (683 µl, 4,68 mmol). Se agitó durante 20 min y se inactivó con una solución de NH4Cl acuosa saturada. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexanos para proporcionar 742 mg de 2-(2-cloropiridin-4-iloxi)acetato de terc-butilo que se disolvió en 4 ml de TFA al 40 %/CH2Cl2 y una gota de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 188,15 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(2-cloropiridin-4-iloxi)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (332B): El compuesto 332B se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando el compuesto 54B y ácido 2-(2-cloropiridin-4-iloxi)acético para proporcionar 7 mg del compuesto del título. EM (m/z) 541,75 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,55-7,44 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 6,74-6,60 (m, 1H), 6,34 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,13 -2,97 (m, 2H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 333

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-((metilamino)metil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (333): A una mezcla de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-formil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (296, 20 mg, 0,035 mmol) y clorhidrato de metilamina (5 mg, 0,07 mmol) se le añadió 1 ml de 1,2-dicloroetano seguido de 10 µl de ácido acético. Después de que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió NaBH(OAc)3 (9 mg, 0,042 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se interrumpió añadiendo NaHCO3 (solución acuosa saturada) y se extrajo por EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con semi salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 9 mg de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida como un producto secundario y 6 mg del compuesto del título. EM (m/z) 591,32 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,24 -7,14 (m, 1H), 6,66 (t, J =9,2 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,40 -5,21 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,08 (cd, J = 13,2, 7,7 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H).

Ejemplo 334

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-7,7-difluoro-4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2- (3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (334): El compuesto 334 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 325 sustituyendo por el compuesto 322 por el compuesto 285G para proporcionar 12 mg del compuesto del título: EM (m/z) 636,41 [M+H]+.

RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,74 -7,59 (m, 1H), 7,52 -7,43 (m, 1H), 7,40 -7,14 (m, 3H), 7,04 -6,60 (m, 2H), 6,30 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,3 5 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,90 (s, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,95 (m, 1H). Ejemplo 335

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-((ciclopropilamino)metil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (335):

ES 2 553 449 T3   El compuesto 335 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 333 sustituyendo clorhidrato de metilamina por ciclopropanamina para proporcionar 10 mg del compuesto del título: EM (m/z) 617,30 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,33 -7,10 (m, 2H), 6,72 -6,55 (m, 1H), 6,33 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,32 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,08 (cd, J = 13,0, 7,6 Hz, 2H), 2,85 -2,68 (m, 1H), 0,99 -0,73 (m, 4H). Ejemplo 336

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)acetamido)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (336): El compuesto 336 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 282 sustituyendo por el compuesto 332 por el compuesto 368 para proporcionar 6 mg del compuesto del título: EM (m/z) 547,26 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,64 -7,56 (m, 1H), 7,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45 -7,38 (m, 1H), 7,36 -7,12 (m, 3H), 6,80 -6,54 (m, 2H), 6,32 (dd, J = 18,2, 6,3 Hz, 2H), 5,38 -5,30 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,17 -2,99 (m, 2H).

Ejemplo 337

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-ciano-4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (337):

El compuesto 337 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 276 sustituyendo el compuesto 463 por el compuesto 359 para proporcionar 5 mg del compuesto del título: EM (m/z) 545,29 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,47 -7,37 (m, 3H), 7,35 -7,10 (m, 2H), 6,65 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,36 -5,21 (m, 1H), 4,88 -4,84 (m, 2H), 3,13 -2,85 (m, 2H), 1,88 -1,49 (m, 1H), 1,00 -0,88 (m, 2H), 0,72 -0,61 (m, 2H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 338

Síntesis de ácido 2-(6-ciclopropil-5-metoxi-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)acético (338A): El compuesto 338A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 360D sustituyendo ácido metilborónico por ácido ciclopropilborónico para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z) 245,0 [M-H]-.

Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(6-ciclopropil-5-metoxi-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3 -il)benzamida (338B): El compuesto 338B se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 50 utilizando el compuesto 50C y el compuesto 338A para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 582,1 [M+H]+.

Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(6-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil) etil)piridin-3-il)benzamida (338C): El compuesto 338C se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 331 sustituyendo el compuesto 331A por el compuesto 338B para proporcionar 4 mg del compuesto del título: EM (m/z) 568,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,64 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 -7,17 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,55 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,46 (dd, J = 13,6, 6,2 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,97 (ddd, J = 19,9,13,0, 7,5 Hz, 2H), 2,20 -1,96 (m, 1H), 1,05 -0,81 (m, 2H), 0,59 (c, J = 5,5 Hz, 2H).

Ejemplo 339

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-hidroxi-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (339A): El compuesto 339A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 325 sustituyendo el compuesto 322 por el compuesto 79 para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 618,48 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (339B): El compuesto 339A (160 mg) se disolvió en 10 ml de tolueno, a esto se le añadió 20 mg de ácido p-toluenosulfónico.

La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se calentó hasta 100 ºC durante 2

ES 2 553 449 T3   horas. Se enfrió y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexanos para proporcionar 108 mg del compuesto del título. EM (m/z) 600,46 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,50 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,49 -7,29 (m, 2H), 7,17 (ddd, J = 32,2, 13,6, 6,6 Hz, 3H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,51 -6,34 (m, 2H), 6,08 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 5,85 -5,54 (m, 1H), 5,37 (dd, J = 14,8, 7,9 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,94 -2,73 (m, 2H), 2,72 -2,56 (m, 2H), 2,48 -2,31 (m, 2H). Ejemplo 340

Síntesis de 2-(7,7-difluoro-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (340A): El compuesto 340A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 285F sustituyendo el compuesto 285E por el compuesto 311A para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 326,96 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(7,7-difluoro-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (340B): El compuesto 340B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 285G sustituyendo por el compuesto 285F por el compuesto 340A para proporcionar 9 mg del compuesto del título. EM (m/z) 652,32 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,74 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,67 (ddd, J = 9,3, 7,0, 2,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,09 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84 -2,61 (m, 4H).

Ejemplo 341

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-etinil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (341): A una solución del compuesto 296 (57 mg, 0,1 mmol) y 1-diazo-2-oxopropilfosfonato de dimetilo (31 mg, 0,16 mmol) en MeOH (0,5 ml) se le añadió K2CO3 (34,5 mg, 0,25 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la reacción se repartió entre EtOAc y 0,5 N HCl. El orgánico se secó sobre MgSO4 y después se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 22 mg del producto. EM (m/z) 572,29 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,52 -7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,60 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,14 -2,96 (m, 2H).

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Ejemplo 342

Síntesis de 2-(3-(trifluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetato de etilo (342A): El compuesto 342 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 299B sustituyendo metildifluoroacetato por etiltrifluoroacetato para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 289,26 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(3-(trifluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acético (342B): El compuesto 342B se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 60G utilizando 2-(3-(trifluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 261,11 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (342C): El compuesto 342C se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando el compuesto 54B y ácido 2-(3-(trifluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acético para proporcionar 68 mg del compuesto del título. EM (m/z) 614,50 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,77 -8,64 (m, 1H), 7,70 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 14,9, 7,6, 3,9 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,68 (ddd, J = 7,4,6,0, 3,4 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 9,7,7,4 Hz, 2H), 5,38 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,96 -4,91 (m, 2H), 3,13 -2,95 (m, 2H), 2,65 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,25 -1,98 (m, 2H), 1,94 -1,52 (m, 3H), 0,96 (ddd, J = 23,2, 8,3, 5,2 Hz, 1H), 0,66 (td, J = 10,1,5,0 Hz, 1H).

Ejemplo 343

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciclopropil-5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (343): El compuesto 343 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 276 sustituyendo (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (compuesto 463) por (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (compuesto 58) para proporcionar 10 mg del compuesto del título: EM (m/z) 616,36 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,53 -7,40 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,76 -2,46 (m, 2H), 1,54 (dd, J = 12,2, 6,8 Hz, 1H), 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,92 -0,80 (m, 2H), 0,53 (c, J = 5,7 Hz, 2H).

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Ejemplo 344

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (344): El compuesto 344 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando el compuesto 54B y ácido 2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético (compuesto 287C) para proporcionar 155 mg del compuesto del título. EM (m/z) 656,52 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 4,7 Hz, 1H),7,30 (s a, 1H), 7,21 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,98 -6,54 (m, 2H), 6,31 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,14 -2,97 (m, 2H), 2,61 -2,34 (m, 4H).

Ejemplo 345

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3-sulfamoilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(4-metil-2-oxoquinolin-1(2H)-il) acetamida (345): El compuesto 345 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 55 utilizando el compuesto 55D y ácido 2-(4-metil-2-oxoquinolin-1(2H)-il)acético para proporcionar (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-(4-metil-2-oxoquinolin-1(2H)-il)acetamida y después acoplamiento Suzuki con ácido 3-sulfamoilfenilborónico para proporcionar 8 mg del compuesto del título. EM (m/z) 589,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,63 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 20,9, 7,6 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 14,9, 7,2 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,26 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,06 -2,92 (m, 2H), 2,43 (d, J = 5,0 Hz, 3H).

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Ejemplo 346

Síntesis de 2-(3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-2H-ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c]pirazol-2-il)acetato de etilo (346A): El compuesto 346A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del Compuesto 122D sustituyendo el compuesto 122C por 3-(2,2,2-trifluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z) 275,21 [M+H]+. Síntesis de 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-2H-ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c]pirazol-2-il)acetato de etilo (346B):

El compuesto 346B se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 272A utilizando el compuesto 346A para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 289,08 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-2H-ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c]pirazol-2-il)acético (346C):

El compuesto 346C se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 60G sustituyendo el compuesto 60F por el compuesto 346B para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 261,08 [M+H]+. Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-2H-ciclopropa[4.5]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-2-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (346D): El compuesto 346D se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando el compuesto 54B y el compuesto 346C para proporcionar 16 mg del compuesto del título. EM (m/z) 614,18 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,74 -7,55 (m, 1H), 7,44 (ddd, J = 12,7, 7,2, 4,8 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 14,2, 5,0 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,17 -3,00 (m, 2H), 2,81 (m, 1 H), 2,61 (dt, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 1,64 (dd, J =12,7, 8,1 Hz, 1H), 1,54 -1,44 (m, 1H). Ejemplo 347

El compuesto 299D se purificó por cromatografía en columna quiral usando una columna IC de CHIRALPAK eluyendo con Heptano:etanol (80:20). El eluyente más rápido (1er pico) se recogió, se concentró y se secó a alto vacío para proporcionar 5 mg del compuesto del título como una mezcla de diastereómeros. EM (m/z) 576,07 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,69 (ddd, J = 11,3, 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 6,61 -6,42 (m, 2H), 6,31 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 5,48 (td, J = 7,4, 3,3 Hz, 1H), 4,90 (d, J =17,7 Hz, 2H), 3,13 -2,87 (m, 2H), 2,70 (dd, J = 15,6, 5,7 Hz, 1H), 2,26 -1,98 (m, 2H), 1,92 -1,51 (m, 3H), 1,07 -0,80 (m, 1H), 0,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H).

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Ejemplo 348

El compuesto 299D se purificó por cromatografía en columna quiral usando una columna IC de CHIRALPAK eluyendo con Heptano:etanol (80:20). El intermedio (2º pico) se recogió, se concentró y se secó a alto vacío para proporcionar 10 mg del compuesto del título como un diastereómero individual. EM (m/z) 576,07 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,20 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,52 (dd, J = 29,1,25,6 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,47 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,11 -2,87 (m, 2H), 2,71 (dd, J = 15,7, 5,6 Hz, 1H), 2,32 -1,96 (m, 2H), 1,76 (ddd, J = 75,6, 39,8, 26,6 Hz, 3H), 0,94 (m, 1H), 0,64 (dd, J = 10,4,4,9 Hz, 1H). Ejemplo 349

Síntesis de 2-(3-(difluorometil)-7-hidroxi-7-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (349A): Se disolvió 2-(3-(difluorometil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetato de etilo (compuesto 285C, 100 mg, 0,37 mmol) en 5 ml de THF y se enfrió hasta 0 ºC. A esto se le añadió una solución de un complejo de yoduro de litio metillitio (1,0 M en éter dietílico, 1,8 ml, 1,8 mmol). Después de agitar a 0 ºC durante 5 min, se inactivó con NH4Cl (solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexanos para proporcionar 27 mg del compuesto del título. EM (m/z) 288,03 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-7-hidroxi-7-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (349B): El compuesto 349B se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando el compuesto 54B y el ácido 2-(3-(difluorometil)-7-hidroxi-7-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético para proporcionar 31 mg del compuesto del título. EM (m/z) 614,02 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,74 -8,64 (m, 1H), 7,78 -7,59 (m, 1H), 7,53 -7,41 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,27 -7,17 (m, 1H), 6,84 -6,40 (m, 2H), 6,31 (dd, J = 20,7, 6,1 Hz, 2H), 5,36 (dt, J = 15,4, 7,8 Hz, 1H), 5,19 (m, 1H), 5,01 -4,89 (m, 1H), 3,14 -2,93 (m, 2H), 2,67 -2,39 (m, 2H), 2,01 -1,63 (m, 4H), 1,37 (d, J = 5,3 Hz, 3H).

Ejemplo 350

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-(difluorometil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (350): El compuesto 350 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 150 sustituyendo (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- indazol-1-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (compuesto 446) por (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-formil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (compuesto 296) para proporcionar 26 mg

ES 2 553 449 T3   del compuesto del título: EM (m/z) 598,10 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,55 -7,38 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 10,4, 8,1 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H).

Ejemplo 351

Síntesis de (S)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- indazol-1-il)acetamida (351): El compuesto 351 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 316 sustituyendo ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H -indazol-1-il)acético para proporcionar 20 mg del compuesto del título: EM (m/z) 576,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,22 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,74 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,45 (c, J =7,1 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,20 -2,85 (m, 2H), 2,55 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,51-2,31 (m, 2H), 1,85 -1,65 (m, 4H). Ejemplo 352

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (352):

El compuesto 352 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 303 utilizando el compuesto 378 para proporcionar 10 mg del compuesto del título. EM (m/z) 603,13 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,8, 5,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,63 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,29 (dd, J = 9,2, 6,1 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,39 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,10 (dd, J = 13,1,6,3 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 13,2, 9,3 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H). Ejemplo 353

Síntesis de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazoM-il)acetamida (353A): El compuesto 353 A se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 55 utilizando el compuesto 55D y ácido 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) 499,1 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-N-(1-(3-(3-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5,6-dimetil-1H-benzo [d]imidazol-1-il)acetamida (353B): El compuesto 353B se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 55 utilizando ácido 3-(N-ciclopropilsulfamoil)fenilborónico para proporcionar 5 mg del compuesto del título. EM (m/z) 616,2 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,00 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 17,8, 9,1 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,31 -7,19 (m, 2H), 7,13 (d, J =7,6 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,00 -2,86 (m, 2H), 2,24 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,98 -1,77 (m, 1H), 0,40 - -0,11 (m, 4H).

Ejemplo 354

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)acetamido)etil) piridin-3-il)benzamida (354): El compuesto 354 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 331B utilizando el compuesto 360E para proporcionar 5 mg del compuesto del título: EM (m/z) 542,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,71 (m, 3H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,56 -7,48 (m, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,83 (d, J =7,7 Hz, 1H), 6,44 (m, 2H), 6,01 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,66 (dd, J = 16,3, 8,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,09 -2,78 (m, 2H), 2,25 (s, 3H). Ejemplo 355

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciclopentenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (355):

El compuesto 355 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 276 utilizando el compuesto 463 y ácido ciclopentenilborónico para proporcionar 19 mg del compuesto del título. EM (m/z) 614,35 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,74 -7,55 (m, 2H), 7,52 -7,39 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 10,8, 8,5 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,96 (s, 1H), 5,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,06 -1,82 (m, 2H).

Ejemplo 356

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(7-hidroxi-7-metil-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (356): El compuesto 356 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 349B utilizando el compuesto 272B para proporcionar 24 mg del compuesto del título. EM (m/z) 631,96 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,62 -8,49 (m, 1H), 7,47 (ddd, J = 7,7, 4,4, 1,7 Hz, 1H), 7,34 -7,27 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,16 -7,07 (m, 1H), 6,57 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 24,2, 6,2 Hz, 2H), 5,37 -5,22 (m, 1H), 5,16 (dd, J = 16,7,4,3 Hz, 1H), 4,90 (dd, J = 16,6, 2,6 Hz, 1H), 2,96 (td, J = 13,0, 8,2 Hz, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,90 -1,51 (m, 4H), 1,29 (d, J = 2,1 Hz, 3H).

Ejemplo 357

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (357): El compuesto 357 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 280 utilizando el compuesto 463 para proporcionar 3 mg del compuesto del título. EM (m/z) 628,83 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,40 -5,28 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,15 -2,89 (m, 2H), 1,32 -1,20 (m, 9H). Ejemplo 358

Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) benzamida (358):

El compuesto 358 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 55 utilizando el compuesto 55D y ácido 2 2-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético y después acoplamiento Suzuki con ácido 3-carbamoilfenilborónico para proporcionar 29 mg del compuesto del título. EM (m/z) 561,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 10,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,12 -7,96 (m, 2H), 7,93 -7,69 (m, 3H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,03 (m, 3H), 6,63 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,65 (dd, J = 16,2, 8,7 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 39,0, 17,2 Hz, 2H), 3,17 (dd, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 13,4, 9,6 Hz, 1H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 359

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-3-ciano-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (359): El compuesto 359 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56 utilizando el compuesto 56A y 4-bromo-1H-pirazol-3-carbonitrilo para proporcionar 6 mg del compuesto del título. EM (m/z) 585,03 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,5 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,45 -7,14 (m, 4H), 6,65 (t, J =9,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,40 -5,28 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,15 -2,95 (m, 2H). Ejemplo 360

Síntesis de 6-bromo-3-(2-etoxi-2-oxoetil)-5-metoxi-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (360B): Se disolvió 2-(5-metoxi-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)acetato de etilo (1,0 g, 4,26 mmol) en cloruro de metileno (40 ml) y se enfrió hasta 0 ºC un baño de agua enfriada con hielo. Se añadió NBS (760 mg, 4,26 mmol) en porciones pequeñas durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0 ºC durante dos horas más. Después, a esto se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,86 ml, 8,52 mmol), carbonato de di-terc-butilo (1,86 G, 8,52 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (52 mg, 0,42 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos, y después RP-HPLC eluyendo con acetonitrilo/agua para proporcionar 455 mg de 360A y 131 mg del compuesto del título. EM (m/z) 414,9 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de ácido 2-(5-metoxi-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)acético (360D): El compuesto 360B (120 mg, 0,29 mmol) y ácido metil borónico (35 mg, 0,58 mmol) se disolvieron en 3 ml de DMF. A esto se le añadió fosfato potásico tribásico (185 mg, 0,87 mmol). El sistema se desgasificó y se purgó con argón y después, a esto se le añadió [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (11 mg, 0,015 mmol). La mezcla se calentó hasta 85 ºC durante 16 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente la solución de DMF se filtró y se purificó por RP HPLC eluyendo con acetonitrilo y agua para proporcionar 28 mg de 3-(2-etoxi-2-oxoetil)-5- metoxi-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo y 38 mg de 2-(5-metoxi-6-metil-1H-pirrol[3,2- b]piridin-3-il)acetato de etilo que se disolvieron en 1,5 ml de THF/MeOH/H2O (3/2/1) y a esto se le añadió LiOH·H2O (30 mg). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 20 min y se purificó por RP-HPLC eluyendo con acetonitrilo y agua para proporcionar 15 mg del compuesto del título. EM (m/z) 221,2 [M+H]+. Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metoxi-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il) benzamida (360E):

El compuesto 360E se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 50 utilizando el compuesto 50C y ácido 2-(5-metoxi-6-metil-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)acético para proporcionar 4 mg del compuesto del título. EM (m/z) 556,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,77 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,76 (s, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,96 (d, J =7,7 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,02 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,23 (s, 3H). Ejemplo 361

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(metoximetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (361): El compuesto 296 (20 mg, 0,03 mmol) se disolvió en 1 ml de metanol y a esto se le añadió decaborano (8,5 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se inactivó con NaHCO3 (solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 9,1 mg del compuesto del título. EM (m/z) 592,23 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,49 -7,36 (m, 2H), 7,30 (s a, 1H), 7,21 (dd, J =10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 10,4, 8,1 Hz, 1H), 6,3 0 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,12 -3,00 (m, 2H). Ejemplo 362

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-metil-2-oxoquinolin-1(2H)-il)acetamido)etil)-3,4’-bipiridin-2’- carboxamida (362): El compuesto 362 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 310 utilizando ácido 2-(4-metil-2-oxoquinolin-1(2H)-il)acético para proporcionar 9 mg del compuesto del título. EM ( mlz) 554,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,79 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 -7,61 (m, 2H), 7,51 (ddd, J = 12,7, 10,7, 5,1 Hz, 3H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,32 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,07 (c, J = 16,7 Hz, 2H), 3,19 -3,04 (m, 2H), 2,52 (s, 3H).

Ejemplo 363

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciano-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (363): Se disolvió (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (compuesto 463, 20 mg, 0,03 mmol) en 0,5 ml de DMF. A esto se le añadió CuCN (5,7 mg, 0,06 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 200 ºC durante 16 horas. Se enfrió y se repartió entre EtOAc y una solución acuosa de LiCl al 5 %. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 6,5 mg del compuesto del título. EM ( mlz) 573,22 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,41 -5,23 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,09 (dd, J = 16,5, 9,7 Hz, 2H). Ejemplo 364

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il) acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (364): El compuesto 364 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 304 utilizando el compuesto 342A para proporcionar 2 mg del compuesto del título. EM (m/z) 650,00 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,78 -8,62 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,49 -7,13 (m, 4H), 6,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 12,9,6,6 Hz, 2H), 5,37 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,11 -4,92 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,63 (t, J = 16,6 Hz, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,94-1,77 (m, 2H), 1,16 (m, 1H), 0,46 (m, 1H).

Ejemplo 365

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (365): El compuesto 365 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 279G sustituyendo el compuesto 279E y ácido 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético por el compuesto 279D y ácido 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acético para proporcionar 22 mg del compuesto del título: EM (m/z) 521,1 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,13 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,19 -7,10 (m, 4H), 6,84 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,42 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,69 -3,44 (m, 2H), 2,99 (d, J = 7,5 Hz, 2H).

