Terapia con pirfenidona e inductores del citocromo P450.

Pirfenidona para uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia conpirfenidona,

caracterizada porque el tratamiento comprende evitar o suspender el usoconcomitante o la co-administración de un inductor potente de citocromo P450 1A2 (CYP1A2)para evitar una exposición reducida a la pirfenidona, en el que el inductor potente es humo decigarrillo, fumar o rifampicina.

CAMPO DE LA INVENCION

La invención se refiere a la pirfenidona o usos de la misma para mejorar la administración de una terapia con pirfenidona, que implica una mayor eficacia de la pirfenidona al evitar el uso de inductores de las proteínas del citocromo P450 (CYP) que metabolizan la pirfenidona. Más específicamente, la invención se refiere a la pirfenidona o usos de la misma para la administración de una terapia con pirfenidona que implica la evitación de los inductores de CYPIA2.

ANTECEDENTES

La pirfenidona es un fármaco de molécula pequeña cuyo nombre químico es 5-metil-1fenil-2- (IH) -piridona. Es una molécula sintética no peptídica con un peso molecular de 185, 23 daltons. La fórmula química es C12H11 NO, y son conocidas su estructura y síntesis. La pirfenidona se fabrica comercialmente y está siendo evaluada clínicamente como un fármaco anti-fibrótico de amplio espectro. La pirfenidona tiene propiedades anti-fibróticas vía: expresión reducida de TGF-f3, expresión reducida de TNF-a, expresión reducida de PDGF, y expresión reducida de cOlágeno. [0003] La pirfenidona está siendo investigada por los beneficios terapéuticos para pacientes que sufren afecciones de fibrosis tales como fibrosis pulmonar asociada con el Síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS) y fibrosis pulmonar idiopática (FPI) . La pirfenidona también se está investigando por una capacidad farmacológica para prevenir o eliminar el exceso de tejido cicatricial encontrado en la fibrosis asociada a los tejidos dañados, entre ellos el de pulmón, piel, articulaciones, riñones, glándula prostática e hígado. Investigaciones básicas y clínicas publicadas y no publicadas sugieren que la pirfenidona puede con seguridad ralentizar o inhibir el crecimiento progresivo de las lesiones fibróticas, y evitar la formación de nuevas lesiones fibróticas después de lesiones de tejidos. [0004] Como fármaco en investigación, la pirfenidona se proporciona en formas de comprimido y cápsula principalmente para administración oral. Diversas formulaciones han sido ensayadas y aprobadas en los ensayos clínicos y otras investigaciones y experimentos. Las reacciones adversas o sucesos más comunes asociados con la terapia de pirfenidona (> 10%) son náuseas, erupción cutánea, dispepsia, mareos, vómitos, reacciones de fotosensibilidad y anorexia. Muchos de estos efectos pueden interferir con las actividades cotidianas y la calidad de vida. Estos efectos parecen estar relacionados con la dosis. Las reacciones adversas asociadas a la terapia con pirfenidona se agravan cuando la pirfenidona se administra en dosis· más altas. En comparación con estudios realizados para determinar los efectos de la terapia: con pirfenidona en pacientes, se sabe relativamente poco sobre los efectos de la pirfenidona : cuando se utiliza en combinación con otros productos terapéuticos. [0005] Se ha demostrado que la pirfenidona es metabolizada por isoformas del citocromo P450 (CYP) , proteína (Report on the Deliberation Results, Evaluation and Licensing Division, · Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Ministr y of Health Labour and Welfare, September 16, 2008) . En concreto, varias isoformas de CYP (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 2EI) estaban involucradas en las primeras etapas del metabolismo oxidativo de la pirfenidona. [0006] La actividad de los CPY en pacientes fumadores está significativamente incrementada con respecto a sus homólogos no fumadores.

