Composiciones sólidas.

Una composición sólida que comprende

(1) un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma amorfa,

(2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable; y

(3) opcionalmente, un tensioactivo farmacéuticamente aceptable,

en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1- fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (Compuesto IA),

[(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Himidazol- 4-il}fenil)-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]-1H-pirrol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1- oxobutan-2-il]carbamato de metilo (Compuesto IB),

{(2S,3R)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin- 2-il}-1H-benzimidazol-6-il)pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2- il}carbamato de metilo (Compuesto IC), y

{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3- metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1- oxobutan-2-il}carbamato de metilo (Compuesto ID), y

en donde dicho compuesto o sal, y dicho polímero, se encuentran en una dispersión sólida.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/039769.

Solicitante: AbbVie Bahamas Ltd.

Nacionalidad solicitante: Bahamas.

Dirección: Sassoon House, Shirley Street & Victoria Avenue New Providence, Nassau BAHAMAS.

Inventor/es: LIEPOLD, BERND, GAO,Yi, WESTEDT,ULRICH, LAFOUNTAINE,JUSTIN, JUNG,TINA, HOLIG,PETER, SCHROEDER,RUDOLF, SEVER,NANCY E, SINCLAIR,BRENT D, WU,JIANWEI, ERICKSON,BRYAN K, KULLMANN,SIMON, PAULI,MIRKO, HEITERMANN,TANJA, KOENIG,RENATO, THIEL,MADLEN, WOEHRLE,GERD.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/20 (Píldoras, pastillas o comprimidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/16 (Aglomerados; Granulados; Microbolitas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/14 (en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4025 (no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim)

PDF original: ES-2546767_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Composiciones sólidas Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones sólidas que comprenden compuestos anti-VHC útiles para el tratamiento de la infección por VHC.

Antecedentes El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus de ARN que pertenece al género Hepacivirus en la familia Flaviviridae. El virión del VHC con envoltura contiene un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas en un único marco de lectura abierto ininterrumpido. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9500 nucleótidos y codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína del núcleo, proteínas de la envoltura E1 y E2, una proteína unida a membrana p7, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.

La infección por el VHC está asociada con la patología hepática progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La hepatitis C crónica se puede tratar con peginterferón-alfa en combinación con ribavirina. Persisten limitaciones sustanciales a la eficacia y la tolerabilidad puesto que muchos usuarios sufren de efectos secundarios, y la eliminación viral del organismo es a menudo insuficiente. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos fármacos para tratar la infección por VHC.

Compendio de la invención La presente invención, cuyo alcance se define en las reivindicaciones adjuntas, se refiere a composiciones sólidas que comprenden un compuesto inhibidor de VHC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto inhibidor de VHC se selecciona del grupo constituido por:

(25, 2'S) -1, 1'- ( (2S, 2'S) -2, 2'- (4, 4'- ( (2S, 5S) -1- (4-terc-butilfenil) pirrolidin-2, 5-diil) bis (4, 1fenilen) ) bis (azanodiil) bis (oxometilen) bis (pirrolidin-2, 1-diil) ) bis (3-metil-1-oxobutano-2, 1-diil) dicarbamato de dimetilo

** (Ver fórmula) **

en lo sucesivo Compuesto IA) , [ (2S) -1-{ (2S) -2-[4- (4-{5- (4-{2-[ (2S) -1-{ (2S) -2-[ (metoxicarbonil) amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4il}fenil) -1-[6- (piperidin-1-il) piridin-3-il]-1H-pirrol-2-il}fenil) -1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2il]carbamato de metilo

** (Ver fórmula) **

en lo sucesivo Compuesto IB) , { (2S, 3R) -1-[ (2S) -2-{6-[ (2R, 5R) -1- (4-terc-butilfenil) -5- (2-{ (2S) -1-[N- (metoxicarbonil) -O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1Hbenzimidazol-6-il) pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il} pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo

** (Ver fórmula) **

en lo sucesivo Compuesto IC) , y { (2S) -1-[ (2S) -2-{5-[ (2R, 5R) -1-[2, 5-difluoro-4- (trifluorometil) fenil]-5-{2-[ (2S) -1-{ (2S) -2-[ (metoxicarbonil) amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan2-il}carbamato de metilo

** (Ver fórmula) **

en lo sucesivo Compuesto ID) .

Los compuestos IA, IB, IC y ID son inhibidores potentes de VHC. Las composiciones sólidas de la invención comprenden (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma amoría, (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente (3) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto o sal, y el polímero, están en una dispersión sólida.