Ejemplo 366

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-bromo-5-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (366): El compuesto 366 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56 utilizando el compuesto 56A y 3-bromo-5-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol para proporcionar 6 mg del compuesto del título. EM (m/z) 599,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 10,4, 8,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,12 -0,74 (m, 4H). Ejemplo 367

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-metil-1H-indol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (367):

El compuesto 367 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando el compuesto 54B y ácido 3 2-(2-metil-1H-indol-1-il)acético para proporcionar 20 mg del compuesto del título. EM (m/z) 525,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 -7,55 (m, 2H), 7,53 -7,33 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 -6,94 (m, 2H), 6,66 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 3H), 5,46 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,93 (cd, J = 13,0, 7,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H).

Ejemplo 368

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-cloro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (368): El compuesto 368 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 332 sustituyendo 2-cloropiridin-4-ol por 4-cloro-1H-imidazo[4,5-c]piridina para proporcionar 6 mg del compuesto del título: EM (m/z) 565,60 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,65 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,65 -7,49 (m, 1H), 7,50-7,35 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 10,8, 8,5 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 10,4, 8,0 Hz, 1H), 6,28 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 5,33-5,16 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,03 (m, 2H).

Ejemplo 369

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6,6-dimetil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (369): El compuesto 369 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56 utilizando el compuesto 56A y 6,6-dimetil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-indazol-4(5H)-ona para proporcionar 4 mg del compuesto del título. EM (m/z) 644,36 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,46-7,30 (m, 3H), 7,21 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,35 (d, J =6,0 Hz, 2H), 5,34 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,18 -2,93 (m, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,37 (s, 2H), 1,06 (d, J = 2,9 Hz, 6H). Ejemplo 370

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (370):

El compuesto 370 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando el compuesto 54B y el compuesto 285C para proporcionar 11 mg del compuesto del título. EM (m/z) 598,36 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,74 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,45 -7,26 (m, 2H), 7,20 (dd, J =10,7, 8,6 Hz, 1H), 6,98 -6,51 (m, 2H), 6,31 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,25 -5,09 (m, 2H), 3,06 (dd, J = 11,7, 10,1 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,61 -2,38 (m, 2H), 2,23 -2,03 (m, 2H).

Ejemplo 371

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-N-(1-(6’-amino-5’-(trifluorometil)-3,3’-bipiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7 -tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (371): El compuesto 371 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 287E utilizando el compuesto 287D y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-amina para proporcionar 15 mg del compuesto del título. EM (m/z) 679,35 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,74 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,63 -7,50 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,03 -6,56 (m, 2H), 6,37 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,16 -4,94 (m, 2H), 3,12 (d, J =7,7 Hz, 2H), 2,75 -2,30 (m, 4H).

Ejemplo 372

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciano-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin -3-il)-2-(dimetilamino)benzamida (372): El compuesto 372 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 363 utilizando el compuesto 275 para proporcionar el compuesto 376 y 12 mg del compuesto del título como un producto secundario. EM (m/z) 612,31 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3cn) δ 8,76 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 -6,60 (m, 1H), 6,28 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,53 (m, 1H), 5,07 -4,83 (m, 2H), 3,18 (s, 6H), 3,02 (ddd, J = 22,0, 13,0, 7,7 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H). Ejemplo 373

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(3-ciano-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(7-metoxinaftalen-1-il)acetamida (373):

El compuesto 373 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 55 utilizando el compuesto 55D y ácido 2-(7-metoxinaftalen-1-il)acético para proporcionar (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(7-metoxinaftalen-1-il)acetamida y después acoplamiento Suzuki con ácido 3-ciano-4-fluorofenilborónico para proporcionar 6 mg del compuesto del título. EM (m/z) 552,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,64 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 17,6, 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,8,4,9 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,32 -7,24 (m, 3H), 7,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,0,2,4 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,35 -5,16 (m, 1H), 3,98 (c, J = 15,5 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,09 -2,87 (m, 2H). Ejemplo 374

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazoM-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (374): El compuesto 374 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56 utilizando el compuesto 56A y 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol para proporcionar 40 mg del compuesto del título. EM (m/z) 563,32 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,8,4,9 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H), 6,78 -6,49 (m, 1H), 6,34 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 17,1 Hz, 2H), 3,09 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H).

Ejemplo 375

Síntesis de (S)-N-(1-(6’-amino-3,3’-bipiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (375): El compuesto 375 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 287E utilizando 287D y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina para proporcionar 11 mg del compuesto del título. EM (m/z) 611,34 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,74 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,64 -7,50 (m, 3H), 7,39 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,03 -6,88 (m, 1H), 6,81 -6,61 (m, 2H), 6,42 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,14 -4,99 (m, 2H), 3,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,70 -2,34 (m, 4H). Ejemplo 376

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciano-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (376):

El compuesto 376 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 363 utilizando el compuesto 275 para proporcionar 7 mg del compuesto del título. EM (m/z) 587,28 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,08 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).

Ejemplo 377

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-N-(1-(2’-ciano-3,4’-bipiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (377): El compuesto 377 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 55 utilizando el compuesto 55E y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo para proporcionar 5 mg del compuesto del título. EM (m/z) 512,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,83 (d, J =5,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,09 (d, J =7,1 Hz, 1H), 7,91 -7,79 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,22 (d, J =2,2 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 9,4, 2,3 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,11 (m, 2H), 5,36 -5,12 (m, 1H), 3,70 (c, J = 16,3 Hz, 2H), 3,06 (dd, J = 13,5, 6,3 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 13,4, 9,9 Hz, 1H).

Ejemplo 378

Síntesis de 1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-3-(trifluorometil) -4,5-dihidro-1H-pirazol[3,4-c]piridin-6(7H)-carboxilato de (S)-terc-butilo (378): El compuesto 378 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56 utilizando 56A y 3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol[3,4-c]piridin-6(7H)-carboxilato de terc-butilo para proporcionar 6 mg del compuesto del título. EM (m/z) 703,14 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,64 -7,50 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,25 -7,15 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,30 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,33 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,18 -2,93 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). Ejemplo 379

Síntesis de N-((S)-1-(3-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difiuorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-5,5a,6,6a -tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetamida (379):

El compuesto 379 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 61F utilizando el compuesto 342B y el compuesto 61 E para proporcionar 19 mg del compuesto del título. EM (m/z) 593,42 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,86 -8,64 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,63 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,54 -7,38 (m, 1H), 6,81 -6,58 (m, 2H), 6,30 (m, 2H), 5,33 (m, 1H), 4,93 (m, 2H), 3,23 -2,96 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,88 -1,47 (m, 3H), 1,09 -0,76 (m, 1H), 0,66 (m, 1H).

Ejemplo 380

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-7,7-difluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluoro- fenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (380): El compuesto 380 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando el compuesto 54B y el compuesto 285E para proporcionar 40 mg del compuesto del título. EM (m/z) 620,40 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,44 -7,28 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,94 -6,53 (m, 2H), 6,32 (m, 2H), 5,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,01 (m, 2H), 3,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,35 -2,04 (m, 2H), 2,05 -1,80 (m, 2H).

Ejemplo 381

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-2H-ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c] pirazol-2-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (381): El compuesto 381 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 304 utilizando el compuesto 346B para proporcionar 41 mg del compuesto del título. EM (m/z) 636,38 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J =4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,74 -7,60 (m, 1H), 7,49 -7,29 (m, 3H), 7,27 -7,15 (m, 1H), 6,67 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72 -2,41 (m, 2H), 1,41 (dd, J = 14,1, 7,6 Hz, 1H), 1,06 (m, 1H). Ejemplo 382

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il) benzamida (382):

El compuesto 382 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56 utilizando el compuesto 286 y ácido 3-carbamoilfenilborónico para proporcionar 8 mg del compuesto del título. EM (m/z) 516,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,67 (m, 2H), 7,98 -7,71 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,46 -7,21 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,51 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,13 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,78 (m, 2H), 3,15 -2,86 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,73 (m, 4H).

Ejemplo 383

ES 2 553 449 T3   Síntesis (R)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- indazol-1-il)acetamida (383): El compuesto 383 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 279G sustituyendo ácido 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro -1H-indazol-1-il)acético para proporcionar 20 mg del compuesto del título: EM (m/z) 576,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,17 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,60 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,53 (dd, J = 15,1, 7,5 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 -2,42 (m, 4H), 1,80 (dd, J = 26,2, 5,4 Hz, 4H).

Ejemplo 384

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-(difluorometil)-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluoro- fenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (384): El compuesto 384 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 325 utilizando el compuesto 370 para proporcionar 15 mg del compuesto del título. EM (m/z) 600,20 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (d, J =5,0 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,81 -6,47 (m, 2H), 6,31 (dd, J = 9,5, 7,3 Hz, 2H), 5,47 -5,20 (m, 1H), 5,07 -4,86 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,12 -2,95 (m, 2H), 2,82 -2,26 (m, 2H), 1,99 -1,55 (m, 4H). Ejemplo 385

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (385):

El compuesto 385 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 56 utilizando el compuesto 56A y 5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol para proporcionar 33 mg del compuesto del título. EM (m/z) 599,90 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,54 -7,43 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 10,7, 8,5 Hz, 1H), 6,67 (tt, J = 9,2, 2,3 Hz, 1H), 6,43 -6,18 (m, 3H), 5,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).

Ejemplo 386

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3-sulfamoilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) acetamida (386):

ES 2 553 449 T3   El compuesto 386 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 353 sustituyendo ácido 3-(N-ciclopropilsulfamoil)fenilborónico por ácido 3-sulfamoilfenilborónico para proporcionar 10 mg del compuesto del título. EM (m/z) 616,2 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,23 (s, 1H), 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 -7,51 (m, 4H), 7,49 -7,38 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,45 (d, J = 3,0 Hz, 6H). Ejemplo 387

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(6,6-difluoro-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluoro- fenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (387): El compuesto 387 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 150 utilizando el compuesto 322 para proporcionar 2 mg del compuesto del título. EM (m/z) 638,06 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,74 -7,61 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,72 -6,56 (m, 1H), 6,34 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,15 -2,96 (m, 4H), 2,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,20 (tt, J = 13,4, 6,5 Hz, 2H).

Ejemplo 388

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-metil-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (388): El compuesto 388 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 324 utilizando el compuesto 352 para proporcionar 22 mg del compuesto del título. EM (m/z) 617,37 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,49 -7,33 (m, 1H), 7,30 -6,98 (m, 2H), 6,77 -6,52 (m, 1H), 6,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H),5,31 (m, 1H), 5,00 -4,89 (m, 2H), 4,48 (s a, 2H), 3,58 (s a, 2H), 3,23 -2,93 (m, 7H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 389

Síntesis de (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-N-metoxi-N- metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida (389A): A una mezcla del compuesto 323 (222 mg, 0,38 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (73 mg, 0,75 mmol) se le añadieron trietilamina (159 µl, 1,1 mmol) y HATU (217 mg, 0,57 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se repartió entre CH2Cl2 y una solución acuosa de LiCl al 5 %. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y a esto se le añadieron hexanos. El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío y después se secó a alto vacío para proporcionar 220 mg del compuesto del título. EM (m/z) 635,36 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-acetil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (389B): El compuesto 389A (120 mg, 0,19 mmol) se disolvió en 5 ml de THF y a esto se le añadió MeMgBr (3,0 M en éter dietílico, 0,67 ml, 2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se inactivó con hielo y HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (con TFA al 0,1 %) para proporcionar 25 mg del compuesto del título. EM (m/z) 590,09 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 10,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,91 -8,67 (m, 1H), 8,10 -7,96 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,61 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 11, 2, 8,6 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,21 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,47 (dd, J = 16,0, 7,4 Hz, 1H), 4,91 (c, J = 16,2 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 13,6, 7,1 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 13,5, 9,0 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H). Ejemplo 390

Síntesis de 5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-4,7,7-trifluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluoro- fenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (390): El compuesto 390 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 150 utilizando el compuesto 334 para proporcionar 17 mg del compuesto del título. EM (m/z) 638,19 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 -7,41 (m, 1H), 7,39 -7,26 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 10,7, 8,6 Hz, 1H), 6,98 -6,55 (m, 2H), 6,31 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 5,72 (d, 1H), 5,35 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 5,13 -4,97 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,68 -2,05 (m, 4H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 391

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-hidroxi-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (391): El compuesto 391 se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 325 utilizando el compuesto 281C para proporcionar 15 mg del compuesto del título: EM (m/z) 604,36 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (dt, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (s a, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,66 (td, J = 9,3, 7,0 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 8,3, 6,3 Hz, 2H), 5,36 (dd, J = 15,6, 8,1 Hz, 1H), 5,07 (dt, J = 7,2, 3,5 Hz, 1H), 4,95 -4,76 (m, 2H), 3,15 -2,98 (m, 2H), 2,97 -2,70 (m, 2H), 2,68 -2,46 (m, 1H), 2,36 (m, 1H). Ejemplo 392

Síntesis de 5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acetamido)-2-(3,5-difluoro- fenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (392):

El compuesto 392 se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando el compuesto 54B y ácido 2-(3-(difluorometil)-5,5a,6,6a-tetrahidrociclopropa[g]indazol-1(4H)-il)acético (compuesto 299C) para proporcionar 22 mg del compuesto del título. EM (m/z) 596,43 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,82 -8,57 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 8,9, 3,8 Hz, 1H), 7,54 -7,41 (m, 2H), 7,34 (s a, 1H), 7,30 -7,13 (m, 1H), 6,83 -6,42 (m, 2H), 6,33 (m, 2H), 5,37 (dd, J = 13,4, 7,6 Hz, 1H), 4,97 -4,73 (m, 2H), 3,14 -2,98 (m, 2H), 2,70 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,24 -1,93 (m, 2H), 1,94 -1,48 (m, 3H), 0,93 (m, 1H), 0,64 (m, 1H). Ejemplo 393

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-(N-butilsulfamoil)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro -4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (393):

Se prepararon 2,5 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y ácido 4-(N-butilsulfamoil)fenilborónico. EM (m/z) 692 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 394

Síntesis de ((S)-N-(1-(3-(4-acetamidofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (394): Se prepararon 37,1 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 4-(acetamidofenil)borónico y 55E. EM (m/z) 543 [M+H]+.

Ejemplo 395

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(2-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (395): Se prepararon 37,1 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 2-clorofenilborónico y 55E. EM (m/z) 520 [M+H]+.

Ejemplo 396

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(3,4-diclorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (396):

Se prepararon 15,4 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 3,4-dicloro-fenilborónico y 55E. EM (m/z) 554 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 397

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-difluorometil-4-oxo-5,7-(metano)indazol-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (397): A una solución del compuesto 87 (20,7 mg, 0,029 mmol) en ácido acético (1 ml) se añadió CrO3 (8,7 mg, 0,087 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 días y después se filtró. El filtrado se purificó por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de TFA al 0,1 %-acetonitrilo/0,1 %/H2O para dar 10,3 mg del compuesto del título. EM (m/z) 610 [M+H]+. Ejemplo 398

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(bifenil-2-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (398): Se prepararon 36,3 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 2-fenil-fenilborónico y 55E. EM (m/z) 562 [M+H]+.

Ejemplo 399

Síntesis de ((S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6’-fluoro-5’-metil-3,3’-bipiridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (399): Se prepararon 31,9 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 3-acetilfenilborónico y 55E. EM (m/z) 519 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 400

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(oxindol-5-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano) -6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (400): Se prepararon 4,8 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y pinacol éster del ácido oxindol-5-borónico. EM (m/z) 612 [M+H]+.

Ejemplo 401

Síntesis de 3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin -3-il)benzoato de (S)-metilo (401A): Se prepararon 480 mg del compuesto del título por un método análogo al 57B usando ácido 3-carbometoxi-fenilborónico y 57A. EM (m/z) 599 [M+H]+.

Síntesis de ácido (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)etil) piridin-3-il)benzoico (401B): Se disolvió 410A (480 mg, 0,803 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (2 ml). Se añadió LiOH ac. 2,5 N y se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. La reacción se acidificó a pH=6 con KH2PO4 20 mM. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se secó a presión reducida para dar 348 mg del compuesto del título. EM (m/z) 585 [M+H]+. Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin -3-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida (401C): Se disolvió 401B (30 mg, 0,051 mmol) en 1 ml de DMF. Se añadió N,N-dimetilaminoetilamina (16,8 µl, 0,153 mmol), seguido de HATU (21 mg, 0,056 mmol). Se agitó la reacción durante 1 h temperatura ambiente. Se filtró la reacción y se purificó el filtrado por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de 0,1 %/H2O, TFA al 0,1 %-acetonitrilo para dar 24,1 mg del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,71 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,68 (t, 1H), 6,26 (d, 2H), 5,52 (t, 1H), 3,66 (d, 2H), 3,01 (dd, 2H), 2,89 (d, 5H), 2,55 (s, 2H), 2,42 (d, 2H), 1,76 (s, 4H). EM (m/z) 655 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 402

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-fenilpiridin-2-il)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (402): Se prepararon 44 mg del compuesto del título por un método análogo al 113 usando ácido fenilborónico. RMN 1H (d-DMSO, 400 MHz) δ 10,47 (1H. s), 8.615 (1H, dd), 8,40 (1H, d), 7,53 (1H, dd), 7,35 (3H, m), 7,15 (2H, m), 7,05 (1H, d), 6,91 (2H, mm), 6,76 (1H, d), 6,53 (1H, dd), 6,31 (2H, d), 5,22 (2H, c), 4,34 (1H, a), 3,39 (1H, s), 2,87 (2H, d). EM

(m/z) 484 [M+H]+. Ejemplo 403

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-formil-4,7-(metano)indazol-1-il)acetamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (403): A una solución a 0 ºC del compuesto 409 (200 mg, 0,34 mmol) en DME (680 µl) se le añadió N-metilmorfolina (37 µl, 0,34 mmol) e isobutilcloroformato (45 µl, 0,34 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante 5 min, después se filtró para retirar el precipitado. Se lavó el precipitado 3x con DME (2 ml en total). A los filtrados combinados se le añadió NaBH4 (19,3 mg, 0,51 mmol) en H2O. La reacción se agitó 5 min a temperatura ambiente. Se añadieron 5,8 mg más de NaBH4 para conducir la reacción a la finalización. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H2O. Se extrajo la fase acuosa 2x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en SiO2 usando MeOH/CH2Cl2 para dar 108 mg de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-hidroximetil-4,7-(metano)indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)- 2-fluorobenzamida. Este material se disolvió en CH2Cl2 y se trató con peryodinano de Dess-Martin (85,8 mg, 0,20 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se volvió a disolver en EtOAc y se extrajo 2x con H2O y 1x con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificaron 7 mg del material en bruto por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de 0,1 %/H2O, TFA al 0,1 %-acetonitrilo para dar 3,2 mg del compuesto del título. EM (m/z) 574 [M+H]+. Los 100 mg restantes se usaron en bruto. Ejemplo 404

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (404):

ES 2 553 449 T3   Se prepararon 2 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido (4-fluoro-2-metilfenil)-borónico (15,3 mg, 0,10 mmol) y 55E (40,7 mg, 0,83 mmol). EM (m/z) 518 [M+H]+. Ejemplo 405

Síntesis de (S)-2-cloro-4-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-N-metil- benzamida (405):

Se prepararon 8 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 3-cloro-4-(metilcarbamoil)fenilborónico y 55E. EM (m/z) 578 [M+H]+. Ejemplo 406

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3,4-difluorofenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (406):

Se prepararon 28,1 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 3,4-difluorofenilborónico y 55E. EM (m/z) 522 [M+H]+ Ejemplo 407

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (407):

Se prepararon 1,4 mg del compuesto del título por un método análogo al 57B usando 57A y ácido 1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-ilborónico. EM (m/z) 583 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 408

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (408): Se prepararon 24 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 3-(metilsulfonil)borónico y 55E. EM (m/z) 564 [M+H]+

Ejemplo 409

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-3-carboxi-4,7-(metano)indazol-1-il)acetamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (409): Se prepararon 209 mg del compuesto del título por un método análogo al 74C usando el compuesto 90F. EM (m/z) 590 [M+H]+.

Ejemplo 410

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(quinole-5-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano) -6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (410): Se prepararon 19,8 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y ácido quinolin-5-borónico. EM (m/z) 608 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 411

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(quinolin-6-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano) -6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (411): Se prepararon 6,1 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y ácido quinolin-6-borónico. EM (m/z) 608 [M+H]+.

Ejemplo 412

Síntesis de (S)-2-cloro-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (412): Se prepararon 37 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 4-cloro-3-carbamoilfenilborónico. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,87 (s, 1H), 8,79 -8,55 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,56 (dd, 2H), 7,46 -7,31 (m, 3H), 7,28 -7,00 (m, 4H), 6,96 -6,74 (m, 3H), 6,51 (d, 2H), 5,14 (c, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,98 (d, 2H). EM (m/z) 563 [M+H]+. Ejemplo 413

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (413):

Se prepararon 16,1 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 4-(metilsulfonil)borónico y 55E. EM (m/z) 564 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 414

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-(difluorometil)-4,4-difluoro-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (414): Se prepararon 6 mg del compuesto del título por un método análogo al 397 usando el compuesto 102D. EM (m/z) 652,4 [M+H]+.

Ejemplo 415

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(quinoxalin-6-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5- (metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (415): Se prepararon 5,1 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinoxalina. EM (m/z) 609 [M+H]+.

Ejemplo 416

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(bifenil-4-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (416): Se prepararon 27 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 4-fenil-fenilborónico y 55E. EM (m/z) 562 [M+H)+

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 417

Síntesis de (S)-N-terc-butil-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (417): Se prepararon 34,9 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 3-(terc-butilcarbamoil)-4-fluorofenilborónico y 55E. EM (m/z) 603 [M+H]+.

Ejemplo 418

Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (418): Se prepararon 30 mg del compuesto del título por un método análogo al 50D usando ácido benzoimidazol-1-acético y 50C. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,28 (d,1H), 9,19 (s, 1H), 8,73 (dd, 1H), 8,03-7,81 (m, 2H), 7,80 -7,59 (m, 3H), 7,53 -7,29 (m, 6H), 6,94 (t, 1H), 6,57 (d, 2H), 5,24 -5,07 (m, 3H), 3,05 (ddd, 2H). EM (m/z) 512 [M+H]+.

Ejemplo 419

Síntesis de ((S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6’-fluoro-5’-metil-3,3’-bipiridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (419): Se prepararon 26,7 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 2-fluoro-3-metilpiridin-5-borónico y 55E. EM (m/z) 519 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 420

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(isoquinole-5-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5- (metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (420): Se prepararon 17,4 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y ácido isoquinolin-5-borónico. EM (m/z) 608 [M+H]+

Ejemplo 421

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(indozol-5-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5-(metano) -6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (421): Se prepararon 3 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y ácido indazol-5-borónico. EM (m/z) 597 [M+H]+

Ejemplo 422

Síntesis de ((S)-N-(1-(3-(3,5-diclorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (422): Se prepararon 25,2 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 3,5-dicloro-fenilborónico y 55E. EM (m/z) 554 [M+H]+

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 423

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-p-tolilpiridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (423): Se prepararon 34 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 4-metil-fenilborónico y 55E. EM (m/z) 500 [M+H]+.