RESUMEN

La invención descrita en este documento se basa en el descubrimiento de una reacción adversa en pacientes que toman pirfenidona que también fuman. [0008] La invención se refiere generalmente a la pirfenidona o usos de la misma para mejorar la administración de pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, y a los usos de la pirfenidona en la preparación de medicamentos con pirfenidona. En cualquiera de los aspectos o formas de realización, el paciente puede tener fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y el medicamento es para el tratamiento de la FPI. En cualquiera de los aspectos o formas de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona que se administra puede ser una dosis diaria de 2400 mg o 2403 mg por día. En cualquiera de los aspectos de la invención, la dosis diaria puede ser administrada en dosis divididas tres veces al día, o dos veces al día, o bien se administra en una dosis única una vez al día. En cualquiera de los aspectos de la invención, la pirfenidona puede ser administrada con alimentos. Por ejemplo, la dosis diaria de 2400 mgo 2403 mg por día pirfenidona se puede administrar de la siguiente manera: 800 mg o 801 mg tomados tres veces al día, con comida. [0009] En algunos aspectos, la invención proporciona un medio para la administración de una terapia con pirfenidona a un paciente que necesita terapia con pirfenidona (por ejemplo, un paciente con FPI) , que implica administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona, y evitar el uso o la administración de un inductor potente de un citocromo P450 (CYP) que metaboliza pirfenidona ("inductor de CYP") tal como se establece en las reivindicaciones. En algunos casos, el uso o la administración del inductor de CYP se evita durante al menos 2, 5 horas tras la administración de pirfenidona. En varios casos, el CYP que metaboliza la pirfenidona es CYP1A2. La inducción de la actividad de CYP1A2 se ha descrito como consecuencia del consumo de tabaco, factores dietéticos, varios fármacos, hepatitis crónica, y la exposición a bifenilos polibromados y 2, 3, 7, 8-tetraclorodibenzo-p-dioxina. (Landi et al. IARC Sci Publ. 1999 ; (148) 173-95) . Además de, o como alternativa al consumo de tabaco, los inductores de CYP que se deben interrumpir o evitar pueden ser la rifampina (rifampicina) . Los inductores de CYP que se deben interrumpir o evitar, además, pueden ser alimentos hechos a la brasa y I o las verduras crucíferas. Otros inductores que se deben suspender o evitar pueden, además, ser fenobarbital, fenitoína, primidona, y hierba de San Juan. [0010] Por lo tanto, un aspecto de la invención proporciona pirfenidona para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque el tratamiento incluye evitar o suspender el uso o co-administración concomitante de un inductor potente del citocromo P4501A2 (CYP1A2) , como se establece en las reivindicaciones para evitar una exposición reducida a la pirfenidona. [0011] Del mismo modo, otro aspectos de la invención proporciona el uso de pirfenidona en la fabricación de un medicamento para tratar un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque el tratamiento incluye evitar o suspender el uso o coadministración concomitante de un inductor potente del citocromo P4501A2 (CYP1A2) , como se establece en las reivindicaciones para evitar una exposición reducida a la pirfenidona. El potente inductor es el humo del cigarrillo, fumar o rifampicina. [0012] Como se usa aquí, "uso concomitante" se entiende que es intercambiable con administración simultánea o coadministración. Así, se entiende que los términos comprenden la administración de forma simultánea o en momentos diferentes, y por la misma vía o por vías diferentes, siempre y cuando los dos agentes se administren de una manera que permita que ambos agentes afecten al cuerpo al mismo tiempo. Por ejemplo, el uso concomitante puede referirse a una medicación administrada de forma concomitante, ya sea prescrita por el mismo u otro profesional, o para la misma o diferente indicación. [0013] En otros aspectos, la invención proporciona un medio para administrar terapia con pirfenidona a un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, que incluye la suspensión del uso o administración del inductor del CYP que metaboliza pirfenidona para evitar una interacción medicamentosa adversa y la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona. En una realización, el paciente suspende el uso o administración del inductor del CYP simultáneamente con el inicio de la administración de pirfenidona. En otra realización, el uso o administración del inductor del CYP se suspende como mínimo de 3 días a 4 semanas antes o después de comenzar la terapia con pirfenidona. Este período de tiempo puede, por ejemplo, permitir un tiempo suficiente para la reducción y la retirada sin efectos adversos, si tal reducción es útil para el inductor del CYP. En un ejemplo, de pirfenidona para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona a un paciente con FPI, la invención proporciona una mejora que comprende evitar o interrumpir la administración del inductor del CYP que metaboliza la pirfenidona y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona. En algunas realizaciones, cuando el paciente... [Seguir leyendo]

1. Pirfenidona para uso en el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizada porque el tratamiento comprende evitar o suspender el uso concomitante o la co-administración de un inductor potente de citocromo P450 1A2 (CYP1A2) para evitar una exposición reducida a la pirfenidona, en el que el inductor potente es humo de cigarrillo, fumar o rifampicina.

2. El uso de pirfenidona en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que necesita una terapia con pirfenidona, caracterizado porque el tratamiento comprende evitar o suspender el uso concomitante o la co-administración de un inductor potente de citocromo P450 1A2 (CYP1A2) para evitar una exposición reducida a la pirfenidona, en el que el potente inductor es humo de cigarrillo, fumar o rifampicina.