En un aspecto, la presente invención ofrece una composición sólida que comprende una dispersión sólida, en donde la dispersión sólida comprende (1) un compuesto seleccionado entre el Compuesto IA, IB, IC o ID (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en una forma amoría, (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable, y (3) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. El tensioactivo puede ser, sin limitación, formulado en la dispersión sólida o por separado combinado o mezclado con la dispersión sólida. Preferiblemente, el polímero hidrófilo tiene una Tg de al menos 50°C. Más preferiblemente, el polímero hidrófilo tiene una Tg de al menos 80°C. Muy preferiblemente, el polímero hidrófilo tiene una Tg de al menos 100°C. También preferiblemente, el tensioactivo tiene un valor de HLB de al menos 10. También se pueden utilizar polímeros hidrófilos con Tg por debajo de 50°C, tal como un polímero que tiene una Tg de al menos 25°C, y/o tensioactivos que tienen valores de HLB por debajo de 10.

En una realización de este aspecto de la invención, el polímero hidrófilo se selecciona entre homopolímero de N-vinil lactama, copolímero de N-vinil lactama, éster de celulosa, éter de celulosa, óxido de polialquileno, poliacrilato, polimetacrilato, poliacrilamida, poli (alcohol vinílico) , polímero de acetato de vinilo, oligosacárido o polisacárido. Los ejemplos no limitantes de polímeros hidrófilos adecuados incluyen homopolímero de N-vinilpirrolidona, copolímero de N-vinilpirrolidona, copolímero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copolímero de N-vinilpirrolidona y propionato de vinilo, copolímero de injerto de polietilenglicol/polivinilcaprolactama/poli (acetato de vinilo) (por ejemplo, Soluplus) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de celulosa, succinato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli (óxido de etileno) , poli (óxido de propileno) , copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno, ácido metacrílico/acrilato de etilo, ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímero de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli (acrilato de hidroxialquilo) , poli (metacrilato de hidroxialquilo) , copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, poli (acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado, carragenano, galactomanano, o goma xantana, o una combinación de los mismos. En algunos casos, se pueden utilizar alcoholes de azúcar además de, o en lugar de, polímeros hidrófilos.

En otra realización de este aspecto de la invención, el tensioactivo se selecciona entre derivados de aceite de ricino polioxietilenado, monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitán, polioxietilen alquil éter, polioxietilen alquilaril éter, éster de ácido graso de polietilenglicol, monoéster de ácido graso de alquilenglicol, éster de ácido graso sacarosa, o monoéster de ácido graso de sorbitán. Los ejemplos no limitantes de tensioactivos adecuados incluyen triricinoleato de polioxietilenglicerol o aceite de ricino polioxilado 35 (Cremophor EL; BASF Corp.) u oxiestearato de

polioxietilenglicerol tal como aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 40 (Cremophor RH 40, también conocido como aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40, o hidroxiestearato de macrogolglicerol) o aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 60 (Cremophor RH 60) , monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitán, tal como monoéster de ácido graso de polioxietilen (20) sorbitán, p. ej., monooleato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 80) , monoestearato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 60) , monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 40) o monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 20) , polioxietilen (3) lauril éter, polioxietilen (5) cetil éter, polioxietilen (2) estearil éter, polioxietilen (5) estearil éter, polioxietilen (2) nonilfenil éter, polioxietilen (3) nonilfenil éter, polioxietilen (4) nonilfenil éter, polioxietilen (3) octilfenil éter, monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición sólida que comprende (1) un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma amoría, 5 (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable; y (3) opcionalmente, un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: (2S, 2'S) -1, 1'- ( (2S, 2'S) -2, 2'- (4, 4'- ( (2S, 5S) -1- (4-terc-butilfenil) pirrolidin-2, 5-diil) bis (4, 1fenilen) ) bis (azanodiil) bis (oxometilen) bis (pirrolidin-2, 1-diil) ) bis (3-metil-1-oxobutano-2, 1-diil) dicarbamato de dimetilo (Compuesto IA) , [ (2S) -1-{ (2S) -2-[4- (4-{5- (4-{2-[ (2S) -1-{ (2S) -2-[ (metoxicarbonil) amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Himidazol-4-il}fenil) -1-[6- (piperidin-1-il) piridin-3-il]-1H-pirrol-2-il}fenil) -1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1ºxobutan-2-il]carbamato de metilo (Compuesto IB) , { (2S, 3R) -1-[ (2S) -2-{6-[ (2R, 5R) -1- (4-terc-butilfenil) -5- (2-{ (2S) -1-[N- (metoxicarbonil) -O-metil-L-treonil]pirrolidin

2-il}-1H-benzimidazol-6-il) pirrolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metoxi-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo (Compuesto IC) , y { (2S) -1-[ (2S) -2-{5-[ (2R, 5R) -1-[2, 5-difluoro-4- (trifluorometil) fenil]-5-{2-[ (2S) -1-{ (2S) -2-