Ejemplo 424

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3-(morfolin-4-carbonil)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (424): Se prepararon 20,9 mg del compuesto del título por un método análogo al 401C usando 401B y morfolina. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,71 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,68 (t, 1H), 6,26 (d, 2H), 5,52 (t, 1H), 3,66 (d, 2H), 3,01 (dd, 2H), 2,89 (d, 5H), 2,55 (s, 2H), 2,42 (d, 2H), 1,76 (s, 4H). EM (m/z) 654 [M+H]+. Ejemplo 435

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro -1H-indazol-1-il)acetamida (425): Se prepararon 11,9 mg del compuesto del título por un método análogo al compuesto 57B usando 57A y ácido 4-metil-sulfonilfenilborónico. EM (m/z) 619 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 426

Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(1H-indol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (426): Se prepararon 35 mg del compuesto del título por un método análogo al 50D usando ácido indol-1-acético. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,82 (s, 1H), 8,66 (dd, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,49 -7,35 (m, 4H), 7,26 (dd, 1H), 7,05 -6,98 (m, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,74 -6,61 (m, 1H), 6,49 (d, 2H), 5,17 (dd, 3H), 4,70 -4,65 (m, 1H), 3,44 (c, 2H), 2,95 (d, 2H). EM (m/z) 529 [M+H]+. Ejemplo 427

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-(N-(3-metilbutanoil)sulfamoil)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil) -5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (427): Se prepararon 11,6 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y ácido 4-(N-(3-metilbutanoil)sulfamoil)fenilborónico. EM (m/z) 720 [M+H]+. Ejemplo 428

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(3-sulfamoilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (428): Se prepararon 43 mg del compuesto del título por un método análogo al

55F

usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida. RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO) δ 10,87 (s, 9H), 8,69 (dd, J = 9,5, 4,9 Hz, 19H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 10H), 7,68 (s, 11H), 7,61 -7,16 (m, 69H), 7,13 -7,02 (m, 19H), 6,93 -6,78 (m, 22H), 6,52 (d, J = 6,4 Hz, 31H), 5,13 (dd, J = 14,9, 7,9 Hz, 13H), 3,50 -3,33 (m, 20H), 3,10 -2,86 (m, 21H), 2,05 (s, 6H), 1,26 -0,77 (m, 19H). EM (m/z) 565 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 429

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro -4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (429): Se prepararon 17,3 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y pinacol éster del ácido 4-(N-metilsulfamoil)fenilborónico. EM (m/z) 650 [M+H]+.

Ejemplo 430

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il) acetamida (430): Se prepararon 26,7 mg del compuesto del título por un método análogo al

55F

usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina y 55E. EM (m/z) 526 [M+H]+.

Ejemplo 431

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (431): Se prepararon 38 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 3-trifluorometoxifenilborónico y 55E. EM (m/z) 570 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 432

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(6’-(pirrolidin-1-il)-3,3’-bipiridin-2-il)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro -1H-indazol-1-il)acetamida (432): Se prepararon 16,3 mg del compuesto del título por un método análogo al compuesto 57B usando 57A y ácido 6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-ilborónico. EM ( mlz) 611 [M+H]+.

Ejemplo 433

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-(metilsulfonamido)fenil)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro -4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (433): Se prepararon 20,6 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y ácido N-4-metanosulfonamidafenilborónico. EM (m/z) 650 [M+H]+.

Ejemplo 434

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (434): Se prepararon 1,5 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 3-fluoro-4-clorofenilborónico y 55E. EM (m/z) 538 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 435

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(6-metoxinaftalen-2-il)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (435): Se prepararon 37,1 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido 6-metoxi-2-naftalenoborónico y 55E. EM (m/z) 566 [M+H]+.

Ejemplo 436

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(isoquinolin-6-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro-4,5- (metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (436): Se prepararon 15,1 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y ácido isoquinolin-6-ilborónico. EM (m/z) 608 [M+H]+.

Ejemplo 437

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)acetamido)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (437): Se disolvieron 21,8 mg de 91B en 1 ml de EtOH. Se añadieron 10 mg de Pd al 10 %/C. Se agitaron a TA en 1 atm de H2 durante 72 h. Se filtró la reacción y el filtrado se purificó por RP HPLC usando una columna C18 con un gradiente de 0,1 %/H2O, TFA al 0,1 %-acetonitrilo para dar 10,8 mg del compuesto del título. EM (m/z) 578 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 428

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-5,6-dihidro -4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (438): Se prepararon 4,3 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y ácido imidazo[1,2-a]piridin-6-borónico. EM (m/z) 597 [M+H]+.

Ejemplo 439

Síntesis de (S)-N-(1-(3,3’-bipiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (439): Se prepararon 20,8 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido (piridin-3-il)borónico y 55E. EM (m/z) 487 [M+H]+

Ejemplo 440

Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (440): Se prepararon 8,9 mg del compuesto del título por un método análogo al

55F

usando 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y 55E. EM (m/z) 490 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 441

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(benzo[c][1.2.5]oxadiazol-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il) acetamida (441): Se prepararon 16 mg del compuesto del título por un método análogo al 55F usando ácido benzo[c][1.2.5]oxadiazol-5-ilborónico y 55E. EM (m/z) 528 [M+H]+.

Ejemplo 442

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil) -5,6-dihidro-4,5-(metano)-6,6-difluoro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamida (442): Se prepararon 1,2 mg del compuesto del título por un método análogo al 68B usando 68A y pinacol éster del ácido (8-pivaloil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)borónico. EM (m/z) 613 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 443

Síntesis de ácido 3-(4-clorofenil)pirazin-2-carboxílico (443C):

A una solución de 3-cloropirazin-2-carbonitrilo (1,39 g, 10 mmol) en una mezcla de DME (30 ml) y H2O (15 ml) se le añadieron ácido 4-clorofenilborónico (1,56 g, 10 mmol) y K2CO3 (4,13 g, 30 mmol), Pd(OAc)2 (112 mg, 0,5 mmol) y trifenilfosfina (unido a polímero, 3,0 mmol). El tubo de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 95 ºC durante una noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y se filtró a través de una fase de celite. El filtrado se concentró a sequedad y se disolvió en 50 ml de MeOH y 80 ml de NaOH 4 N. La reacción se calentó a 80 ºC durante una noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con HCl concentrado a pH = 1. Después de la retirada del volátil, el material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Síntesis de 3-(4-clorofenil)-N-metoxi-N-metilpirazin-2-carboxamida (443D): El ejemplo 443D se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13G utilizando el material en bruto de

443C

y clorhidrato de N,O-dimetil hidroxiamina para proporcionar 3-(4-clorofenil)-N-metoxi-N-metilpirazin-2-carboxamida: EM (m/z): 278,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,28 (s, 3H). Síntesis de 3-(4-clorofenil)pirazin-2-carbaldehído (443E): A una solución de 3-(4-clorofenil)-N-metoxi-N-metilpirazin-2-carboxamida (670 mg, 2,4 mmol) en THF (5 ml) se le añadió DIBAL-H (1,0 M/tolueno, 4,8 mmol) a -10 ºC. Después de agitarse a -10 ºC durante 10 min, la reacción se vertió en acetato de etilo y una solución de NH4Cl saturada. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico, se

ES 2 553 449 T3   filtró y se concentró. Después de la retirada del volátil, el material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (m/z): 219,2 [M+H]+. Síntesis de N-((3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (443F):

A una solución de 3-(4-clorofenil)pirazin-2-carbaldehído (material en bruto a partir de la reacción anterior) en DCM (5 ml) se le añadió (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (320 mg, 2,64 mmol) y CuSO4 (766 mg, 4,8 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 h, la reacción se filtró a través de una fase de celite y se lavó con DCM. El orgánico se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Después de la retirada del volátil, el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc / hexanos para proporcionar 0,48 g del producto del título. EM (m/z): 321,8 [M+H]+. Síntesis de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (443G):

A una solución de N-((3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (480 mg, 1,5 mmol) y Cu(OTf) (27 mg, 0,075 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió bromuro de (3,5-difluorobencil)magnesio (0,5 M en éter, 3,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se vertió en acetato de etilo y una solución de NH4Cl saturada. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Después de la retirada del volátil, el material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

EM (m/z): 449,8 [M+H]+. Síntesis de 1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (443H): A una solución de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (material en bruto a partir de la anterior reacción) en MeOH (5 ml) se le añadió 2 ml de HCl 4 N en dioxano a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante una noche, el volátil se retiró al vacío y el material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (m/z): 346,1 [M+H]+. Síntesis de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acetamida (443I):

El ejemplo 443I se preparó (10,3 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13G utilizando 443H

y ácido 2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)acético para proporcionar (S)-5-(2-(1-(2-(5-bromo-1H-indol -3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida: EM (m/z): 520,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,47 (s, 1H), 8,74 -8,63 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,40 (s, 4H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,25 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,04 (dd, J = 12,9, 6,9 Hz, 1H), 3,01 -2,87 (m, 1H). Ejemplo 444

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (444):

A una solución de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (10 mg, 0,02 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió NaH (1,6 mg, 0,04 mmol) y cloruro de metilsulfonilo (23 mg, 0,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua para proporcionar 1,0 mg del compuesto del título. EM (m/z): 625,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 3,74 min (2-98 % acetonitrilo: agua con 0,05 % ácido trifluoroacético).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 445

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5-bromo-1H-indol-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (445): El ejemplo 445 se preparó (5,7 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13G utilizando 54B

y ácido 2-(5-bromo-1H-indol-3-il)acético para proporcionar (S)-5-(2-(1-(2-(5-bromo-1H-indol -3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida: EM (m/z): 607,2 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 3,62 min (2-98 % acetonitrilo: agua con 0,05 % ácido trifluoroacético). RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,90 (t, J = 29,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 17,6, 9,9 Hz, 2H), 7,34 -7,21 (m, 1H), 7,21 -7,06 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,11 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,33 (c, J = 7,9 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 22,0,14,7 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 13,6, 7,7 Hz, 1H), 2,96 -2,82 (m, 1H). Ejemplo 446

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (446): Una solución de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3’-(trifluorometil)-6’,7’-dihidroespiro[[1.3]dioxolano-2,5’-in- dazol]-1’(4’H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (320 mg, 0,48 mmol) en 3 ml de DCM y 1 ml TFA se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El volátil se retiró al vacío y después el residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua para proporcionar 11,8 mg del compuesto del título.: EM (m/z): 616,7 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,94 min (2-98 % acetonitrilo: agua con 0,05 % ácido trifluoroacético). RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,76 -8,67 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,57 -7,46 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,68 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,93 -4,76 (m, 2H), 3,29 (dt, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 46,2 Hz, 2H), 2,77 -2,62 (m, 2H), 2,60 -2,42 (m, 2H), 1,98 (dt, J = 31,8, 11,5 Hz, 2H). Ejemplo 447

ES 2 553 449 T3   Síntesis de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(1H-indazol-3-il)acetamida (447): El ejemplo 447 se preparó (5,4 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13G utilizando 443H

y ácido 2-(1H-indazol-3-il)acético para proporcionar N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2- (3,5-difluorofenil)etil)-2-(1H-indazol-3-il)acetamida: EM (m/z): 505,1 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,50 -7,36 (m, 5H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (dt, J = 14,9, 7,8 Hz, 3H), 6,51 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,83 -3,68 (m, 2H), 3,15 -2,93 (m, 2H). Ejemplo 448

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (448):

A una solución de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (24 mg, 0,04 mmol) en 1 ml de DCM se le añadió NaBH4 (200 mg, 5,3 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con una solución de NH4Cl saturada y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua para proporcionar 10,8 mg del compuesto del título.: EM (m/z): 618,3 [M+H]+; RMN 1H de mezcla de diastereómeros (400 MHz, cdcl3) δ 9,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,99 -7,88 (m, 1H), 7,80 -7,58 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,34 -7,22 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,61 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,21 (s, 2H), 5,57 -5,40 (m, 1H), 4,89 -4,61 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 13,5, 7,0 Hz, 1H), 3,10 -2,95 (m, 1H), 2,88 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,55 (dd, J = 38,9, 32,9 Hz, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,91 (m, 1H). Ejemplo 449 y 450

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c] pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (449) y 5-(2-((1S)-1-(2-(5,5-difluoro -3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (450):

Los dos diastereómeros de 181E se separaron por HPLC quiral (Chiralpak AD-H, Heptano: IPA 70:30) para proporcionar 449 (18 mg, pico que eluyó rápido) y 450 (18 mg, pico que eluyó lento). EM (m/z): 636,4 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 451

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (451B): El ejemplo 451B se preparó (6,6 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 58D utilizando 56A

y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol para proporcionar (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida: EM (m/z): 674,1 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,57 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 -7,22 (m, 1H), 7,21-7,11 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,53 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,42 (dd, J = 14,3, 8,4 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,95 -2,72 (m, 2H), 1,35 -1,20 (m, 12H).

Ejemplo 452 y 453

Síntesis de metilo 4,6-dihidro-1H-furo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato (452B): El ejemplo 452B se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 55C utilizando ácido 4,6-dihidro-1H-furo[3,4-c]pirazol-3-carboxílico para proporcionar el compuesto del título: EM ( ml)):169,1 [M+H]+.

Síntesis de 1-(2-((1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-2-oxoetil)-4,6-dihidro-1H- furo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de (S)-metilo (452C) y 2-(2-((1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etil)amino)-2-oxoetil)-4,6-dihidro-2H-furo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de (S)-metilo (453): El ejemplo 452C (2,4 mg) y 453 (2,7 mg) se prepararon de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 58D utilizando 56A y 4,6-dihidro-1H-furo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de metilo para proporcionar 1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-4,6-dihidro-1H-furo[3,4-c]piraz ol-3-carboxilato de metilo: EM (m/z): 580,4 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,58 (s, 1H), 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,79 -7,62 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,33 -7,22 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,18 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,92 -4,69 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,07 -2,80 (m, 1H), 3,07 -2,81 (m, 1H) y 2-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-4,6-dihidro-2H-furo[3,4-c] pirazol-3-carboxilato de (S)-metilo: EM (m/z): 580,7 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 454

Síntesis de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-metoxi-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)acetamida (454): El ejemplo 454 se preparó (4,2 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13G utilizando 443H

y ácido 2-(5-metoxi-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)acético para proporcionar N-(1-(3-(4-clorofenil) pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-metoxi-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)acetamida: EM (m/z): 535,1 [M+H]+; RMN 1H(400 MHz, dmso) δ 11,08 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,62 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,50 -7,39 (m, 4H), 7,28 (s, 1H), 6,91 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,58 -3,31 (m, 2H), 2,97 (m, 2H).

Ejemplo 455

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (455): El ejemplo 455 se preparó (55 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13G utilizando 54B

y ácido 2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético para proporcionar (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil) -1-(2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida: EM (m/z): 548,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 3,56 min (2-98 % acetonitrilo: agua con 0,05 % ácido trifluoroacético). RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,53 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 -7,70 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,60 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,62 -7,23 (m, 2H), 6,95 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 19,8, 11,5 Hz, 3H), 6,20 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,48 (c, J = 7,6 Hz, 1H), 5,00 -4,84 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 13,6, 9,0 Hz, 1H). Ejemplo 456

Síntesis de ácido (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-4,6- dihidro-1H-furo[3,4-c]pirazol-3-carboxílico (456):

El ácido carboxílico 456 se preparó (4,6 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 60G utilizando

452C

como material de partida para proporcionar ácido

ES 2 553 449 T3   (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-4,6-dihidro-1H-furo[3,4-c] pirazol-3-carboxílico: EM (m/z): 566,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 21,3, 15,7 Hz, 1H), 7,60 -7,58 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,16 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 5,45 (s, 1H), 5,25 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,13 (d, J = 46,3 Hz, 1H), 3,05 (m, 1H).

Ejemplo 457

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-hidroxi-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.5] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (457): El ejemplo 457 se preparó (2,6 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 448 utilizando 465 como material de partida: EM (m/z): 616,1 [M+H]+.

Ejemplo 458

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidrociclohepta[c]pirazol-1(4H)-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (458): El ejemplo 458 se preparó (22 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13G utilizando 54B

y ácido 2-(3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidrociclohepta[c]pirazol-1(4H)-il)acético para proporcionar (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidrociclohepta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida: EM (m/z): 616,6 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,31 min (2-98 % acetonitrilo: agua con 0,05 % ácido trifluoroacético). RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,79 -8,70 (m, 1H), 7,96 -7,90 (m, 1H), 7,90 -7,32 (m, 3H), 7,33 -7,22 (m, 1H), 6,96 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,47 (dd, J = 16,0, 7,5 Hz, 1H), 4,92 -4,70 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 13,5, 6,9 Hz, 1H), 3,06 -2,91 (m, 1H), 2,91 -2,86 (m, 1H), 2,69 -2,40 (m, 4H), 1,80 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 1,71 -1,43 (m, 4H), 1,39 (dd, J = 13,0, 6,7 Hz, 1H). Ejemplo 459

ES 2 553 449 T3   Síntesis de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (459): El ejemplo 459 se preparó (11,3 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13G utilizando 443H

y ácido 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acético para proporcionar N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il) -2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida: EM (m/z): 522,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,89 (s, 1H), 8,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,43 (s, 4H), 7,26 (dd, J = 8,9,4,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 6,88 (dt, J = 17,2, 9,0 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,13 -2,90 (m, 2H).

Ejemplo 460

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciclohexenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (460): El ejemplo 460 se preparó (4,9 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 55F utilizando 451B

y trifluorometanosulfonato de ciclohexenilo para proporcionar (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciclohexenil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida: EM (m/z): 628,3 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,26 min (2-98 % acetonitrilo: agua con 0,05 % ácido trifluoroacético). RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,25 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,51 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,41 -7,22 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,66 -6,63 (m, 1H), 6,59 (d, J = 22,3 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,88 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,88 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,16 (m, 4H), 1,73 -1,58 (m, 4H).

Ejemplo 461

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (461): El ejemplo 461 se preparó (24 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 58D utilizando 56A

y

58B

para proporcionar (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida: EM (m/z): 576,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,84 -7,57 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 -7,21 (m, 1H), 6,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,67 -6,38 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,19 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,48 (dd, J = 16,2, 7,6 Hz, 1H), 4,82 (c, J = 16,7 Hz, 2H), 3,23 -3,02 (m, 1H), 3,02 -2,78 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 14,9, 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 462

Síntesis de biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (462B): A una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (12,1 g, 55 mmol) en DMSO (50 ml) se le añadió NaH (2,2 g, 55 mmol) en un baño de agua enfriada con hielo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se añadió ciclopent-2-enona (4,1 g, 50 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se vertió en éter. El orgánico se lavó con LiCl al 5 % y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc / hexanos para proporcionar 2,5 g del producto del título. Fr = 0,15 (9:1 de hexanos: EtOAc). Síntesis de 3-(2,2,2-trifluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona (462C):

El ejemplo 462C se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 60B utilizando biciclo[3.1.0]hexan-2-ona y trifluoroacetato de etilo para proporcionar 3-(2,2,2-trifluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona en forma de un aceite de color rojo: EM (m/z):196,0 [M+H]+.

Síntesis de 3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c]pirazol (462D): El ejemplo 462D se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 58B utilizando 3-(2,2,2-trifluoroacetil)biciclo[3.1.0]hexan-2-ona e hidrato de hidrazina para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z):189,1 [M+H]+.

Síntesis de 2-(3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (462E): El ejemplo 462E se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 58D utilizando 462D y 2-bromoacetato de etilo para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z):275,1 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetato de etilo (462F): El ejemplo 462F se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 60D utilizando 462E

para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z):275,1 [M+H]+. Síntesis de 2-(3-(trifluorometil)-5,5a-dihidroespiro[ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c]pirazol-4,2’-[1.3]ditiolan]-1(4aH) -il)acetato de etilo (462G):

El ejemplo 462G se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 60E utilizando 462F para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z):364,1 [M+H]+. Síntesis de 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il) acetato de etilo (462H):

El ejemplo 462H se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 60F utilizando 462G para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z):311,2 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il) acético (462I): El ejemplo 462I se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 60G utilizando 462H para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z):283,0 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c] pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (462J): El ejemplo 462J se preparó (7,9 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13G utilizando 462I y 54B para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z):636,4 [M+H]+.RMN 1H de la mezcla de diastereómeros (400 MHz, cdcl3) δ 10,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,93 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 45,4, 39,5 Hz, 4H), 7,60 (m, 2H), 7,32 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 6,94 (s, 2H), 6,80 -6,60 (m, 4H), 6,15 (dd, J =50,7, 43,2 Hz, 4H), 5,49 (dd, J = 15,6, 7,5 Hz, 2H), 4,95 -4,72 (m, 4H), 3,31 -3,13 (m, 2H), 3,13 -2,94 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 1,37 (dd, J = 14,2, 7,3 Hz, 2H), 1,25 (s, 2H).