3. La pirfenidona para uso o el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el tratamiento incluye evitar el uso concomitante o la coadministración del inductor potente de citocromo P450 1A2 (CYP1A2) .

4. La pirfenidona para uso o el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el paciente evita el uso concomitante o la coadministración del inductor potente de citocromo P450 1A2 (CYP1A2) .

5. La pirfenidona para uso o el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el paciente es un fumador que ha suspendido el hábito de fumar para evitar una exposición reducida a la pirfenidona.

6. La pirfenidona para uso o el uso de la reivindicación 5 en donde el paciente ha suspendido el hábito de fumar 4 semanas antes de la administración de pirfenidona.

7. La pirfenidona para uso o el uso de la reivindicación 5 en donde el paciente ha suspendido el hábito de fumar simultáneamente con el inicio de la administración de pirfenidona.

8. La pirfenidona para uso o el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el paciente es fumador y evita fumar cuando toma pirfenidona.

9. La pirfenidona para uso o el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el tratamiento comprende suspender o evitar el uso concomitante o la administración conjunta de rifampicina.

10. La pirfenidona para uso o el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde el paciente sufre una enfermedad seleccionada entre fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial idiopática, enfermedades pulmonares autoinmunes, hipertrofia benigna de próstata, infarto coronario o infarto de miocardio, fibrilación auricular, infarto cerebral, fibrosis miocárdica, fibrosis músculo-esquelética, adherencias postquirúrgicas, cirrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis vascular, esclerodermia, síndrome de Hermansky-Pudlak, neurofibromatosis, enfermedad de Alzheimer, retinopatía diabética, o lesiones en la piel, fibrosis en los ganglios linfáticos asociada con VIH, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, gota, otras afecciones artríticas, sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis por gram-negativos, síndrome de shock tóxico, síndrome de dolor miofacial (MPS) , shigelosis, asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedad de Crohn, psonasls, eczema, colitis ulcerosa, glomerulonefritis, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, enfermedad de Ormond, gastritis autoinmune, miastenia gravis, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, fibrosis pancreática, hepatitis crónica activa incluyendo fibrosis hepática, enfermedad renal aguda y crónica, fibrosis renal, nefropatía diabética, síndrome del intestino irritable; pirosis, reestenosis, malaria cerebral, accidente cerebrovascular y lesión isquémica, trauma neural, enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad

de Parkinson; dolor agudo y cronlCO, alergias, incluyendo rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardiaca crónica, síndrome coronario agudo, caquexia, malaria, lepra, leishmaniasis, enfermedad de Lyme, síndrome de Reiters, sinovitis aguda, degeneración muscular, bursitis, tendinitis; tenosinovitis; síndrome de disco intervertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis, trombosis, silicosis; sarcosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis o múltiples trastornos óseos relacionados con mieloma; cáncer, incluyendo pero no limitado a carcinoma de mama metastásico, carcinoma colorectal, melanoma maligno, cáncer gástrico, y cáncer de pulmón de células no pequeñas; reacción de injerto contra huésped; o enfermedades autoinmunes, como esclerosis múltiple, lupus y fibromialgia; sida u otras enfermedades virales como Herpes Zoster, herpes simple I o 11 , virus de la gripe, síndrome respiratorio agudo severo (SARS) o citomegalovirus; o diabetes mellitus, trastornos proliferativos (incluyendo hiperplasias benignas y malignas) , leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastásico, mieloma múltiple, cáncer de mama, incluyendo el carcinoma de mama metastásico; carcinoma colorectal; melanoma maligno, cáncer gástrico, cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) , metástasis óseas; trastornos de dolor incluyendo dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor dental, o dolor de artritis, trastornos angiogénicos incluyendo angiogénesis de tumores sólidos, neovascularización ocular, o hemangioma infantil; afecciones asociadas con las vías de señalización de ciclooxigenasa y lipoxigenasa, incluyendo las afecciones asociadas con la prostaglandinaendoperóxido sintasa-2 (incluyendo edema, fiebre, analgesia, o dolor) ; hipoxia de órgano, agregación plaquetaria inducida por trombina; o enfermedades causadas por protozoos.

11. La pirfenidona para uso o el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde el paciente tiene fibrosis pulmonar idiopática.

12. La pirfenidona para uso o el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde la pirfenidona es administrada en una dosis total diaria de 2400 mg o 2403 mg por día.

13. La pirfenidona para uso o el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde cada dosis de pirfenidona administrada es 801 mg.