Ejemplo 463

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (463): El ejemplo 463 se preparó (5,2 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 58D utilizando 56A

y 4-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol para proporcionar (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida: EM (m/z): 626,6 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,58 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 -7,13 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,55 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,43 (dd, J = 14,6, 7,9 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,88 (dd, J = 16,9, 9,0 Hz, 2H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 464

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-(metilsulfonil)-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (464): Una solución de (S)-5-(2-(1-(2-(5-bromo-1H-indol-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2 -fluorobenzamida (30 mg, 0,04 mmol), CuI (33 mg, 0,17 mmol) y metanosulfinato sódico (17 mg, 0,17 mmol) en DMSO (1,5 ml) se sometió a calentamiento por microondas a 150 ºC durante 30 min La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua para proporcionar 2,7 mg del compuesto del título.: EM (m/z): 607,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 9,00 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04 -7,89 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 27,6, 8,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 -7,23 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,28 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,22 -3,05 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,99-2,96 (m, 1H). Ejemplo 465

Síntesis de ácido 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.5]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (465A): El ejemplo 465A se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 60G utilizando 462F

para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z):259,0 [M-H]-. Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-1H-ciclopropa[4.5]ciclo- penta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (465B):

El ejemplo 465B se preparó (18,7 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13G utilizando 465A y 54B para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z):614,4 [M+H]+. RMN 1H de la mezcla de diastereómeros (400 MHz, cdcl3) δ 10,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 10,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,11 -8,00 (m, 2H), 7,90 -7,77 (m, 4H), 7,63 (m, 2H), 7,32 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 6,94 -6,67 (m, 4H), 6,63 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,24 (m, 4H), 5,51 (dd, J = 14,8, 7,2 Hz, 2H), 5,01 -4,79 (m, 4H), 3,32 -3,15 (m, 2H), 3,15 -2,97 (m, 2H), 2,75 -2,69 (m, 2H), 2,61 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,85 -1,57 (m, 4H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 466 y 467

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (466) y (467): El compuesto 448 se sintetizó como una mezcla de dos diastereómeros. La separación de 448 por HPLC quiral (Chiralpak IA, Heptano:Etanol 80:20) proporcionó 466 (5 mg, pico que eluyó rápido, EM (m/z): 636,4 [M+H]+) y 467 (7 mg, pico que eluyó lento, EM (m/z): 636,4 [M+H]+). Ejemplo 468

Síntesis de 2-(3’-(trifluorometil)-6’,7’-dihidroespiro[[1.3]dioxolano-2,5’-indazol]-1’(4’H)-il)acetato de etilo (468B): A una solución de 3’-(trifluorometil)-1’,4’,6’,7’-tetrahidroespiro[[1.3]dioxolano-2,5’-indazol] (5,0 g, 20 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió NaH (528 mg, 22 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (4,0 g, 24 mmol). La reacción se agitó a 80 ºC durante 2 h y después se vertió en acetato de etilo y se lavó con una solución de NH4Cl saturada y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. EM (m/z): 335,2 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 2,56 min (2-98 % acetonitrilo: agua con 0,05 % ácido trifluoroacético). Síntesis de ácido 2-(3’-(trifluorometil)-6’,7’-dihidroespiro[[1.3]dioxolano-2,5’-indazol]-1’(4’H)-il)acético (468C):

El ácido carboxílico 468C se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 60G utilizando 2-(3’-(trifluorometil)-6’,7’-dihidroespiro[[1.3]dioxolano-2,5’-indazol]-1’(4’H)-il)acetato de etilo para proporcionar ácido 2-(3’-(trifluorometil)-6’,7’-dihidroespiro[[1.3]dioxolano-2,5’-indazol]-1’(4’H)-il)acético: EM (m/z): 306,8 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 2,20 min (2-98 % acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,05 %).

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3’-(trifluorometil)-6’,7’-dihidroespiro[[1.3]dioxolano-2,5’-indazol]-1’(4’H) -il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (468D): El ejemplo 468D se preparó (5,7 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13G utilizando

54B y ácido 2-(3’-(trifluorometil)-6’,7’-dihidroespiro[[1.3]dioxolano-2,5’-indazol]-1’(4’H)-il)acético para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z): 660,3 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,06 min (2-98 % acetonitrilo: agua con 0,05 % ácido trifluoroacético). RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,46

ES 2 553 449 T3   -7,33 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 24,0,13,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,41 -5,31 (m, 1H), 4,85 -4,76 (m, 2H), 3,99 (s, 4H), 3,35 -3,25 (m, 2H), 3,05 (dt, J = 19,7, 13,0 Hz, 2H), 2,82 -2,68 (m, 2H), 2,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,92 (dd, J = 14,2, 7,5 Hz, 3H).

Ejemplo 469

Síntesis de 5-(2-(1-(2-(1H-indazol-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (469):

El ejemplo 469 se preparó (21,5 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13G utilizando 54B y ácido 2-(1H-indazol-3-il)acético para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z): 530,5 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 18,7, 9,7 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,45 -7,35 (m, 4H), 7,25 (dd, J = 15,4, 8,1 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 14,6, 7,5 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 5,15 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,78 -3,64 (m, 2H), 3,02 (m, 2H). Ejemplo 470

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(3-amino-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (470): A una solución de (S)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (900 mg, 1,8 mmol) en una mezcla de DME (6 ml) y H2O (3 ml) se le añadió ácido 3-amino-4-fluorofenilborónico (370 mg, 2,4 mmol) y K2CO3 (552 mg, 4,0 mmol) y tetraquis trifenilfosfinapaladio (115 mg, 0,1 mmol). El tubo de reacción se cerró herméticamente y se calentó en un reactor de microondas a 120 ºC durante 30 min La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con una solución de NH4Cl saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc / hexanos para proporcionar 630 mg del producto del título. EM (m/z): 519,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 3,85 min (2-98 % acetonitrilo: agua con 0,05 % ácido trifluoroacético). RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,40 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33 -7,07 (m, 4H), 7,05 -6,86 (m, 2H), 6,48 (dd, J = 36,6, 27,7 Hz, 3H), 6,37 (s, 1H), 6,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,62 (c, J = 7,6 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,86 (m, 1H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 471

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (471): El ejemplo 471 se preparó (21 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 58D utilizando 56A y 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z): 534,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, cdcl3) 9,51 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 28,6, 21,9 Hz, 1H), 7,59 -7,53 (m, 1H), 7,53 -7,19 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,22 (dd, J = 13,2, 6,5 Hz, 2H), 5,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,98 (ddd, J = 41,3, 20,7, 13,7 Hz, 2H), 3,18 (dd, J = 12,9, 6,9 Hz, 1H), 3,11 -2,95 (m, 1H), 2,71 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 14,9 Hz, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).

Ejemplo 472

Síntesis de 4-bromo-1-(4-metoxibencil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (472B):

A una solución de 4-bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (2,0 g, 7,0 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió K2CO3 (1,2 g, 8,4 mmol) y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (1,2 g, 7,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se vertió en acetato de etilo y se lavó con una solución de NH4Cl saturada y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc / hexanos para proporcionar 2,5 g del producto del título. EM (m/z): 406,6 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,60 min (2-98 % acetonitrilo: agua con 0,05 % ácido trifluoroacético).

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 4-(1-fluorovinil)-1-(4-metoxibencil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (472C): A una solución de 4-bromo-1-(4-metoxibencil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (460 mg, 1,13 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió tributil(1-fluorovinil)estannano (492 mg, 1,4 mmol) y tetraquis trifenilfosfinapaladio (130 mg, 0,12 mmol). La reacción se desgasificó con argón y se calentó a 100 ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró a través de una fase de celite. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de LiCl al 5 % y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc / hexanos para proporcionar 400 mg del producto del título. EM (m/z): 373,3 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,61 min (2-98 % acetonitrilo: agua con 0,05 % ácido trifluoroacético). Síntesis de ácido 4-(1-fluorovinil)-1-(4-metoxibencil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (472D): El ácido carboxílico 472D se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 60G utilizando ácido 4-(1-fluorovinil)-1-(4-metoxibencil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo para proporcionar ácido 4-(1-fluorovinil)-1-(4-metoxibencil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico: EM (m/z): 342,8 [M-H]-; tiempo de retención de HPLC 1,30 min (2-98 % acetonitrilo: agua con 0,05 % ácido trifluoroacético). Síntesis de 2-diazo-1-(4-(1-fluorovinil)-1-(4-metoxibencil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)etanona (472E):

A una solución de ácido 4-(1-fluorovinil)-1-(4-metoxibencil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (34 mg, 0,1 mmol) en dicloroetano (1 ml) se le añadió DMF (0,01 ml) y cloruro de oxalilo (25 mg, 0,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min Después de la retirada de los volátiles al vacío, el residuo se disolvió en 1 ml dicloroetano. Esta solución se añadió a una suspensión de isocianoiminotrifenilfosforano (45 mg, 0,15 mmol) en 1 ml dicloroetano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se añadió agua (0,5 ml). La mezcla se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc / hexanos para proporcionar 30 mg de cloruro de (E)-2-(4-(1-fluorovinil)-1-(4- metoxibencil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-2-oxoacetohidrazonoilo : EM (m/z): 405,3 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,40 min (2-98 % acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,05 %). El producto de la etapa previa se disolvió en 1 ml dicloroetano. A esta solución se le añadió diisopropilamina (10 mg, 0,096 mmol) y ZnBr2 (3,3 mg, 0,015 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de la retirada del volátil al vacío al vacío, el residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua para proporcionar 10 mg del compuesto del título.: EM (m/z): 369,0 [M+H]+.

Síntesis de 3b-fluoro-1-(4-metoxibencil)-3-(trifluorometil)-4,4a-dihidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol -5(3bH)-ona (472F): A una solución de 2-diazo-1-(4-(1-fluorovinil)-1-(4-metoxibencil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)etanona (10 mg, 0,028 mmol) en dicloroetano (1 ml) se le añadió Cu(OTf) (10 mg, 0,034 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la retirada del volátil al vacío, el residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua para proporcionar 5 mg del compuesto del título.: EM (m/z): 341,0 [M+H]+. Síntesis de 3b-fluoro-1-(4-metoxibencil)-3-(trifluorometil)-1,3b,4,4a-tetrahidroespiro[ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c] pirazol-5,2’-[1.3]ditiolano] (472G): El ejemplo 472G se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 60E utilizando 472F para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z):417,1 [M+H]+.

Síntesis de 3b-fluoro-1-(4-metoxibencil)-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c] pirazol (472H): A una solución de 472G (40 mg, 0,096 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió níquel Raney (suspensión de 1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. El sólido insoluble se retiró por filtración a través de un lecho de celite. Después de la retirada del volátil al vacío, el residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z): 327,0 [M+H]+. Síntesis de 3b-fluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol (472I):

La solución de 472H (20 mg, 0,06 mmol) en TFA (1 ml) se sometió calentamiento por microondas a 150 ºC durante 10 min. Después de la retirada del volátil al vacío, el material en bruto resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: EM (m/z): 207,1 [M+H]+. Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3b-fluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (472J):

ES 2 553 449 T3   El ejemplo 472J se preparó (1,0 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13G utilizando 472I y 54B para proporcionar el compuesto del título: EM (m/z):618,1 [M+H]+. RMN 1H de la mezcla de diastereómeros (400 MHz, cdcl3) δ 9,45 (m, 1H), 9,30 (m, 1H), 8,74 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 7,93 (s, 2H), 7,72 (s, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,24 (m, 4H), 6,89 (s, 2H), 6,61 (s, 2H), 6,33 (s, 2H), 6,19 (s, 4H), 5,48 (s, 2H), 4,82 -4,56 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,47 (m, 6H), 1,77 (m, 2H), 0,84 (m, 2H). Ejemplo 473

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(3-acetamido-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il) acetamida (473): A una solución de (S)-N-(1-(3-(3-amino-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-1H- indol-3-il)acetamida (10 mg, 0,02 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió cloruro de acetilo (2,4 mg, 0,03 mmol) y DIEA (3,9 mg, 0,03 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua para proporcionar 6,7 mg del compuesto del título. EM (m/z): 561,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 3,64 min (2-98 % acetonitrilo: agua con 0,05 % ácido trifluoroacético). RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 8,58 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 31,7 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 7,80 -7,70 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 -7,35 (m, 1H), 7,27 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 21,1,9,4 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,49 -5,41 (m, 1H), 3,63 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H) Ejemplo 474

Síntesis de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol -1-il)acetamida (474):

El ejemplo 474 se preparó (10,7 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13G utilizando 443H y ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético para proporcionar el producto del título: EM (m/z): 576,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 24,0, 8,4 Hz, 4H), 6,98 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,00 (dd, J = 36,7, 29,6 Hz, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,63 (s, 4H).

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 475

Síntesis de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamida (475): El ejemplo 475 se preparó (8,3 mg) de acuerdo con el método presentado para la síntesis del ejemplo 13G utilizando 443H y ácido 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético para proporcionar el producto del título: EM (m/z): 532,1 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 21, 2, 8,3 Hz, 4H), 7,22 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,53 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,17 -3,11 (m, 1H), 3,13 -2,87 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). Ejemplo 476

Síntesis de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-hidroxi-1H-pirrol[3,2-b]piridin-3-il)acetamida (476):

Una solución de N-(1-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-metoxi-1H-pirrol[3,2-b] piridin-3-il)acetamida (4,2 mg, 0,008 mmol) y KI (20 mg, 0,12 mmol) en 1 ml de ácido acético en un tubo cerrado herméticamente se sometió a calentamiento por microondas a 160 ºC durante 10 min. Después de la retirada del volátil al vacío, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua para proporcionar 3,3 mg del compuesto del título. EM (m/z): 520,1 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,38 (s, 1H), 8,82 -8,70 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,5 Hz, 4H), 7,13 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,21 -2,91 (m, 2H). Ejemplo 477

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(1-fenilciclopropanocarboxamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (477): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 34E sustituyendo 34D por ácido 1-fenilciclopropanocarboxílico y (S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-metoxifenil)piridin-2-il)etanamina por 54B para proporcionar el compuesto deseado (18,5 mg, 30 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,45 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,54 -7,48 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,34 (ddd, 5H), 7,23 (dd, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,40 (d, 2H), 5,20 (dd, 1H), 2,80 (ddd, 2H), 1,17 (d, 2H), 0,91 (t, 2H); EM (m/z) 516,3 [M+H]+. Ejemplos 478 y 479

Síntesis de 3-metil-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)butanoato de etilo (478C):

Un vial de 2 dram se cargó con 3-(trifluorometil)-1H-pirazol (500 mg, 3,8 mmol), DMF (5 ml), y KHMDS (1,1 g, 5,5 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos y después se añadió 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo (0,8 ml, 5,3 mmol). Se agitó a TA hasta que se completó por CL/EM o TLC. Se diluyó la reacción con H2O y se extrajo 2X con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera después se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto deseado (450 mg, 46 %): EM (m/z) 265,2 [M+H]+. Síntesis de ácido 3-metil-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)butanoico (478D): Un vial de 40 ml se cargó con 3-metil-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)butanoato de etilo (450 mg, 1,7 mmol), MeOH (2 ml), THF (5 ml), H2O (2 ml) y LiOH (500 mg, 21 mmol). Se agitó a TA hasta que se completó por CL/EM. Se diluyó la reacción con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase de agua se acidificó con HCl 1 N y se extrajo 2X con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se usó el material en bruto en la siguiente reacción: EM (m/z) 237,0 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-metil-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)butanamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (478E y 479): Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo ácido 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acético por ácido 3-metil-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) butanoico para proporcionar los compuestos deseados (478E, el primer pico de HPLC 2,2 mg, 3 %; 479, el segundo pico de HPLC, 2,6 mg, 3 %): 478E RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,63 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,31 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,50 (d, 2H), 5,11 (d, 1H), 2,90 (d, 2H), 2,72 -2,60 (m, 2H), 1,44 (d, 6H). EM (m/z) 590,6 [M+H]+. 479 RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,21 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 -7,28 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,64 (s, 3H), 5,16 (s, 1H), 4,69 (d, 1H), 2,99 (d, 3H), 0,50 (t, 6H); EM (m/z) 591,1 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 480

Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(1H-indol-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (480): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y ácido 2-(1H-indol-3-il)acético para proporcionar 5,1 mg el compuesto deseado con un rendimiento del 12 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,75 (s, 1H), 8,71 -8,56 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,50 -7,35 (m, 4H), 7,26 (dd, 2H), 7,04 -6,95 (m, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,50 (d, 2H), 5,18 (dd, 1H), 3,45 (c, 2H), 2,95 (d, 2H); EM (m/z) 511,3 [M+H]+. Ejemplo 481

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-metil-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (481): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y ácido 2-(4-metil-1H-indol-3-il)acético para proporcionar 17,6 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 38 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,73 (s, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,42 (ddd, 4H),7,08(d, 1H), 6,89 (ddd, 3H), 6,56 (d, 1H), 6,46 (d, 2H), 5,21 (dd, 2H), 3,68 -3,53 (m, 2H), 2,93 (d, 2H), 2,28 (s, 3H); EM (m/z) 525,3 [M+H]+.

Ejemplos 482 y 420

ES 2 553 449 T3   Síntesis de N-ciclopropil-3-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida (482B): Un MFR se cargó con ácido 3-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico (500 mg, 3,2 mmol), DMF (10 ml), HATU (1,2 g, 3,2 mmol), ciclopropanamina (0,45 ml, 6,4 mmol) y DiPEA (2,2 ml, 13 mmol). Se agitó a TA hasta que se completó por CL/EM o TLC. Se diluyó la reacción con H2O y se extrajo 2X con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se usaron como tal en la siguiente reacción. EM (m/z) 193,0 [M+H]+. Síntesis de (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-N-ciclopropil -5-isopropil-1H-pirazol-3-carboxamida (482C) y (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5- difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-N-ciclopropil-3-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida (520): Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por N-ciclopropil-3-isopropil-1H-pirazol-5-carboxamida para proporcionar los compuestos deseados (482C (como una mezcla 1:1 de 482C y 520), 3 mg, 7 %; 520, 8 mg, 20 %): 482C EM (m/z) 605,5 [M+H]+. 520 RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,65 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,43 -7,34 (m, 3H), 7,31-7,22 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,44 (d, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,67 (s, 1H), 1,11 (d, 5H), 0,60 (d, 2H), 0,46 (s, 2H); EM (m/z) 605,4 [M+H]+. Ejemplos 483 y 484

Síntesis de ácido 2-bromobutanoico (483B):

Un vial de 40 ml se cargó con 2-bromobutanoato de etilo (0,7 ml, 5,1 mmol), MeOH (2 ml), THF (5 ml), H2O (2 ml) y LiOH (1 g, 42 mmol). Se agitó a TA durante 1 hora. Se diluyó la reacción con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase de agua se acidificó con HCl 1 N y se extrajo 2X con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se usó el material en bruto en la siguiente reacción.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-bromobutanamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (483C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 54 sustituyendo ácido 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-bromobutanoico para proporcionar el compuesto deseado: EM (

mlz) 522,0 [M+H]+. Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)butanamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (483D y 484):

Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol y

56A

por 5-(2-((1S)-1-(2-bromobutanamido)-2- (3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida para proporcionar los compuestos deseados (483D, el primer pico de HPLC, 3,7 mg, 6 %; 484, el segundo pico de HPLC, 21 mg, 36 %): 483D RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,81 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,35 -7,26 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,54 (d, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,03 -4,94 (m, 1H), 2,96 (d, 2H), 1,96 (s, 2H), 0,64 (t, 3H); EM (m/z)608,8[M+H]+. 484 RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,83 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,47 -7,38 (m, 3H), 7,31 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,90 -6,80 (m, 2H), 6,49 (d, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,03 -4,93 (m, 1H), 2,96 (t, 2H), 2,10 -1,90 (m, 2H), 0,68 (t, 3H); EM (m/z) 608,8 [M+H]+.

Ejemplo 485

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,6-dimetil-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (485): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 56 sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 5,6-dimetil-1H-indazol para proporcionar el compuesto deseado (13,6 mg, 38 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,82 (d,, 1H), 8,71 -8,65 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 -7,55 (m, 3H), 7,41 (dd, 4H), 7,30 -7,20 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,52 (d, 2H), 5,14 (dd, 1H), 4,95 (s, 2H), 2,99 (d, 2H), 2,25 (d, 6H); EM (m/z) 558,4 [M+H]+. Ejemplo 486

Síntesis de (S)-2-(3-acetil-2-meti-1H-indol-1-il)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (486): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 36F utilizando 36E y ácido 2-(3-acetil-2-metil-1H-indol-1-il)acético para proporcionar 19,5 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 29 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,12 (d, 1H), 8,69 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,58 -7,54 (m, 1H), 7,40 (dd, 3H), 7,24 (t, 3H), 7,15 -7,05 (m, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,50 (d, 2H), 5,15 (dd, 1H), 4,89 (d, 2H), 3,04 -2,90 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); EM (m/z) 558,5 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplos 487 y 488

Síntesis de 2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)hexanoato de etilo: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo por 2-bromohexanoato de etilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 279,2 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)hexanoico (487B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo por 2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)hexanoato de etilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 251,0 [M+H]+. Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)hexanamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (487C y 488):

Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo ácido 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)hexanoico ácido para proporcionar los compuestos deseados (487C, el primer pico de HPLC, 6,5 mg, 8 %; 488, el segundo pico de HPLC, 6,1 mg, 8 %): 487C RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,11 (d, 1H), 8,65 -8,59 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,35 -7,27 (m, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,68 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,00 (t, 1H), 3,00 (d, 2H), 1,78 -1,67 (m, 2H), 1,15 (dd, 2H), 0,84 (s, 2H), 0,73 (t, 3H); EM (m/z) 605,0 [M+H]+. 488 RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,02 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,67 -7,57 (m, 3H), 7,47 -7,36 (m, 3H), 7,35 -7,27 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,45 (d, 2H), 5,14 -4,97 (m, 2H), 2,98 (d, 2H), 1,85 (d, 2H), 1,17 (s, 2H), 0,98 (d, 2H), 0,73 (t, 3H); EM (m/z) 604,9 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 489

Síntesis de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(2-oxoindolin-4-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (489B): Un vial de microondas se cargó con 4-bromoindolin-2-ona (100 mg, 0,5 mmol), DME:DMF 4:1 (1,5 ml), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (179 mg, 0,8 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (16 mg, 0,02 mmol) y KOAc (92 mg, 1 mmol). Se calentó a la mezcla en un microondas a 150 ºC durante 15 minutos. Después, se añadió 50A

(200 mg, 0,5 mmol), K2CO3 ac. 2 M (0,5 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (16 mg, 0,02 mmol). Se calentó la mezcla en un microondas a 150 ºC durante 20 minutos. Se dejó enfriar la reacción, después se diluyó con H2O y se extrajo 2X con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron, se pasó a través de un lecho de gel de sílice y se concentraron para dar el compuesto deseado, que se usó tal cual en la siguiente reacción: EM (m/z) 466,3 [M+H]+.

Síntesis de (S)-4-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)indolin-2-ona (489C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50C sustituyendo 50B por 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(2-oxoindolin-4-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 366,4 [M+H]+. Síntesis de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1- (3-(2-oxoindolin-4-il)piridin-2-il)etil)acetamida (489D): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 61F sustituyendo 61C por 287C y 61E por 489C para proporcionar el compuesto deseado (17 mg): RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,05 (d, 3H), 3,17 -3,04 (m, 2H), 2,98 (dd, 1H), 2,51 (s, 4H); EM (m/z) 650,2 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 490

Síntesis de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (490B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 489B sustituyendo 489A por 7-bromoquinolin-2(1H)-ona para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 478,1 [M+H]+.

Síntesis de (S)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)quinolin-2(1H)-ona (490C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50C sustituyendo 50B por 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 378,1 [M+H]+.

Síntesis de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3- (2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (490D): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 61F sustituyendo 61C por

287C y 61E por 490C para proporcionar el compuesto deseado (17 mg): RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,74 -8,66 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,67 -7,56 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,65 (dd, 2H), 6,20 (d, 2H), 5,49 (t, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,00 (d, 2H), 2,62 -2,42 (m, 4H); EM (m/z) 662,3 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplos 491 y 557

Síntesis de (1H-indol-5-il)metilcarbamato de terc-butilo (491B): Un matraz de fondo redondo se cargó con (1H-indol-5-il)metanamina (2 g, 14 mmol), (BOC)2O (3 g, 14 mmol), DCM (100 ml) y DiPEA (2,4 ml, 14 mmol). La reacción se agitó hasta que se completó por CL/EM. La reacción se diluyó con H2O y se extrajo 2X con DCM y 1X con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se usó el material en bruto en la siguiente reacción. EM (m/z) 246,9 [M+H]+ Síntesis de 2-(5-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (491C): Un matraz de fondo redondo se cargó con éter (20 ml) y (1H-indol-5-il)metilcarbamato de terc-butilo (3 g, 12 mmol), seguido de adición lenta de cloruro de oxalilo (1 ml, 11 mmol). La reacción se agitó hasta que cambió de color y después se filtró. El sólido se disolvió en MeOH (5 ml) y después se retiró el precipitado añadiendo éter. La mezcla se filtró y se secó al vacío para obtener 1,4 g del compuesto deseado en forma de la sal HCl que se usó sin purificación adicional. El rendimiento fue del 36 %.

Síntesis de 2-(5-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il)acetato de metilo (491D): Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(5-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (1,4 g, 4 mmol), dioxano (100 ml), Pd/C (0,5 g), H2NaO2P·H2O (1 g, 9 mmol) y H2O (40 ml). La mezcla resultante se agitó a 120 ºC hasta que se completó, como se indica por CL/EM. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró sobre un lecho de celite, aclarando con acetato de etilo. Las fases se repartieron y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto deseado en forma de un aceite (660 mg, 52 %): EM (m/z) 318,8 [M+H]+

ES 2 553 449 T3   Síntesis de ácido 2-(5-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il)acético (491E): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 2-(5-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il)acetato de metilo por 2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)hexanoato de etilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 305,1 [M+H]+. Síntesis de (3-(2-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)metilcarbamato de (S)-terc-butilo (557): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 36F utilizando 36E y ácido 2-(5-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il)acético para proporcionar 20 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 29 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,72 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (dd, 3H), 7,28 -7,11 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 6,97 -6,87 (m, 2H), 6,37 (d, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,93 (s, 2H), 1,34 (s, 9H); EM (m/z) 631,5 [M+H]+.

Síntesis de (S)-2-(5-(aminometil)-1H-indol-3-il)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (491F): Un matraz de fondo redondo se cargó con (3-(2-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)metilcarbamato de (S)-terc-butilo (18 mg, 0,3 mmol) y TFA:DCM 1:1 (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó por CL/EM, después se concentró 2X a partir de DCM y después se disolvió en ACN/H2O y se secó mediante liofilización para obtener el compuesto deseado (15 mg, 99 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,94 (s, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 -7,30 (m, 4H), 7,19 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,40 (d, 2H), 5,14 (dd, 1H), 3,99 (d, 2H), 3,48 (dd, 2H), 2,99 -2,87 (m, 2H); EM (m/z) 531,4 [M+H]+.

Ejemplo 492

Síntesis de ácido 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acético (492A): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 491 sustituyendo 491D por 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 249,0 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (492B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G utilizando 54B y ácido 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acético para proporcionar 15,3 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 19 %: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (d, 1H), 7,63 -7,57 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41

ES 2 553 449 T3   (dd, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25 -7,16 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,33 (d, 2H), 5,36 (t, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,08 (dd, 4H), 2,96 (d, 2H); EM (m/z) 602,5 [M+H]+. Ejemplo 493

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3,5-bis(difluorometil)-4-metil-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (493):

Un vial de 40 ml se cargó con 555C (100 mg, 0,15 mmol), DMF (1 ml), DME (4 ml), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6- trioxatriborinano (0,1 ml), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,01 mmol), XPhos (14 mg, 0,02 mmol) y K3PO4 2 N (0,6 ml). Se calentó la mezcla en agitación durante una noche a 86 ºC. Se dejó enfriar la reacción, después se diluyó con H2O y se extrajo 2X con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por HPLC para dar 8 mg del compuesto deseado. El rendimiento fue del 9 %: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,73 -8,67 (m, 1H), 7,65 -7,56 (m, 1H), 7,49 -7,37 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,26 -7,16 (m, 1H), 7,09 -6,68 (m, 2H), 6,65 (t, 1H), 6,30 (d, 2H), 5,36 -5,28 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,12 -2,96 (m, 2H), 2,21 (s, 3H); EM (m/z) 594,3 [M+H]+.

Ejemplo 494

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(6-cloro-1H-indol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (494): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 56 sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 6-cloro-1H-indol para proporcionar el compuesto deseado (3 mg, 8 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,98 (d, 1H),8,71 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,95 (d, 1H)6,90(s, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,36 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,00 (d, 2H); EM (m/z) 563,8 [M+H]+. Ejemplo 495

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(3-acetil-2-metil-1H-indol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (495): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y ácido 2-(3-acetil-2-metil-1H-indol-1-il)acético para proporcionar 20 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 32 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,10 (d, 1H), 8,75 -8,65 (m, 1H), 7,90 (dd, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,49-7,35 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,15-7,02 (m, 2H), 6,94 (t, 1H), 6,58 (d, 2H), 5,17 (d, 1H), 4,86 (d, 2H), 3,01 (d, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,46 (s, 2H); EM (m/z) 567,4 [M+H]+. Ejemplo 496

Síntesis de ácido 2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-1H-indol-3-il)acético (496A):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 54 sustituyendo 54E por 35C para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 291,1 [M+H]+. Síntesis de 3-(2-(1-(3-(3-carbamoilfenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (496B):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y ácido 2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)-1H-indol-3-il)acético para proporcionar 11 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 16 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,65 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,37 (t, 3H), 7,14 (d, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,84 (t, 1H), 6,37 (d, 2H), 5,22 (d, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,94 (d, 2H), 1,42 (s, 9H); EM (m/z) 626,2 [M+H]+. Ejemplo 497

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-metil-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (497): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y ácido 2-(2-metil-1H-indol-3-il)acético para proporcionar 22 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 37 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,63 (s, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,98 -6,84 (m, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,50 (d, 2H), 5,14 (dd, 1H), 3,39 (c, 2H), 2,93 (d, 2H), 2,18 (s, 3H); EM (m/z) 525,4 [M+H]+. Ejemplo 498

Síntesis de 1-(4,5-dimetil-2-nitroestiril)pirrolidina (498B):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 536 sustituyendo 536C por 1,2,4-trimetil-5-nitrobenceno para proporcionar el compuesto deseado. Síntesis de 5,6-dimetil-1H-indol (498C):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 536 sustituyendo 536D por 1-(4,5- dimetil-2-nitroestiril)pirrolidina para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 146,4 [M+H]+. Síntesis de 2-(5,6-dimetil-1H-indol-1-il)acetato de metilo (498D):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478B por 2- bromoacetato de metilo y 478A por 5,6-dimetil-1H-indol para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 218,2 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(5,6-dimetil-1H-indol-1-il)acético (498E):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478C de 2-(5,6- dimetil-1H-indol-1-il)acetato de metilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 204,2 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,6-dimetil-1H-indol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (498F): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-(5,6- dimetil-1H-indol-1-il)acético para proporcionar el compuesto deseado (5 mg, 9 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,83 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 7,69 -7,56 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,30 -7,22 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,58 (d, 2H), 6,17 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,00 (d, 2H), 2,19 (d, 6H); EM (m/z) 557,6 [M+H]+.

Ejemplo 499

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2,4-dimetoxifenil)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (499):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y ácido 2-(2,4-dimetoxifenil)acético para proporcionar 21 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 40 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,65 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 -7,59 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,45 -7,35 (m, 3H),6,91(t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,46 (d, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 5,23 -5,13 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 2,92 (d, 2H); EM (m/z) 532,2[M+H]+. Ejemplo 500

Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(3-acetil-1H-indol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (500): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y ácido 2-(3-acetil-1H-indol-1-il)acético para proporcionar 22,6 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 37 %: RMN 1 H (400 MHz, dmso) δ 9,11 (d, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,49 -7,34 (m, 4H), 7,11 (td, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 5,18 (dd, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,09 -2,96 (m, 2H), 2,35 (s, 3H); EM (m/z) 553,34 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 501

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-fenilacetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (501): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y ácido 2-fenilacético para proporcionar 21 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 40 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,72 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,43 (ddd, 4H), 7,18 -7,10 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,51 (d, 2H), 5,15 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,28 (d, 1H), 2,96 (d, 2H); EM (m/z) 472,3 [M+H]+. Ejemplo 502

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (1H-indol-6-il)metilcarbamato de terc-butilo etilo (502B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 491 sustituyendo 491A de etilo (1 H-indol-6-il)metanamina para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 246,7 [M+H]+.

Síntesis de 2-(6-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (502C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 491 sustituyendo 491B por (1H-indol-6-il)metilcarbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 333,9 [M+H]+.

Síntesis de 2-(6-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il)acetato de metilo (502D): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 491 sustituyendo

491C

por 2-(6-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 319,0 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(6-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il)acético (502E): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 491 sustituyendo 491D por 2-(6-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il)acetato de etil metilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 304,9 [M+H]+. Síntesis de (3-(2-(1-(3-(3-carbamoilfenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-il)metil- carbamato de (S)-terc-butilo (502F):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y ácido 2-(6-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il)acético para proporcionar 30 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 44 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,69 (s, 1H), 8,66 -8,62 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 -7,56 (m, 1H), 7,48 -7,35 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,47 (d, 2H), 5,19 (d, 1H), 4,12 (d, 2H), 3,44 (d, 2H), 2,94 (d, 2H), 1,36 (s, 9H); EM (m/z) 640,2 [M+H]+. Ejemplo 503

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(dimetilamino)-2-(4-fluorofenil)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (503): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-(dimetilamino)-2-(4-fluorofenil)acético para proporcionar el compuesto deseado (el primer pico de HPLC, 3 mg, 4 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,07 -9,97 (m, 1H), 9,51 -9,44 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,38 -7,21 (m, 6H), 6,98 (s, 1H), 6,68 (d, 2H), 5,26 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,07 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); EM (m/z) 551,3 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 504

Síntesis de 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)butanoato de etilo (504C): Un MFR se cargó con 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol (1 g, 5 mmol), KHMDS (1,3 g, 7 mmol) y THF (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. después se añadió 2-bromobutanoato de etilo (0,7 mg, 5 mmol). La mezcla se agitó hasta que se completó por CL/EM, después se diluyó con H2O y se extrajo 2X con EtOAc.

Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para proporcionar el compuesto deseado que se usó en bruto en la siguiente reacción; EM (m/z) 305,3 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)butanoico (504D):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 54 sustituyendo 54E por 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)butanoato de etilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 277,3 [M+H]+. Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)butanamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (504E): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)butanoico para proporcionar el compuesto deseado (24 mg, 28 %): EM (m/z) 631,3 [M+H]+

Ejemplo 505

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (505): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 3,5- bis(difluorometil)-1H-pirazol para proporcionar el compuesto deseado (25 mg, 62 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,01 (d, 1H), 8,68 (dd, 1H), 7,68 -7,57 (m, 3H), 7,41 (dd, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,33 -7,24 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,51 (d, 2H), 5,21-5,10 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,98 (dd, 2H); EM (m/z) 579,3 [M+H]+.

Ejemplo 506

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3,4,5-trimetil-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (506):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y ácido 2-(3,4,5-trimetil-1H-pirazol-1-il)acético para proporcionar 21 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 40 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,67 (dd, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, , 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,45 -7,38 (m, 3H),6,91(t, 1H), 6,48 (d, 2H), 5,18 (dd, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,04 -2,88 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,78 (s, 3H); EM (m/z) 504,2 [M+H]+. Ejemplo 507

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-cloropropanamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (507A): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 56 sustituyendo cloruro de 2-cloroacetilo por cloruro de 2-cloropropanoilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 462,9 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propanamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (507B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 3-(trifluorometil)-1H-pirazol y 56A por 507A para proporcionar el compuesto deseado (27 mg, 80 %): EM (m/z) 562,3 [M+H]+ Ejemplo 508

Síntesis de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1-oxoisoindolin-5-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (508B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 489B sustituyendo 489A por 5- bromoisoindolin-1-ona para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 466,2 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)isoindolin-1-ona (508C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50C sustituyendo 50B por 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1-oxoisoindolin-5-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 366,1 [M+H]+. Síntesis de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3- (1-oxoisoindolin-5-il)piridin-2-il)etil)acetamida (508D):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 61F sustituyendo 61C por 287C y 61E por 508C para proporcionar el compuesto deseado (34 mg): RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,78 -8,68 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,75 -6,63 (m, 1H), 6,26 (d, 2H), 5,43 -5,32 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,42 (c, 2H), 3,16 -2,93 (m, 3H), 2,66 -2,39 (m, 4H); EM (m/z) 650,4 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 509

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-acetil-7-etil-1H-indol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (509): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G utilizando 54B y ácido 2-(3-acetil-7-etil-1H-indol-1-il)acético para proporcionar 15 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 18 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,10 (d, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,52 -7,48 (m, 1H), 7,41 (dd, 2H), 7,32 -7,24 (m, 1H), 7,07 -6,92 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,63 (d, 2H), 5,14 (dd, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,02 (d, 2H), 2,52 (dd, 3H), 2,33 (s, 3H); EM (m/z) 599,7 [M+H]+. Ejemplo 510

Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(3-clorofenil)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (510):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y ácido 2-(3-clorofenil)acético para proporcionar 18 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 40 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,79 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,44 (ddd, 4H), 7,19 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,50 (d, 2H), 5,15 (dd, 1H), 3,37 (dd, 2H), 2,96 (d, 2H); EM (m/z) 506,6 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 511

Síntesis de 2-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)butanoato de etilo: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478B por 504B para proporcionar el compuesto deseado: EM ( mlz) 291,1 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)butanoico (511B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478C por 2-(5- ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)butanoato de etilo para proporcionar el compuesto deseado: EM ( mlz) 263,1 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazoM-il)butanamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin- 3-il)-2-fluorobenzamida (511C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo ácido 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)butanoico para proporcionar el compuesto deseado (32 mg, 39 %): EM ( mlz) 616,4 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplos 512 y 528

Síntesis de 2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetato de terc-butilo: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo por 2- bromoacetato de terc-butilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 285,0 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético (512A): Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetato de terc-butilo (1,3 g, 4,6 mmol) y TFA:DCM 1:1 (4 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó por CL/EM, después se concentró 2X a partir de DCM. La mezcla en bruto se usó tal cual en siguiente reacción. EM (m/z) 227,0 [M+H]+. Síntesis de (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(3-bromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (512B):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo ácido 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acético y 54B por 55D para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 521,9 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-N-(1-(3-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H- pirazol-1-il)acetamida (512C) y (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(piridin-2-il)etil) acetamida (528):

Un vial de microondas se cargó con 512B (100 mg, 0,2 mmol), DMF (0,5 ml), DME (1,5 ml), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (51 mg, 0,2 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0,01 mmol) y K2CO3 (39 mg, 0,3 mmol) disuelto en agua (0,3 ml). La mezcla se sometió a microondas a 150 ºC durante 30 minutos. Se dejó enfriar la reacción, después se diluyó con H2O y se extrajo 2X con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera después se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por HPLC para dar los compuestos deseados (512C, 5 mg, 5 %) y (528, 5 mg, 6 %): 512C RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,76 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,46 -7,37 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,41 (d, 3H), 5,19 (d, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,05 (d, 1H), 2,97 (d, 1H); EM (m/z) 559,1 [M+H]+; 528 RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,89 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,37 -7,28 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,07 -6,92 (m, 2H), 6,84 (dd, 4H), 5,13 (d, 1H), 4,97 (c, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,07 -2,95 (m, 1H); EM (m/z) 443,0 [M+H]+.

Ejemplo 513

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acetamida (513): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 36F utilizando 36E y 54F para proporcionar 17,8 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 30 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,25 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (dd, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,38 (d, 2H), 5,14 (c, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,91 (t, 2H); EM (m/z) 570,1 [M+H]+. Ejemplo 514

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(1H-pirrol[3,2-c]piridin-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (514):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 56 sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 1H-pirrol[3,2-c]piridina para proporcionar el compuesto deseado (23 mg, 62 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,21 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (dd, 3H), 7,52 -7,46 (m, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,32 -7,23 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,55 (d, 2H), 5,15 (dd, 1H), 5,07 (d, 2H), 3,10 -2,96 (m, 2H); EM (m/z) 530,5 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 515

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-ciclopentil-2-fenilacetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (515): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-ciclopentil-2-fenilacético para proporcionar el compuesto deseado (el segundo pico de HPLC, 12 mg, 16 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,16 -10,05 (m, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,79 -7,65 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 -7,35 (m, 2H), 7,35 -7,28 (m, 2H), 7,18 (t, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,35 (d, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 2,91 (d, 3H), 2,58 (s, 4H), 2,33 (s, 4H); EM (m/z) 558,6 [M+H]+. Ejemplo 516

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-5(4H)-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (516):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol[4,3-c]piridina para proporcionar el compuesto deseado (1 mg, 2 %): RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,71 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,55 -7,49 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 6,72-6,62 (m, 1H), 6,35 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,48 (d, 2H), 3,17 -3,00 (m, 4H), 2,99 -2,89 (m, 2H); EM (m/z) 603,3 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 517

Síntesis de clorhidrato de 2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (517B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 54 sustituyendo 54C por 5-fluoro-2- metil-1H-indol para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 236,3 [M+H]+.

Síntesis de 2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)acetato de metilo (517C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 54 sustituyendo 54D por clorhidrato de 2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 222,1 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)acético (517D): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 54 sustituyendo 54E por 2-(5- fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)acetato de metilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 208,2 [M+H]+.

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (517E): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y ácido 2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)acético para proporcionar 17 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 27 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,75 (s, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,10 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,76 -6,65 (m, 1H), 6,47 (d, 2H), 5,13 (t, 1H), 3,43 -3,30 (m, 2H), 2,93 (d, 2H), 2,18 (s, 3H); EM (m/z) 543,8 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 518

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5,6-dicloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (518): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 56 sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 5,6-dicloro-1H-benzo[d]imidazol para proporcionar el compuesto deseado (19 mg, 45 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,13 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,61 (dd, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,44 -7,35 (m, 2H), 7,31 -7,23 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,55 (d, 2H), 5,20 -5,10 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,02 (d, 2H); EM (m/z) 599,3 [M+H]+.

Ejemplo 519

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propanamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (519): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol y 56A por 507A para proporcionar el compuesto deseado (23 mg, 64 %): EM (m/z) 602,3 [M+H]+.

Ejemplo 521

ES 2 553 449 T3   Síntesis de ácido (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-5- isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico (521): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por ácido 5-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico para proporcionar el compuesto deseado (2 mg, 5 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,71 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,69 -7,56 (m, 3H), 7,48 -7,36 (m, 3H), 7,34 -7,26 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,50 (d, 3H), 5,16 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,03 -2,88 (m, 4H), 1,18 (d, 6H); EM (m/z) 566,4 [M+H]+. Ejemplo 522

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-metil-1H-pirrol[3,2-c]piridin-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (522):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 56 sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 6-metil-1H-pirrol[3,2-c]piridina para proporcionar el compuesto deseado (9 mg, 24 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,09 (d, 2H), 8,71 (d, 1H), 7,62 (dd, 4H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 -7,25 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,57 (d, 2H), 5,16 (s, 1H), 4,98 (d, 2H), 3,02 (d, 2H), 2,63 (s, 3H); EM (m/z)

544,5 [M+H]+. Ejemplo 523

Síntesis de (S)-1-(2-(1-(3-(3-carbamoil-4-fluorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-N,4-dimetil- 1H-benzo [d] imidazol-2-carboxamida (523): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-(4-metil-2-(metilcarbamoil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético para proporcionar el compuesto deseado (24 mg, 37 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,29 (d, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,69 -7,60 (m, 3H), 7,54 -7,48 (m, 1H), 7,48 -7,3 5 (m, 4H), 7,33 -7,24 (m, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 5,21 -5,07 (m, 4H), 4,01 (c, 2H), 3,02 (dd, 2H), 2,58 (d, 3H); EM (m/z) 601,4 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 524

Síntesis de 1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (524B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 489B partiendo de la etapa 2 y sustituyendo 489A por ácido 4-clorofenilborónico y 50A por 172A para proporcionar el compuesto deseado: MS(m/z) 446,5 [M+H]+.

Síntesis de (S)-1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etanamina (524C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50C sustituyendo 50B por 1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 346,3 [M+H]+. Síntesis de (S)-N-(1-(5-(4-clorofenil)pirimidin-4-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro -4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamida (524D):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 61F sustituyendo 61C por 287C y 61E por 524C para proporcionar el compuesto deseado (25 mg): RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 9,21 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,94 -6,61 (m, 2H), 6,34 (d, 2H), 5,41 (c, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,03 (d, 2H), 2,62 -2,40 (m, 4H); EM (m/z) 630,7 [M+H]+.

Ejemplo 525

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-hidroxi-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il) acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (525): Un matraz de fondo redondo se cargó con (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-5,6 -dihidro-ciclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (10 mg, 0,2 mmol), DCM (3 ml), i-PrOH (0,25 ml) y NaBH4 (8 mg, 0,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó por CL/EM, después se detuvo con HCl 1 N y se concentró. La mezcla se disolvió en DMF, se filtró y se purificó por HPLC para obtener el compuesto deseado (7,8 mg, 65 %): RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,47 -7,38 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,33 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 2,56 (s, 2H), 2,41 -2,30 (m, 1H); EM (m/z) 586,4 [M+H]+. Ejemplo 526

Síntesis de (3-(2-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-il)metilcarbamato de (S)-terc-butilo (526): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 36F utilizando 36E y ácido 2-(6-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-1H-indol-3-il)acético para proporcionar 24 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 33 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,70 (s, 1H), 8,65 -8,61 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,41 -7,32 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (dd, 3H), 7,13 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,42 (d, 2H), 5,19 -5,08 (m, 1H), 4,12 (d, 2H), 3,44 (d, 2H), 2,95 -2,88 (m, 2H), 1,36 (s, 9H); EM (m/z) 631,7 [M+H]+.

Ejemplo 527

ES 2 553 449 T3   Síntesis de clorhidrato de 2-oxo-2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acetato de metilo (527B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 54 sustituyendo 54C por 6-(trifluorometil)-1H-indol para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 271,9 [M+H]+.

Síntesis de 2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acetato de metilo (527C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 54 sustituyendo 54D por clorhidrato de 2-oxo-2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acetato de metilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 257,8 [M+H]+. Síntesis de ácido metil 2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acético (527D): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 54 sustituyendo 54E por 2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acetato de metilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 243,9 [M+H]+. Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (527E):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y ácido 2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acético para proporcionar 27,2 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 55 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,23 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 -7,57 (m, 2H), 7,53 -7,37 (m, 4H), 7,26 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,49 (d, 2H), 5,17 (dd, 2H), 3,50 (dd, 2H), 2,96 (d, 2H); EM (m/z) 579,2 [M+H]+.

Ejemplo 529

Síntesis de (3-(2-(1-(3-(3-carbamoilfenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)metil- carbamato de (S)-terc-butilo (529): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y 491E para proporcionar 20 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 27 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,71 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,47 -7,33 (m, 4H), 7,27 -7,14 (m, 3H), 7,00 -6,91 (m, 2H), 6,86 (t, 1H), 6,41 (d, 2H), 5,22 (d, 1H), 4,10 (d, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,94 (d, 2H), 1,34 (s, 9H); EM (m/z) 640,0 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 530

Síntesis de clorhidrato de 2-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (530B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 54 sustituyendo 54C por 5,7-difluoro-1H-indol para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 240,1 [M+H]+.

Síntesis de 2-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)acetato de metilo (530C): Un matraz se cargó con clorhidrato de 2-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (750 mg, 2,7 mmol), EtOH (150 ml), EtOAc (49 ml) y AcOH (1 ml). La mezcla se pasó a través de un hidrogenador de flujo equipado con un cartucho de Pd al 10 %/C (0,8 ml/min, 40 bar, 100 ºC). La mezcla se recogió en un matraz cargado con NaHCO3, Una vez finalizada, la mezcla se filtró y se concentró. La mezcla se disolvió en DCM y el material de partida restante se retiró por precipitación mediante la adición de hexano. La fase orgánica después se concentró para dar el compuesto deseado (150 mg, 25 %): EM (m/z) 226,1 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)acético (530D):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 54 sustituyendo 54E por 2-(5,7- difluoro-1H-indol-3-il)acetato de metilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 212,1 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (530E): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-(5,7-difluoro-1H-indol-3-il)acético para proporcionar el compuesto deseado (33 mg, 41 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,37 (s, 1H), 8,73 -8,60 (m, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,33 -7,21 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,84 (t, 2H), 6,50 (d, 2H), 5,13 (dd, 1H), 3,51 -3,35 (m, 2H), 2,96 (d, 2H); EM (m/z) 565,6 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 531

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)butanamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (531): El compuesto del título se separó a partir de la mezcla diastereomérica de 504E por semi-HPLC preparativa quiral equipada con una columna AZ-H de Chiralcel AZ-H ejecutando una mezcla 70:30 de Hep:IPA para obtener el compuesto deseado (tr 7,8 minutos, 4,9 mg): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,87 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 -7,32 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,65 (d, 2H), 5,08 (d, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,00 (d, 2H), 2,39 (s, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,53 -1,42 (m, 2H), 0,68 (t, 3H); EM (m/z) 630,9 [M+H]+. Ejemplo 532

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)butanamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (532):

El compuesto del título se separó a partir de la mezcla diastereomérica de 504E por semi-HPLC preparativa quiral equipada columna AZ-H de Chiralcel ejecutando una mezcla 70:30 de Hep:IPA para obtener el compuesto deseado (tr 10,1 minutos, 4,9 mg): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,77 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 -7,43 (m, 1H), 7,41 -7,37 (m, 1H), 7,37 -7,29 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,56 (d, 2H), 5,12 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,96 (d, 2H), 2,62 -2,44 (m, 2H), 2,41 (s, 2H), 2,29 (s, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,60 (s, 3H), 0,63 (t, 3H); EM (m/z) 630,9 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 533

Síntesis de clorhidrato de 2-(5,6-difluoro-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (533B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 54 sustituyendo 54C por 5,6-difluoro-1H-indol para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 240,1 [M+H]+.

Síntesis de 2-(5,6-difluoro-1H-indol-3-il)acetato de metilo (533C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 530 sustituyendo 530B por clorhidrato de 2-(5,6-difluoro-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 226,0 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(5,6-difluoro-1H-indol-3-il)acético (533D): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 54 sustituyendo 54E por 2-(5,6- difluoro-1H-indol-3-il)acetato de metilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 212,1 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5,6-difluoro-1H-indol-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (533E): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-(5,6-difluoro-1H-indol-3-il)acético para proporcionar el compuesto deseado (35 mg, 44 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,92 (s, 1H), 8,71 -8,62 (m, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,60 -7,56 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,35 -7,19 (m, 3H), 7,08 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,50 (d, 2H), 5,13 (dd, 1H), 3,49 -3,34 (m, 2H), 3,02 -2,91 (m, 2H); EM (m/z) 565,8 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 534

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(4-metil-1H-indol-3-il)acetamida (534): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 36F utilizando 36E y ácido 2-(4-metil-1H-indol-3-il)acético para proporcionar 17 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 28 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,74 (s, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,95 (dd, 2H), 6,88 -6,81 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,41 (d, 2H), 5,17 (dd, 1H), 3,69 -3,56 (m, 2H), 2,92 (dd, 2H), 2,30 (s, 3H); EM (m/z) 516,8 [M+H]+. Ejemplo 535

Síntesis de 2-(2,2,2-trifluoroacetil)ciclopentano-1,3-diona (535B): Un matraz de fondo redondo se cargó con ciclopentano-1,3-diona (2 g, 20 mmol), imidazol (1,4 g, 20 mmol), DCM (60 ml) y 1-(trifloroacetil)imidazol (3,35 g, 20 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas y se inactivó con HCl 1 M. La mezcla resultante se extrajo 2X con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se usó sin purificación adicional para dar el compuesto deseado (2,8 g, 70 %): EM (m/z) 195,0 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo (535C): Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(2,2,2-trifluoroacetil)ciclopentano-1,3-diona (2,8 g, 14 mmol), 2-hidrazinilacetato de etilo (1,9 g, 12 mmol), H2SO4 (0,3 ml) y EtOH (15 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla se concentró y se diluyó con EtOAc y NaHCO3 ac. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto deseado (2,6 g, 67 %): EM (m/z) 277,1 [M+H]+. Síntesis de 2-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-1H-espiro[ciclopenta[c]pirazol-4,2’-[1.3]ditiolano]-1-il)acetato de etilo (535D): Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(4-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo (300 mg, 1 mmol), DCM (2 ml), etano-1,2-ditiol (0,1 ml, 1,2 mmol), eterato de trifluoruro de boro (0,13 ml, 1,1 mmol) y AcOH (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo 2X con DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se usaron sin purificación adicional para dar el compuesto deseado (320 mg, 91 %): EM (m/z) 353,3 [M+H]+. Síntesis de 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo (535E):

Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-1H-espiro[ciclopenta[c]pirazol-4,2’-[1.3]ditiolano]-1-il)acetato de etilo (100 mg, 0,3 mmol), DCM(1 ml) y HF/Py (1 ml). La mezcla resultante se enfrió a -45 ºC y después se añadió una mezcla de NIS (158 mg, 0,7 mmol) y DCM (1 ml) a la reacción. La mezcla se agitó dejando calentar lentamente a -30 ºC durante 3 horas. La reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto deseado (35 mg, 42 %): EM (m/z) 299,1 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1 (4H)-il)acético (535F):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 491 sustituyendo 491D por 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetato de etilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 271,0 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)-2-(3,5- difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (535G): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G utilizando 54B y ácido 2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acético para proporcionar 20 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 24 %:RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,69 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,33 -7,26 (m, 1H), 7,25 -7,17 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,32 (d, 2H), 5,39 -5,31 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,05 (ddd, 5H), 2,87 (s, 2H); EM (m/z) 624,2 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 536

Síntesis de 2,5-dimetil-4-nitrofenol (536B): Un matraz de fondo redondo se cargó con 2,5-dimetilfenol (2 g, 16,4 mmol), H2SO4 (0,7 ml), AcOH (5 ml) y la reacción se enfrió a 0 ºC. A la reacción en agitación enfriada, se le añadió lentamente nitrato sódico (1,15 g, 14 mmol) disuelto en H2O (3,3 ml) manteniendo la temperatura entre 8-10 ºC. Después de 10 minutos, se añadió hielo y el sólido se retiró por filtración. El sólido se secó al aire durante 30 minutos, después del cual se añadió lentamente a un MFR con una solución de ácido nítrico al 70 % (1,65 ml) y H2O (5 ml) calentada a 50 ºC. La reacción se dejó en agitación durante una noche. Se añadió agua y la solución se filtró . La torta se aclaró con agua, después se disolvió en EtOAc, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró. La mezcla se disolvió en DCM seguido de hexano para precipitar el sólido, se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto deseado (1,5 g, 56 %): RMN 1H (400 MHz, cdcl3) δ 7,92 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Síntesis de 1-(benciloxi)-2,5-dimetil-4-nitrobenceno (536C): Un matraz de fondo redondo se cargó con 2,5-dimetil-4-nitrofenol (1,5 g, 9 mmol), DMF(11 ml), K2CO3 (1,3 g, 9,1 mmol) y BnCl (1,5 ml, 12 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 horas. La reacción se diluyó con H2O y se extrajo 2X con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto deseado (1,5 mg, 65 %): EM (m/z) 258,0 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Un matraz de fondo redondo se cargó con 1-(benciloxi)-2,5-dimetil-4-nitrobenceno (1,5 g, 5,8 mmol), DMF(5 ml), DMF DMA (1,2 ml, 9 mmol) y pirrolidina (0,73 ml, 9 mmol). La mezcla resultante se calentó a 110 ºC durante 3 horas. La mezcla se concentró a 1/3 del volumen y después se diluyó con DCM, después el compuesto deseado precipitó mediante la adición de hexano. El sólido se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto deseado (1,4 g, 71 %).

Síntesis de 5-(benciloxi)-6-metil-1H-indol de metilo (536E): Un matraz de fondo redondo se cargó con 1-(5-(benciloxi)-4-metil-2-nitroestiril)pirrolidina (1,1 g, 3,4 mmol), dioxano (38 ml), Pd/C (400 mg), H2NaO2P·H2O (800 mg, 7,5 mmol) y H2O (3,8 ml). La mezcla resultante se agitó a 65 ºC hasta que se completó, como se indica por CL/EM. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró sobre un lecho de celite, aclarando con acetato de etilo. Las fases se repartieron y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (540 mg, 67 %): EM (m/z) 238,0 [M+H]+.

Síntesis de clorhidrato de 2-(5-(benciloxi)-6-metil-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo (536F): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 54 sustituyendo 54C por 5-(benciloxi)-6-metil-1H-indol para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 323,9 [M+H]+.

Síntesis de 2-(5-(benciloxi)-6-metil-1H-indol-3-il)acetato de metilo (536G): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 54 sustituyendo 54D por clorhidrato de 2-(5-(benciloxi)-6-metil-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de metilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 310,1 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(5-(benciloxi)-6-metil-1H-indol-3-il)acético (536H): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 54 sustituyendo 54E por 2-(5-(benciloxi)-6-metil-1H-indol-3-il)acetato de metilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 296,0 [M+H]+. Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(5-(benciloxi)-6-metil-1H-indol-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (536I):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y ácido 2-(5-(benciloxi)-6-metil-1H-indol-3-il)acético para proporcionar 35 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 40 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,51 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (t, 3H), 7,40-7,33 (m, 5H), 7,29 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,39 (d, 2H), 5,23 (d, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,92 (d, 2H), 2,22 (s, 3H); EM (m/z) 631,4 [M+H]+.

Ejemplo 537

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (537): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 56 sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 2-isopropil-1H-imidazol para proporcionar el compuesto deseado (14 mg, 38 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,16 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,65 (dd, 3H), 7,53 (d, 2H), 7,43 (dd, , 1H), 7,38 (d, 2H), 7,37 -7,28 (m, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,64 (d, 2H), 5,16 (d, 1H), 4,87 (c, 2H), 3,04 (dt, 2H), 2,86 -2,74 (m, 1H), 1,07 (dd, 6H); EM (m/z) 522,7 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 538

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3,5-diisopropil-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (538): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 3,5-diisopropil-1H-pirazol para proporcionar el compuesto deseado (8 mg, 20 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,63 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,63 (dd, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,36 -7,26 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,53 (d, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,57 (s, 2H), 2,96 (dd, 2H), 2,77 -2,68 (m, 1H), 2,67 -2,53 (m, 1H), 1,10 (d, 6H), 0,98 (d, 6H); EM (m/z) 564,4 [M+H]+. Ejemplo 539

Síntesis de (S)-2-(3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-(morfolinsulfonil)fenil)piridin -2-il)etil)acetamida (539):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 512C sustituyendo 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina por ácido 4-(morfolinsulfonil)fenilborónico para proporcionar el compuesto deseado (21 mg, 17 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,09 (d, 1H), 8,72 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,49 -7,35 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,08 -6,80 (m, 4H), 6,34 (d, 2H), 5,14 (dd, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,66 -3,57(m, 4H), 2,95 (d, 2H), 2,88 (d, 4H); EM (m/z) 668,2 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplos 540 y 571

Síntesis de 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4,4,4-trifluorobutanoato de etilo (540C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478A por 540A y 478B por 540B para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 315,5 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4,4,4-trifluorobutanoico (540D): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478C por 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4,4,4-trifluorobutanoato de etilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 287,3 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4,4,4-trifluorobutanamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (540E y 571): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo ácido 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4,4,4 -trifluorobutanoico para proporcionar los compuestos deseados (540E, el primer pico de HPLC, 7 mg, 8 %; 571, el segundo pico de HPLC, 12 mg, 14 %): 540E RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,80 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,59 -8,50 (m, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,28 (d, 2H), 5,83 -5,73 (m, 1H), 5,03 (d, 1H), 3,42 -3,31 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); EM (m/z) 640,4 [M+H]+; 571 EM (m/z) 640,4 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 541

Síntesis de (S)-2-(3-acetil-1H-indol-1-il)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (541): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 36F utilizando 36E y ácido 2-(3-acetil-1H-indol-1-il)acético para proporcionar 16,2 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 25 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,13 (d, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,40 (dd, 3H), 7,21 (d, 2H), 7,17 -7,05 (m, 3H), 6,99 (t, 1H), 6,50 (d, 2H), 5,21-5,10 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,99 (d, 2H), 2,36 (s, 3H); EM (m/z) 544,7 [M+H]+. Ejemplo 542

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)- 2-fluorobenzamida (542):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 56 sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol y calentando a 95 ºC para proporcionar el compuesto deseado (4 mg, 10 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,05 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,63 (dd, 3H), 7,47 (d, 2H), 7,45 -7,41 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 -7,27 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,57 (d, 2H), 5,14 (d, 1H), 5,09 -4,95 (m, 2H), 3,08 -2,90 (m, 2H); EM (m/z) 616,5 [M+H]+.

Ejemplo 543

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-acetil-1H-indol-1-il)butanamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (543): El compuesto del título se separó a partir de la mezcla diastereomérica de 554 por semi-HPLC preparativa quiral equipada con una columna IA de Chiralpak ejecutando una mezcla 70:30 de Hep:IPA para obtener el compuesto deseado (TA 6,4 minutos, 11 mg): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,21 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,51 (dd, 3H), 7,33 (dd, 2H), 7,16 (dt, 3H), 6,97 (s, 1H), 6,65 (d, 2H), 5,14 (d, 1H), 5,04 (t, 1H), 3,04 (d, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,04-1,89 (m, 2H), 0,65 (t, 3H); EM (m/z) 599,6 [M+H]+.

Ejemplo 544

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-acetil-1H-indol-1-il)butanamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (544): El compuesto del título se separó a partir de la mezcla diastereomérica de 554 por semi-HPLC preparativa quiral equipada con una columna IA de Chiralpak ejecutando una mezcla 70:30 de Hep:IPA para obtener el compuesto deseado (TA 9,5 minutos, 12 mg): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,24 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,64 (d, 3H), 7,56 -7,37 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,56 (d, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,99 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,01 (s, 2H), 0,75 (t, 3H); EM (m/z) 599,6 [M+H]+. Ejemplo 545

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-metil-1H-indol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (545):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 6-metil-IH-indol para proporcionar el compuesto deseado (7 mg, 18 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,89 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,67 -7,56 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,30 -7,22 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,25 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,01 (d, 2H), 2,29 (s, 3H); EM (m/z) 543,4 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 546

Síntesis de 2-(4,6-difluoro-1H-indol-1-il)acetato de etilo: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478B por 2-bromoacetato de etilo y 478A por 4,6-difluoro-1H-indol para proporcionar el compuesto deseado.

Síntesis de ácido 2-(4,6-difluoro-1H-indol-1-il)acético (546B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478C por 2-(4,6-difluoro-1H-indol-1-il)acetato de etilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 212,2 [M+H]+.

Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(4,6-difluoro-1H-indol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (546C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50C sustituyendo ácido 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(4,6-difluoro-1H-indol-1-il)acético para proporcionar el compuesto deseado (23 mg, 36 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,96 (d, 1H), 8,72 -8,66 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,49 -7,36 (m, 4H), 7,17 (d, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,53 (d, 2H), 6,39 (d, 1H), 5,17 (dd, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,99 (d, 2H). EM (m/z) 547,6 [M+H]+. Ejemplo 547

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-metil-1H-indol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (547):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 5-metil-1H-indol para proporcionar el compuesto deseado (7 mg, 18 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,89 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,60 (dd, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,95 (d, 1H),6,90(d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,61 (d, 2H), 6,21 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,01 (d, 2H), 2,30 (s, 3H); EM

ES 2 553 449 T3   (m/z) 543,4 [M+H]+. Ejemplo 548

Síntesis de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(2-oxoindolin-5-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (548B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 489B sustituyendo 489A por 5-bromoindolin-2-ona para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 466,3 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)indolin-2-ona (548C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50C sustituyendo 50B por 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(2-oxoindolin-5-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 366,1 [M+H]+. Síntesis de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3- (2-oxoindolin-5-il)piridin-2-il)etil)acetamida (548D):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 61F sustituyendo 61C por 287C y 61E por 548C para proporcionar el compuesto deseado (13 mg): RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,64 (d, 1H), 7,63 -7,5 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,74 -6,63 (m, 1H), 6,28 (d, 2H), 5,55 -5,44 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,49 (c, 3H), 3,02 (dd, 2H), 2,64 -2,42 (m, 4H); EM (m/z) 650,4 [M+H]+.

Ejemplo 549

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-2-(6-(aminometil)-1H-indol-3-il)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)acetamida (549): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 557 utilizando (3-(2-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-il)metilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar 18 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 99 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,97 (s, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,46 -7,30 (m, 5H), 7,21 (d, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,94 (t, 2H), 6,44 (d, 2H), 5,13 (dd, 2H), 4,04 (d, 3H), 3,56 -3,40 (m, 3H), 3,00 -2,86 (m, 2H); EM (m/z) 531,4 [M+H]+.

Ejemplo 550

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4,6-dicloro-1H-indazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (550): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 4,6- dicloro-1H-indazol para proporcionar el compuesto deseado (4 mg, 10 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,11 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,67 -7,56 (m, 4H), 7,46 -7,37 (m, 3H), 7,34 -7,24 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,51 (d, 2H), 5,22 -5,05 (m, 3H), 3,00 (d, 2H); EM (m/z) 598,6 [M+H]+. Ejemplo 551

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4,4-difluoro-6-oxo-3-(trifluorometil)-5,6-dihidrociclopenta[c]pirazol-1(4H)-il)acetamido) -2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (551):

Un matraz de fondo redondo se cargó con (S)-5-(2-(1-(2-(4,4-difluoro-3-(trifluorometil)-5,6 dihidrociclopenta [c]pirazol-1(4H)-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (9 mg, 0,14 mmol), AcOH(2 ml) y CrO3 (22 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 días. La reacción se concentró después se diluyó con DMF, H2O y TFA, se filtró y se purificó por HPLC para dar el compuesto deseado (2 mg, 24 %): RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,70 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,39 (dd, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,23 -7,15 (m, 1H), 6,64 (t, 1H), 6,29 (d, 2H), 5,38 -5,31 (m, 1H) 5,10 (s, 2H), 3,61 (td, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,14 -3,03 (m, 3H); EM (m/z) 638,2 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 552

Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-ciclopentil-2-fenilacetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (552): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-ciclopentil-2-fenilacético para proporcionar el compuesto deseado (el primer pico de HPLC, 13 mg, 18 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,72 -8,62 (m, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,35 -7,25 (m, 1H), 7,15 (ddd, 5H), 6,77 (t, 1H), 6,43 (d, 2H), 4,97 (dd, 1H), 3,28 (d, 1H), 2,89 (dd, 2H), 2,37 (s, 1H), 1,56 -1,19 (m, 6H), 1,01 (s, 1H), 0,83 (d, 1H); EM (m/z) 558,6 [M+H]+. Ejemplo 553

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3,5-bis(difluorometil)-4-vinil-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (533):

Un vial de 40 ml se cargó con

555C

(100 mg, 0,15 mmol), DMF (1 ml), DME (4 ml), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,1 ml), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,01 mmol), XPhos (14 mg, 0,02 mmol) y K3PO4 2 N (0,3 ml).La mezcla en agitación se calentó durante una noche a 86 ºC. Se dejó enfriar la reacción, después se diluyó con H2O y se extrajo 2X con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por HPLC para dar 54 mg del compuesto deseado. El rendimiento fue del 60 %: RMN 1H (400 MHz, cdsod) δ 8,69 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,42 -7,35 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,24 -7,17 (m, 1H), 7,08 -6,74 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 6,70 -6,59 (m, 2H), 6,30 (d, 2H), 5,49 (dd, 2H), 5,38 -5,29 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,12 -2,98 (m, 2H), 1,21 (t, 2H); EM (m/z) 605,1 [M+H]+. Ejemplo 554

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 5-(2-((1S)-1-(2-(3-acetil-1H-indol-1-il)butanamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (554): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-(3-acetil-1H-indol-1-il)butanoico para proporcionar el compuesto deseado (47 mg, 56 %): EM (m/z) 599,6 [M+H]+. Ejemplo 555

Síntesis de 4-bromo-3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol (555B): Un matraz de fondo redondo se cargó con 3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol (5,3 g, 31 mmol) y CCl4 (50 ml), NBS (8,1 g, 47 mmol) y finalmente AIBN (5 mg). La mezcla se agitó a 90 ºC durante una noche. Después de enfriarse la mezcla se filtró y se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 3,3 g del compuesto deseado con un rendimiento del 43 %. EM (m/z) 247,0 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-bromo-3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (555C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 4-bromo-3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol para proporcionar el compuesto deseado (780 mg, 68 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,07 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,70 -7,57 (m, 3H), 7,45 -7,36 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,51 (d, 2H), 5,12 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,98 (d, 2H); EM (m/z) 658,4 [M+H]+. Ejemplo 556

Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(5-(aminometil)-1H-indol-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (556): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 557 utilizando 529 para proporcionar 14 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 99 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,92 (s, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,96 (s, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,48 -7,35 (m, 5H), 7,32 (d, 1H), 7,13 -7,04 (m, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,46 (d, 2H), 5,25 -5,13 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,47 (d, 2H), 2,95 (d, 2H); EM (m/z) 540,1 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplos 558 y 586

Síntesis de 2-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)butanoato de etilo: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478B por 504B para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 225,2 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)butanoico (558A): Un matraz se cargó con 2-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)butanoato de etilo (1 g, 4,5 mmol), THF (5 ml) y HCl (2 ml). La reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y se concentró para dar el compuesto deseado que se usó en bruto en la siguiente reacción: EM (m/z) 225,2 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)butanamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (586 y 558B): Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo ácido 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)butanoico para proporcionar los compuestos deseados (586, primer pico de HPLC, 4 mg, 5 %; 558B, segundo pico de HPLC, 6 mg, 8 %): 586 RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,27 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,66 (dd, 3H), 7,57 -7,53 (m, 2H), 7,42 (ddd, 4H), 6,91 (t, 1H), 6,58 (d, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,33 -3,19 (m, 1H), 3,10 -2,89 (m, 2H), 1,89 (dd, 2H), 1,25 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,70 (t, 3H); EM (m/z) 550,6 [M+H]+. 558C RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,26 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,61 (ddd, 5H), 7,49 (d, 1H), 7.427,28 (m, 3H), 6,98 (t, 1H), 6,62 (d, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 3,30 -3,17 (m, 1H), 3,02 (d, 2H), 1,89 (dd, 2H), 1,27 (d, 3H), 0,94 (d, 3H), 0,63 (t, 3H); EM (m/z) 550,6 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 559

Síntesis de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-7-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (559B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 489B sustituyendo 489A por 7-bromoisoquinolin-1(2H)-ona para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 478,3 [M+H]+.

(S)-7-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)isoquinolin-1(2H)-ona (559C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50C sustituyendo 50B por 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-7-il)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 378,5 [M+H]+. Síntesis de (S)-2-(3-(difluorometil)-4,4,7,7-tetrafluoro-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)-N-(2-(3,5-difluorofenil) -1-(3-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-7-il)piridin-2-il)etil)acetamida (559D):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 61F sustituyendo 61C por 287C y 61E por 559C para proporcionar el compuesto deseado (27 mg): RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,72 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (ddd, 3H), 7,47 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,73 -6,55 (m, 2H), 6,23 (d, 2H), 5,41 (t, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,04 (d, 2H), 2,64 -2,36 (m, 4H); EM (m/z) 662,6 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 560

Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(5-amino-1H-indol-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (560): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 491F utilizando 496B para proporcionar 8 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 80 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,11 (s, 1H), 9,73 (s, 2H), 8,64 (dd, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (dt, 5H), 7,15 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,42 (d, 2H), 5,17 (d, 1H), 3,48 (dd, 3H), 2,95 (s, 2H); EM (m/z) 526,3 [M+H]+. Ejemplo 561

Síntesis de ácido 2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (561A): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 122F en el ejemplo 122 utilizando 181A. Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-oxo-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclo-propa[3.4] ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (561B):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis del ejemplo 54 utilizando 54B y 561A. EM (m/z) 559,4 [M+H]+. EM (m/z) 614,8 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 562

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(4-ciclopropil-3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (562): Un vial de 40 ml se cargó con 555C (100 mg, 0,15 mmol), DMF (0,5 ml), To (4 ml), ácido ciclopropilborónico (60 mg, 0,7 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,01 mmol), Cy3P (8 mg, 0,02 mmol) y K3PO4 (50 mg, 0,3 mmol) disuelto en agua (0,2 ml). La mezcla en agitación se calentó durante una noche a 110 ºC. Se dejó enfriar la reacción, después se diluyó con H2O y se extrajo 2X con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por HPLC para dar 7 mg del compuesto deseado. El rendimiento fue del 8 %: RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,68 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,39 (dd, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,25 -7,15 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,63 (d, 2H), 6,29 (d, 2H), 5,39 -5,27 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,05 (dd, 3H), 1,69 (s, 1H), 0,92 (d, 2H), 0,63 (d, 2H); EM (m/z) 620,2 [M+H]+. Ejemplo 563

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (563): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-(3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético para proporcionar el compuesto deseado (36 mg, 44 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,86 (s, 1H), 8,69 (d, 2H), 7,65 -7,51 (m, 5H), 7,39 (t, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,15 -7,07 (m, 2H), 6,93 -6,75 (m, 2H), 6,48 (d, 2H), 5,10 (d, 1H), 3,80 -3,50 (m, 6H), 3,43 (s, 2H), 2,96 (t, 3H); EM (m/z) 583,7 [M+H]+. Ejemplo 564

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (564): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético para proporcionar el compuesto deseado (15 mg, 25 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,28 (d, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 7,63 (d, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 -7,24 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,59 (d, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,04 (d, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); EM (m/z) 558,7 [M+H]+.

Ejemplo 565

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)butanamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (565): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 483D utilizando 483C y 4-(trifluorometil)-1H-pirazol para proporcionar 16 mg (el primer pico de HPLC) del compuesto deseado con un rendimiento del 29 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,03 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,41 -7,37 (m, 1H), 7,34 -7,27 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,62 (d, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,92 (t, 1H), 2,98 (d, 2H), 1,86 -1,74 (m, 2H), 0,57 (t, 3H); EM (m/z) 576,6 [M+H]+. Ejemplo 566

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)butanamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro-. benzamida (566):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 483D utilizando 483C y 4-(trifluorometil)-1H-pirazol para proporcionar 22 mg (el segundo pico de HPLC) del compuesto deseado con un rendimiento del 40 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,99 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,47 -7,37 (m, 3H), 7,36 -7,27 (m, 1H), 6,84 (t, 1H), 6,46 (d, 2H), 5,10 (d, 1 H), 4,93 (t, 1H), 2,97 (d, 2H), 1,94 -1,82 (m, 2H), 0,67 (t, 3H); EM (m/z) 576,6 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 567

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(3-ciclohexenil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (567): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-(3-ciclohexenil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético para proporcionar el compuesto deseado (29 mg, 57 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,01 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,69 -7,57 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,33 -7,23 (m, 1H), 7,02 -6,93 (m, 3H), 6,89 (dt, 1H), 6,60 (t, 3H), 5,80 (s, 1H), 5,16 (dd, 1H), 4,37 (dd, 2H), 3,02 (d, 2H), 2,20 (d, 4H), 1,70 (d, 2H), 1,61 (d, 2H); EM (m/z) 626,7 [M+H]+. Ejemplo 568

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(6-cloro-5-fluoro-1H-indol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (568):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 6- cloro-5-fluoro-1H-indol para proporcionar el compuesto deseado (7 mg, 17 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,97 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,70 -7,55 (m, 3H), 7,50 -7,38 (m, 4H), 7,34 (d, 1H), 7,27 (dd, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,55 (d, 2H), 6,36 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,00 (d, 2H); EM (m/z) 581,9 [M+H]+.

Ejemplo 569

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(piridin-2-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (569): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y ácido 2-(piridin-2-il)acético para proporcionar 21 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 40 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,02 (d, 1H), 8,72 -8,64 (m, 2H), 8,22 (t, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 -7,38 (m, 4H), 6,89 (t, 1H), 6,48 (d, 2H), 5,19 (dd, 1H), 3,84 (c, 2H), 3,06 -2,91 (m, 2H); EM (m/z) 473,2 [M+H]+. Ejemplo 570

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (570):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 4-(trifluorometil)-1H-pirazol para proporcionar el compuesto deseado (30 mg, 78 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,98 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,47 -7,38 (m, 3H), 7,35 -7,24 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,51 (d, 2H), 5,14 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,99 (d, 2H); EM (m/z) 548,3 [M+H]+.

Ejemplos 572 y 573

Síntesis de 2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)butanoato de etilo: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478B por 504B para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 251,2 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)butanoico (572A): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478C por 2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)butanoato de etilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 223,0 [M+H]+.

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)butanamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (572B y 573):

ES 2 553 449 T3   Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo ácido 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)butanoico para proporcionar los compuestos deseados (572B, pico 1 de HPLC, 8 mg, 10 %; 573, pico 2 de HPLC, 10,4 mg, 13 %): 572B RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,08 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,48 -7,35 (m, 2H), 7,35 -7,24 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,63 (d, 3H), 5,13 (dd, 1H), 4,94 (t, 1H), 2,99 (dd, 2H), 1,87 -1,71 (m, 2H), 0,56 (t, 3H); EM (m/z) 577,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,03 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,46 -7,36 (m, 3H), 7,35 -7,26 (m, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,45 (d, 2H), 5,17 -5,05 (m, 1H), 4,96 (t, 1H), 2,97 (d, 2H), 1,96 -1,85 (m, 2H), 0,67 (t, 3H); EM (m/z) 577,1 [M+H]+.

Ejemplo 574

Síntesis de 2-(4-oxo-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de metilo:

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478B por 2-bromoacetato de metilo y 478A por 2,3-dihidro-1H-carbazol-4(9H)-ona para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 258,4 [M+H]+.

Síntesis de ácido 2-(4-oxo-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético (574C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478C por 2-(4-oxo-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de metilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 244,3 [M+H]+.

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(4-oxo-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2- fluorobenzamida (574D): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-(4-oxo-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético para proporcionar el compuesto deseado (18 mg, 28): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,12 (d, 1H), 8,70 (dd, 1H), 7,93 -7,87 (m, 1H), 7,69 -7,58 (m, 3H), 7,53 (dd, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,32 -7,24 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,16 -7,04 (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,65 (d, 2H), 5,16 (dd, , 1H), 4,81 (s, 2H), 3,03 (d, 2H), 2,74(d, 1H), 2,68 -2,57 (m, 1H), 2,34 (d, 2H), 2,00 (s, 2H); EM (m/z) 597,7 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 575

Síntesis de 2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)acetato de etilo: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478B por 2-bromoacetato de etilo y 478A por 5-fluoro-2-metil-1H-indol para proporcionar el compuesto deseado.

Síntesis de ácido 2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)acético (575A): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478C por 2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)acetato de etilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 208,3 [M+H]+.

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (575B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50C sustituyendo ácido 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-il)acético para proporcionar el compuesto deseado (8 mg, 13 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,91 (d, 1H), 8,68 (dd, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,49 -7,36 (m, 4H), 7,11-7,03 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,09 (s, 1H), 5,16 (dd, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,98 (d, 2H), 2,13 (s, 3H); EM (m/z) 543,5 [M+H]+. Ejemplos 576 y 598

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (3-isopropil-1H-pirazol-5-il)(3-metoxiazetidin-1-il)metanona (576A): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 482 sustituyendo ciclopropanamina por 3-metoxiazetidina para proporcionar el compuesto deseado: EM ( mlz) 224,2 [M+H]+.

(S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-isopropil-3-(3-metoxiazetidin-1-carbonil)-1H-pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il) -2-fluorobenzamida (576B) y (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-isopropil-5-(3-metoxiazetidin-1-carbonil)-1H- pirazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (598):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por (3-isopropil-1H-pirazol-5-il)(3-metoxiazetidin-1-il)metanona para proporcionar los compuestos deseados (576B, 7 mg, 16 %; 598, 9 mg, 20 %): 576B RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,65 (s, 1H), 8,62 -8,52 (m, 1H), 7,68 -7,55 (m, 3H), 7,39 (dd, 3H), 7,28 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,43 (d, 3H), 5,12 (d, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,44 -4,35 (m, 1H), 4,16 (s, 4H), 3,18 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 2,85 -2,74 (m, 1H), 1,13 (d, 6H); EM ( mlz) 635,5 [M+H]+. 598 RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,79 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,73 -7,59 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,44 -7,36 (m, 2H), 7,36 -7,27 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,58 (d, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,12 (d, 4H), 3,18 (s, 3H), 2,99 (d, 2H), 2,70 -2,56 (m, 1H), 1,00 (t, 6H); EM ( mlz) 635,5 [M+H]+. Ejemplo 577

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-(morfolinometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2 -fluorobenzamida (577):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-(2-(morfolinometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético para proporcionar el compuesto deseado (29 mg, 43 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,34 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 7,64 (d, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,52 -7,36 (m, 3H), 7,31 -7,21 (m, 3H), 6,94 (t, 1H), 6,64 (d, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,69 (s, 4H), 3,05 (d, 6H); EM (m/z) 629,4 [M+H]+.

Ejemplo 578

Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-hidroxi-2-fenilpropanamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (578): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo ácido 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acético por ácido 43-hidroxi-2-fenilpropanoico para proporcionar el compuesto deseado (12 mg, 17 %): EM (m/z) 520,4 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 579

Síntesis de 1-(3-metoxiazetidin-1-il)-2-(2-metil-1H-indol-3-il)etanona (579B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 482 sustituyendo 482A por ácido 2-(2-metil-1H-indol-3-il)acético y ciclopropanamina por 3-metoxiazetidina para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 259,4 [M+H]+.

Síntesis de 2-(3-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-2-oxoetil)-2-metil-1H-indol-1-il)acetato de metilo: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478B por 2-bromoacetato de metilo y 478A por 1-(3-metoxiazetidin-1-il)-2-(2-metil-1H-indol-3-il)etanona para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 330,3 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(3-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-2-oxoetil)-2-metil-1H-indol-1-il)acético (579C): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478C por 2-(3-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-2-oxoetil)-2-metil-1H-indol-1-il)acetato de metilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 317,9 [M+H]+. Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-2-oxoetil)-2-metil-1H-indol-1-il)acetamido) etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida(579D):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-(3-(2-(3-metoxiazetidin-1-il)-2-oxoetil)-2-metil-1H-indol-1-il)acético para proporcionar el compuesto deseado (3 mg, 4 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,92 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,60 (s, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,45 -7,36 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,00 -6,84 (m, 3H), 6,60 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,16 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,92 (d, 2H), 3,87-3,79 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,00 (d, 2H), 2,10 (d, 3H); EM (m/z) 670,5 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 580

Síntesis de cloruro de 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencene-1-sulfonilo (580B): Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1 g, 4,2 mmol), HCl (1,5 ml), AcOH (4,4 ml) y la reacción se enfrió a 0 ºC. A la solución en agitación enfriada se le añadió lentamente nitrato sódico (318 mg, 4,6 mmol) disuelto en H2O (0,7 ml). Se retiró el baño de hielo y se agitó a TA durante 15 minutos y se enfrió a 0 ºC. Se hizo una mezcla de CuCl2 (373 mg, 2,2 mmol) y H2O (0,44 ml) y se añadió a una mezcla enfriada (0 ºC) de SO2 saturado en AcOH (3,7 ml). Después, se añadió la mezcla de Cu en la mezcla de anilina y se dejó calentar a TA durante 1 hora. Se añadió hielo/agua y la solución se filtró . La torta se secó al vacío para dar el compuesto deseado (1 g, 74 %).

Síntesis de 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida (580C): Un matraz de fondo redondo se cargó con cloruro de 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan -2-il)benceno-1-sulfonilo (1 g, 3 mmol) y amoniaco 4 N en dioxano (5 ml). La mezcla se agitó a TA durante 2 horas. La reacción se concentró y se usó en bruto en la siguiente reacción.

Síntesis de 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-fluoro-3-sulfamoilfenil)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (580D): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 50 sustituyendo ácido 3-carbamoilfenilborónico por 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 508,1 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobencenosulfonamida (580E): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 50 sustituyendo 50B por 2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-fluoro-3-sulfamoilfenil)piridin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 408,2 [M+H]+. Síntesis de (S)-N-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(3-(4-fluoro-3-sulfamoilfenil)piridin-2-il)etil)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acetamida (580F):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D sustituyendo 50C por (S)-5-(2-(1-amino-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobencenosulfonamida para proporcionar el compuesto deseado (14 mg): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,83 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 7,70 -7,58 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,28 (dd, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,88 (dd, 2H), 6,63 (d, 2H), 5,15 (dd, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,99 (d, 2H); EM (m/z) 583,6 [M+H]+.

Ejemplos 581 y 582

Síntesis de 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo (581B): Un matraz se cargó con 2-hidroxi-4-metilpentanoato de etilo (5 g, 31 mmol), DCM (100 ml), piridina (3 ml, 37 mmol) y metanosulfónicoanhídrido (6,5 g, 37 mmol). La reacción se agitó hasta que se completó por TLC. La mezcla se filtró para retirar los sólidos. Las aguas madre se diluyeron con H2O y se extrajeron 2X con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto deseado (5 g, 67 %): EM (m/z) 238,9 [M+H]+. Síntesis de 4-metil-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pentanoato de etilo:

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478B por 4-metil-2-(metilsulfoniloxi)pentanoato de etilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 279,2 [M+H]+. Síntesis de ácido 4-metil-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pentanoico (581C):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478C por 4-metil-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pentanoato de etilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 251,0 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(4-metil-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)pentanamido)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (581D y 582): Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo ácido 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acético por ácido 4metil-2-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol -1-il)pentanoico para proporcionar los compuestos deseados (581D, pico 1 de HPLC, 8 mg, 10 %; 582, pico 2 de HPLC, 12 mg, 15 %): 581D RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,19 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,37 -7,28 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,69 (d, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,19 -5,02 (m, 2H), 3,00 (d, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,55 -1,42 (m, 1H), 0,92 (s, 1H), 0,73 (dd, 6H); EM (m/z) 605,0 [M+H]+. 582 RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,03 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,46 -7,38 (m, 3H), 7,38 -7,26 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,44 (d, 2H), 5,12 (dd, 2H), 2,97 (d, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,65 (d, 1H), 1,11 (s, 1H), 0,77 (d, 6H); EM (m/z) 605,3 [M+H]+. Ejemplo 583

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,6-dimetil-2H-indazol-2-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (583): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 5,6-dimetil-1H-indazol para proporcionar el compuesto deseado (5,4 mg, 15 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,96 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,66 -7,54 (m, 3H), 7,39 (dd, 4H), 7,25 (t, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,49 (d, 2H), 5,14 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 2,99 (d, 2H), 2,24 (d, 6H); EM (m/z) 558,4 [M+H]+. Ejemplo 584

Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(6-(aminometil)-1H-indol-3-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (584): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 557 utilizando (3-(2-(1-(3-(3-carbamoilfenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etilamino)-2-oxoetil)-1H-indol-6-il)metil-carbamato de (S)-terc-butilo para proporcionar 22 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 99 % RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,96 (s, 1H), 8,70 -8,65 (m, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,41 (ddd, 4H), 7,30 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,50 (d, 2H), 5,18 (dd, , 2H), 4,03 (d, 2H), 3,47 (d, 2H), 2,95 (d, 2H); EM (m/z) 540,2 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 585

Síntesis de (S)-5-(2-(1-(2-(5-cloro-1H-indol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (585): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 56B sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 5- cloro-1H-indol para proporcionar el compuesto deseado (24 mg, 61 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,96 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 7,67 -7,57 (m, 3H), 7,50 (s, 2H), 7,44 -7,37 (m, 2H), 7,32 -7,24 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 6,32 (d, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,01 (d, 2H); EM (m/z) 563,9 [M+H]+. Ejemplo 587

Síntesis de 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butanoato de etilo (587A): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478A por

540A y 478B por 504B para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 261,3 [M+H]+. Síntesis de ácido 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butanoico (587B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478C por 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butanoato de etilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 233,3 [M+H]+. Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butanamido)etil)piridin-3-il)-2 -fluorobenzamida (587C):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-(5,6-dimetil-1H-benzo[d)imidazol-1-il)butanoico para proporcionar el compuesto deseado (11 mg, 14 %): EM (m/z) 586,5 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 588

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (588): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 56 sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 1H-indazol-6-ol para proporcionar el compuesto deseado (10 mg, 16 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,70 -8,63 (m, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,63 -7,54 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,43 -7,37 (m, 2H), 7,32 (dd, 1H), 6,85 (dd, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,49 (d, 2H), 5,22 (dd, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,09 -2,91 (m, 3H); EM (m/z) 546,2 [M+H]+. Ejemplo 589

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acetamido)etil)piridin -3-il)-2-fluorobenzamida (589):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G utilizando 54B y ácido 2-(3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-1-il)acético para proporcionar 40 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 50 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,92 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,41 (dd, , 2H), 7,36 -7,25 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,57 (d, 2H), 5,17 (dd, 1H), 4,70 (s, 3H), 3,07 -2,94 (m, 2H), 2,41 (s, 2H), 2,32 (d, 1H), 2,17 (d, 1H), 1,59 (d, 4H); EM (m/z) 603,3 [M+H]+. Ejemplo 590

ES 2 553 449 T3   Síntesis de 5-(2-((1S)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(dimetilamino)-2-(4-fluorofenil)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (590): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-(dimetilamino)-2-(4-fluorofenil)acético para proporcionar el compuesto deseado (el segundo pico de HPLC, 4 mg, 6 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,15 -10,06 (m, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,77 -7,66 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 -7,36 (m, 2H), 7,36 -7,28 (m, 2H), 7,18 (t, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,35 (d, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 2,91 (d, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); EM (m/z) 551,3 [M+H]+.

Ejemplo 591

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (591): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 56 sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 6-(trifluorometil)-1H-indol para proporcionar el compuesto deseado (15 mg, 36 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,02 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,40 (t, 3H), 7,24 (t, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,54 (d, 2H), 6,49 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,00 (d, 2H); EM (m/z) 598,1 [M+H]+. Ejemplo 592

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5,6-dimetil-1H-indol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (592): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-fenilacético para proporcionar el compuesto deseado (23 mg, 44 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,73 (d, 1H), 8,66 (dd, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,39 (dd,, 2H), 7,34 -7,24 (m, 1H), 7,14 (dc, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,56 (d, 2H), 5,10 (dd, 1H), 3,34 (dd, 2H), 2,98 (d, 2H); EM (m/z) 490,6 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 593

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-hidroxi-6-metil-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (593): Un matraz de fondo redondo se cargó con 536I (30 mg, 0,05 mmol), dioxano (5 ml), Pd/C (10 mg), H2NaO2P·H2O (60 mg, 0,6 mmol) y H2O (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 95 ºC hasta que se completó, como se indica por CL/EM. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se filtró sobre un lecho de celite, aclarando con acetato de etilo. Las fases se repartieron y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC para dar el compuesto deseado (16 mg, 66 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,32 (s, 1H), 8,66 -8,57 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,36 (dt, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,90 -6,80 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,37 (d, 2H), 5,27 -5,16 (m, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,91 (d, 2H), 2,14 (s, 3H); EM (m/z) 541,2 [M+H]+.

Ejemplo 594

Síntesis de 2-(5,6-difluoro-1H-indol-1-il)acetato de etilo: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478B por 2-bromoacetato de etilo y 478A por 5,6-difluoro-1H-indol para proporcionar el compuesto deseado.

ES 2 553 449 T3   Síntesis de ácido 2-(5,6-difluoro-1H-indol-1-il)acético (594A): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 478 sustituyendo 478C por 2-(5,6-difluoro-1H-indol-1-il)acetato de etilo para proporcionar el compuesto deseado: EM (m/z) 212,2 [M+H]+.

Síntesis de (S)-3-(2-(1-(2-(5,6-difluoro-1H-indol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)piridin-3-il)benzamida (594B): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D sustituyendo ácido 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)acético por ácido 2-(5,6-difluoro-1H-indol-1-il)acético para proporcionar el compuesto deseado (27 mg, 44 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,92 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,52 -7,35 (m, 5H), 7,19 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,52 (d, 2H), 6,34 (d, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,05 -2,94 (m, 2H); EM (m/z) 547,6 [M+H]+. Ejemplo 595

Síntesis de N-((S)-1-(3-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5 -tetrahidro-1H-ciclopropa[3.4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (595):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 61F sustituyendo 61C por 122E para proporcionar el compuesto deseado (18 mg, 17 %): RMN 1H (400 MHz, cd3od) δ 8,47 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,01 (d, 2H), 5,15 -5,02 (m, 1H), 4,49 -4,41 (m, 2H), 2,82 (d, 3H), 2,55 (d, 1H), 2,41 (dd, 1H), 1,82 (s, 2H), 0,83 (d, 2H); EM (m/z) 579,4 [M+H]+.

Ejemplo 596

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (596): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y 54F para proporcionar 23 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 35 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 11,24 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,48 -7,34 (m, 4H), 7,28 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,43 (d, 2H), 5,19 (dd, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,94 (d, 2H); EM (m/z) 579,2 [M+H]+.

ES 2 553 449 T3  

Ejemplo 597

Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)acetamida (597): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 36F utilizando 36E y 517D para proporcionar 13 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 21 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 10,76 (s, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,44 -7,32 (m, 3H), 7,23 (d, 2H), 7,11 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,71 (td, 1H), 6,42 (d, 2H), 5,11 (dd, 1H), 3,45 -3,29 (m, 2H), 3,00 -2,82 (m, 2H), 2,20 (s, 3H); EM (m/z) 534,6 [M+H]+. Ejemplo 599

Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-(trifluorometil)-1H-indol-1-il)acetamido)etil)piridin-3-il)-2-fluoro- benzamida (599):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en el ejemplo 56 sustituyendo 1H-benzo[g]indol por 2-(trifluorometil)-1H-indol para proporcionar el compuesto deseado (14 mg, 34 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,97 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,60 (dd, 4H), 7,49 -7,36 (m, 3H), 7,30 -7,18 (m, 3H), 7,10 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,58 (d, 2H), 5,13 (d, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,00 (d, 2H); EM (m/z) 597,5 [M+H]+.

Ejemplo 600

ES 2 553 449 T3   Síntesis de (S)-5-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(2-metil-4H-benzo[4.5]imidazo[1,2-b][1.2.4]triazol-4-il)acetamido)etil) piridin-3-il)-2-fluorobenzamida (600): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 54G sustituyendo 54F por ácido 2-(2-metil-4H-benzoimidazo[1,2-b][1.2.4]triazol-4-il)acético para proporcionar el compuesto deseado (12 mg, 25 %): RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 9,11 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,63 (dd, 4H), 7,49 -7,35 (m, 3H), 7,29 -7,18 (m, 4H), 6,94 (s, 1H), 6,58 (d, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,03 (d, 2H), 2,32 (s, 3H); EM (m/z) 584,6 [M+H]+. Ejemplo 601

Síntesis de (S)-3-(2-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-(3-metoxifenil)acetamido)etil)piridin-3-il)benzamida (601):

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado en la síntesis de 50D utilizando 50C y ácido 2-(3-metoxifenil)acético para proporcionar 18 mg del compuesto deseado con un rendimiento del 40 %: RMN 1H (400 MHz, dmso) δ 8,71 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,44 -7,37 (m, 3H), 7,06 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,48 (d, 2H), 5,16 (d, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,32 (dd, 2H), 2,95 (d, 2H); EM (m/z) 502,2 [M+H]+.

Ejemplo 602. Lo siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéutica representativas, que contienen un compuesto de fórmula I (’Compuesto X’), para su uso terapéutico o profiláctico en seres humanos.

(i) Comprimido 1 mg/comprimido Compuesto X= 100,0 Lactosa 77,5 Povidona 15,0 Croscarmelosa sódica 12,0 Celulosa microcristalina 92,5 Estearato de magnesio 3,0 300,0 (ii) Comprimido 2 mg/comprimido Compuesto X= 20,0 Celulosa microcristalina 410,0 Almidón 50,0 Glicolato de almidón sódico 15,0 Estearato de magnesio 5,0 500,0 (iii) Cápsula mg/cápsula Compuesto X= 10,0 Dióxido de silicio coloidal 1,5 Lactosa 465,5 Almidón pregelatinizado 120,0 Estearato de magnesio 3,0 600,0 (iv) Inyección 1 (1 mg/ml) (mg/ml) Compuesto X= (forma de ácido libre) 1,0 Fosfato sódico dibásico 12,0 Fosfato sódico monobásico 0,7 Cloruro sódico 4,5

ES 2 553 449 T3   Solución de hidróxido sódico 1,0 N (ajuste del pH a 7,0-7,5) c.s. Agua para inyección c.s. añadida 1 ml (v) Inyección 2 (10 mg/ml) (mg/ml) Compuesto X= (forma de ácido libre) 10,0 Fosfato sódico monobásico 0,3 Fosfato sódico dibásico 1,1 Polietilenglicol 400 solución hidróxido sódico 1,0 N 200,0 (ajuste de pH a 7,0-7,5) c.s.

Agua para inyección c.s. añadida 1 ml (vi) Aerosol mg/lata Compuesto X= 20,0 Ácido oléico 10,0 Tricloromonofluorometano 5.000,0 Diclorodifluorometano 10.000,0 Diclorotetrafluoroetano 5.000,0

Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica.

La invención se ha descrito con referencia a diversas realizaciones y técnicas específicas y preferentes. Sin embargo, debe entenderse que pueden realizarse muchas variaciones y modificaciones mientras que permanezcan dentro del alcance de las reivindicaciones.

ES 2 553 449 T3  

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I: en la que: A es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos nitrógenos, en donde el heteroarilo de 6 miembros está sustituido con un grupo Z1 y opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z2; B está ausente; o B es -O- y el nitrógeno al que el grupo -O- está unido es N+; W es -CR3aR3b-, -O-, -NR4- o -OCR3aR3b-; R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo, en donde cualquier arilo, heteroarilo o heterociclo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3; R2 es un arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en donde cualquier arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4; cada R3a y R3b se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C7), haloalquilo (C1-C3), heteroalquilo (C1-C6),heteroaril-alquilo (C1-C6), heterociclil-alquilo (C1-C6), -NRaRb, y -NRcCORd, en donde cualquier alquilo (C1-C6) de R3a y R3b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH; o R3a y R3b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo (C3-C6); R4 se selecciona entre H, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C6), aril-alquilo (C1-C6) y heteroaril-alquilo (C1-C6); Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; cada Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rd se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Z1 se selecciona independientemente entre alquilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo y -ORn1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a; cada Z1a se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn2, -OC(O)Rp2, -OC(O)NRq2Rr2, -SRn2, -S(O)Rp2, -S(O)2OH, -S(O)2Rp2, -S(O)2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -NRn2CORp2, -NRn2CO2Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S(O)2Rp2, -NRn2S(O)2ORp2, -NRn2S(O)2NRq2Rr2, NO2, -C(O)Rn2, -C(O)ORn2, -C(O)NRq2Rr2 y -S(O)2NRn2CORp2, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z1a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d; cada Z1b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8), en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c; cada Z1c se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn3, -OC(O)Rp3, -OC(O)NRq3Rr3, -SRn3, -S(O)Rp3, -S(O)2OH, -S(O)2Rp3, -S(O)2NRq3Rr3, -NRq3Pr3, -NRn3CORp3, -NRn3CO2Rp3, -NRn3CONRq3Rr3, -NRn3S(O)2Rp3, -NRn3S(O)2ORp3, -NRn3S(O)2NRq3Rr3, NO2, -C(O)Rn3, -C(O)ORn3, -C(O)NRq3Rr3, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) y haloalquilo (C1-C8); cada Rn1 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a; cada Rn2 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c; cada Rp2 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo

ES 2 553 449 T3   (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rp2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c; Rq2 y Rr2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq2 o Rr2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq2 o Rr2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c, o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d; cada Rn3 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp3 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); Rq3 y Rr3 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Rq3 y Rr3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; cada Z2 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C7), halógeno, CN, OH y -Oalquilo (C1-C6); cada Z3 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, -C(O)NRq4Rr4 y -B(ORq4)(ORr4) en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a; cada Z3a se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn5, -OC(O)Rp5, -OC(O)NRq5Rr5, -SRn5, -S(O)Rp5, -S(O)2OH, -S(O)2Rp5, -S(O)2NRq5Rr5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -NRn5CONRq5Rr5, -NRn5S(O)2Rp5, -NRn5S(O)2ORp5, -NRn5S(O)2NRq5Rr5, NO2, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, y -C(O)NRq5Rr5, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z3a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d; cada Z3b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8), en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z3b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c; cada Z3c se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn6, -OC(O)Rp6, -OC(O)NRq6Rr6, -SRn6, -S(O)Rp6, -S(O)2OH, -S(O)2Rp6, -S(O)2NRq6Rr6, -NRq6Rr6, -NRn6CORp6, -NRn6CO2Rp6, -NRn6CONRq6Rr6, -NRn6S(O)2Rp6, -NRn6S(O)2ORp6, -NRn6S(O)2, NRq6Rr6, NO2, -C(O)Rn6, -C(O)ORn6, -C(O)NRq6Rr6, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8); cada Z3d se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), y haloalquilo (C1-C8); cada Rn4 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a; cada Rp4 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, o heterociclo de Rp4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Rp4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a; Rq4 y Rr4 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq4 o Rr4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq4 o Rr4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a, o Rq4 y Rr4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b; cada Rn5 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c; cada Rp5 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rp5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c; Rq5 y Rr5 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y

ES 2 553 449 T3   heterociclo de Rq5 o Rr5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq5 o Rr5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c, o Rq5 y Rr5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d; cada Rn6 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp6 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); Rq6 y Rr6 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Rq6 y Rr6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; cada Z4 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn8, -OC(O)Rp8, -OC(O)NRq8Rr8, -SRn8, -S(O)Rp8, -S(O)2OH, -S(O)2Rp8, -S(O)2NRq8Rr8, -NRq8Rr8, -NRn8CORp8, -NRn8CO2Rp8, -NRn8CONRq8Rr8, -NRn8S(O)2Rp8, -NRn8S(O)2ORp8, -NRn8S(O)2, NRq8Rr8, NO2, -C(O)Rn8, -C(O)ORn8, y -C(O)NRq8Rr8, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c; cada Z4c se selecciona independientemente entre de carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn9, -OC(O)Rp9, -OC(O)NRq9Rr9, -SRn9, -S(O)Rp9, -S(O)2OH, -S(O)2Rp9, -S(O)2NRq9Rr9, -NRq9Rr9, -NRn9CORp9, -NRn9CO2Rp9, -NRn9CONRq9Rr9, -NRn9S(O)2Rp9, -NRn9S(O)2ORp9, -NRn9S(O)2NRq9Rr9, NO2, -C(O)Rn9, -C(O)ORn9, -C(O)NRq9Rr9, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8); cada Z4d se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) y haloalquilo (C1-C8); cada Rn8 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Rn8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c; cada Rp8 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rp8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c; Rq8 y Rr8 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq8 o Rr8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq8 o Rr8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c, o Rq8 y Rr8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en el que el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d; cada Rn9 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp9 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); y Rq9 y Rr9 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); o Rq9 y Rr9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; o una sal de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula Ibb:

ES 2 553 449 T3   o una sal del mismo, preferentemente un compuesto de fórmula Icc: o una sal del mismo.

3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en el que cada R3a y R3b se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C7), haloalquilo (C1-C3) y -NRaRb, en donde cualquier alquilo (C1-C6) de R3a y R3b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH; o R3a y R3b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo (C3-C6), preferentemente en donde cada R3a y R3b se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C6), heteroalquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3) y heterociclil-alquilo (C1-C6) y más preferentemente en donde cada R3a y R3b es H. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que A es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en donde cualquier piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo de A está sustituido con un grupo Z1 y opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z2. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que A se selecciona entre: en las que cada Z2a se selecciona independientemente entre H y Z2, en las que opcionalmente cada Z2a es H. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que cada Z1 se selecciona independientemente entre alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo o heterociclo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a; preferentemente en donde Z1 se selecciona entre alquinilo (C2-C8), arilo, heteroarilo y heterociclo, en donde cualquier arilo, heteroarilo o heterociclo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b y en donde cualquier alquinilo (C2-C8) de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a; y más preferentemente en donde Z1 se selecciona entre arilo, heteroarilo y heterociclo, en donde cualquier arilo, heteroarilo o heterociclo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que cada Z1a se selecciona independientemente entre arilo, heteroarilo, heterociclo, carbociclo (C3-C7), halógeno, -CN, -ORn2, -S(O)2Rp2, -S(O)2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -NRn2CORp2, -NRn2CO2Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S(O)2Rp2, -C(O)Rn2 y -C(O)NRq2Rr2, en donde cualquier arilo, heteroarilo, heterociclo y carbociclo (C3-C7) de Z1a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d; y cada Z1b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8) y alquinilo (C2-C8), en donde cualquier alquilo (C1-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que R2 es un arilo de 6 miembros en donde el arilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4. 9. El compuesto de una cualquier de las reivindicaciones 1-7 en el que R2 se selecciona entre:

ES 2 553 449 T3   10. ,El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en el que R1 es heteroarilo o heterociclo, en donde cualquier heteroarilo o heterociclo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en el que R1 es heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico, en donde cualquier heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo bicíclico o heterociclo tricíclico de R1 contiene al menos un anillo parcialmente insaturado, y en donde cualquier heteroarilo bicíclico, heteroarilo tricíclico, heterociclo tricíclico o heterociclo tricíclico de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el que cada Z3 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, halógeno, -CN, -ORn4, -S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -C(O)Rn4, -C(O)NRq4Rr4 y -NRn4CORq4 en donde cualquier carbociclo (C3-C7) y arilo de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a; preferentemente en donde cada Z3 se selecciona independientemente entre metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, benciloxi, flúor, -NHSO2CH3, 2-hidroxiprop-2ilo, diflurometilo y amino. 13. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:

ES 2 553 449 T3  

ES 2 553 449 T3   y sales de las mismas. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de fórmula I: en el que:

ES 2 553 449 T3   A es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos nitrógenos, en donde el heteroarilo de 6 miembros está sustituido con un grupo Z1 y opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z2; B está ausente; o B es -O- y el nitrógeno al que el grupo -O- está unido es N+; W es -C a b a b R3 R3 -, -O-, -NR4-, -OCR3 R3 - o está ausente; R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo, en dondecualquier arilo, heteroarilo o heterociclo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3; R2 es un arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en el que cualquier arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4; cada R3a y R3b se selecciona independientemente entre H, halógeno, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C7), haloalquilo (C1-C3), heteroalquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6), heterociclil-alquilo (C1-C6), -NRaRb y -NRcCORd, en donde cualquier alquilo (C1-C6) de R3a y R3b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH; o R3a y R3b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo (C3-C6); R4 se selecciona entre H, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C6), aril-alquilo (C1-C6) y heteroaril-alquilo (C1-C6); Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; cada Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rd se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Z1 se selecciona independientemente entre alquilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo y -ORn1, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a; cada Z1a se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn2, -OC(O)Rp2, -OC(O)NRq2Rr2, -SRn2, -S(O)Rp2, -S(O)2OH, -S(O)2Rp2, -S(O)2NRq2Rr2, -NRq2Rr2, -NRn2CORp2, -NRn2CO2Rp2, -NRn2CONRq2Rr2, -NRn2S(O)2Rp2, -NRn2S(O)2Rp2, -NRn2S(O)2NRq2Rr2, NO2, -C(O)Rn2, -C(O)ORn2, -C(O)NRq2Rr2 y -S(O)2NRn2CORp2, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z1a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d; cada Z1b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8), en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z1b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c; cada Z1c se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn3, -OC(O)Rp3, -OC(O)NRq3Rr3, -SRn3, -S(O)Rp3, -S(O)2OH, -S(O)2Rp3, -S(O)2NRq3Rr3, -NRq3Rr3, -NRn3CORp3, -NRn3CO2Rp3, -NRn3CONRq3Rr3, -NRn3S(O)2Rp3, -NRn3S(O)2ORp3, -NRn3S(O)2NRq3Rr3, NO2, -C(O)Rn3, -C(O)ORn3, -C(O)NRq3Rr3, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8); cada Z1d se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) y haloalquilo (C1-C8); cada Rn1 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a o Z1b, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1a; cada Rn2 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c; cada Rp2 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rp2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c; Rq2 y Rr2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8),

ES 2 553 449 T3   carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq2 o Rr2 está opcionalmente sustituido con uno más grupos Z1c o Z1d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq2 o Rr2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c, o Rq2 y Rr2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z1c o Z1d; cada Rn3 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp3 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); Rq3 y Rr3 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Rq3 y Rr3 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; cada Z2 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C7), halógeno, CN, OH y -Oalquilo (C1-C6); cada Z3 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn4, -OC(O)Rp4, -OC(O)NRq4Rr4, -SRn4, -S(O)Rp4, -S(O)2OH, -S(O)2Rp4, -S(O)2NRq4Rr4, -NRq4Rr4, -NRn4CORp4, -NRn4CO2Rp4, -NRn4CONRq4Rr4, -NRn4S(O)2Rp4, -NRn4S(O)2ORp4, -NRn4S(O)2NRq4Rr4, NO2, -C(O)Rn4, -C(O)ORn4, -C(O)NRq4Rr4 y -B(ORq4)(ORr4) en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a; cada Z3a se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn5, -OC(O)Rp5, -OC(O)NRq5Rr5, -SRn5, -S(O)Rp5, -S(O)2OH, -S(O)2Rp5, -S(O)2NRq5Rr5, -NRq5Rr5, -NRn5CORp5, -NRn5CO2Rp5, -NRn5CONRq5Rr5, -NRn5S(O)2Rp5, -NRn5S(O)2ORp5, -NRn5S(O)2NRq5Rr5, NO2, -C(O)Rn5, -C(O)ORn5, y -C(O)NRq5Rr5, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z3a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d; cada Z3b se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8), en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z3b está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c; cada Z3c se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn6, -OC(O)Rp6, -OC(O)NRq6Rr6, -SRn6, -S(O)Rp6, -S(O)2OH, -S(O)2Rp6, -S(O)2NRq6Rr6, -NRq6Rr6, -NRn6CORp6, -NRn6CO2Rp6, -NRn6CONRq6Rr6, -NRn6S(O)2Rp6, -NRn6S(O)2ORp6, -NRn6S(O)2 NRq6Rr6, NO2, -C(O)Rn6, -C(O)ORn6, -C(O)NRq6Rr6, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8); cada Z3d se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) y haloalquilo (C1-C8); cada Rn4 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a; cada Rp4 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, o heterociclo de Rp4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Rp4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a; Rq4 y Rr4 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq4 o Rr4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq4 o Rr4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a, o Rq4 y Rr4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3a o Z3b; cada Rn5 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rn5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c; cada Rp5 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rp5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c; Rq5 y Rr5 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq5 o Rr5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq5 o Rr5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c, o Rq5 y Rr5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z3c o Z3d;

ES 2 553 449 T3   cada Rn6 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp6 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); Rq6 y Rr6 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8), o Rq6 y Rr6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros; cada Z4 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn8, -OC(O)Rp8, -OC(O)NRq8Rr8, -SRn8, -S(O)Rp8, -S(O)2OH, -S(O)2Rp8, -S(O)2NRq8Rr8, -NRq8Rr8, -NRn8CORp8, -NRn8CO2Rp8, -NRn8CONRq8Rr8, -NRn8S(O)2Rp8, -NRn8S(O)2ORp8, -NRn8S(O)2 NRq8Rr8, NO2, -C(O)Rn8, -C(O)ORn8 y -C(O)NRq8Rr8, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c; cada Z4c se selecciona independientemente entre carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo, heterociclo, halógeno, -CN, -ORn9, -OC(O)Rp9, -OC(O)NRq9Rr9, -SRn9, -S(O)Rp9, -S(O)2OH, -S(O)2Rp9, -S(O)2NRq9Rr9, -NRq9Rr9, -NRn9CORp9, -NRn9CO2Rp9, -NRn9CONRq9Rr9, -NRn9S(O)2Rp9, -NRn9S(O)2ORp9, -NRn9S(O)2, NRq9Rr9, NO2, -C(O)Rn9, -C(O)ORn9, -C(O)NRq9Rr9, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo y heteroalquilo (C1-C8); cada Z4d se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) y haloalquilo (C1-C8); cada Rn8 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rn8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) de Rn8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c; cada Rp8 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), haloalquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rp8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rp8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c; Rq8 y Rr8 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo y arilo, en donde cualquier carbociclo (C3-C7), arilo, heteroarilo y heterociclo de Rq8 o Rr8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d, y en donde cualquier alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) y alquinilo (C2-C8) de Rq8 o Rr8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c, o Rq8 y Rr8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, en donde el heterociclo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z4c o Z4d; cada Rn9 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); cada Rp9 se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); y Rq9 y Rr9 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclo (C3-C7), heterociclo, heteroarilo, arilo, haloarilo, haloheteroarilo, haloheterociclo, haloalquilo (C1-C8) y heteroalquilo (C1-C8); o Rq9 y Rr9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros, o un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerización de la cápside y otros fármacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos, para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un mamífero.

16. Un compuesto de fórmula I como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica.

17. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 15, o un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por un virus Retroviridae o una infección por un virus VIH. 18. El uso de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 15, o un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar una infección por un virus Retroviridae o una infección por un virus VIH en un mamífero.