Procedimiento de purificación que comprende disolver un compuesto orgánico en agua carbonatada y liofilizar.

Un procedimiento para reducir o eliminar disolvente residual en un compuesto orgánico en bruto que contiene por lo menos un disolvente residual que comprende disolver dicho compuesto en agua carbonatada para formar una disolución y liofilizar dicha disolución

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Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2008/000108.

Solicitante: TEXCONTOR ETABLISSEMENT.

Nacionalidad solicitante: Liechtensein.

Dirección: Heiligkreuz 40 Postfach 39 9490 Vaduz LIECHTENSTEIN.

Inventor/es: FABBRI,OLIVER JEAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS... > C07B63/00 (Purificación; Separación adaptada especialmente con el objetivo de recuperar los compuestos orgánicos (separación de compuestos ópticamente activos C07B 57/00 ); Empleo de aditivos; Empleo de aditivos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/08 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos alicíclicos)

PDF original: ES-2534036_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento de purificación que comprende disolver un compuesto orgánico en agua carbonatada y liofilizar

Esta invención se refiere a un procedimiento para la purificación de compuestos químicos orgánicos, especialmente ciertos agentes de bloqueo neuromuscular, en particular bromuro de rocuronio, liofilizando el compuesto en una disolución acuosa carbonatada.

Los agentes de bloqueo neuromuscular son fármacos de relajación muscular que poseen actividad paralizante muscular. Se sabe que estos agentes interrumpen la transmisión de impulsos nerviosos en la unión neuromusculoesquelética y provocan que cese la contracción musculoesquelética.

Los agentes de bloqueo neuromuscular se usan rutinariamente en anestesia, por ejemplo, para permitir la intubación endotraqueal y para facilitar la ventilación mecánica, por ejemplo, relajación de las cuerdas vocales, músculos de la mandíbula, etc., para facilitar la cirugía, por ejemplo, proporcionando relajación muscular generalizada para permitir el acceso quirúrgico a cavidades corporales, en particular el abdomen y tórax, sin impedimento por el movimiento muscular voluntario o reflejo. Los agentes también previenen los movimientos musculares violentos asociados al tratamiento de terapia electroconvulsiva y cirugía en condiciones convulsivas. Típicamente, la administración se realiza intravenosamente por inyección de una forma de dosificación apropiada.

La mayor parte de los agentes de bloqueo neuromuscular clínicamente usados son "no despolarizantes" y estos incluyen tubocurarina, atracurio, (cis)atracurio mivacurio, pancuronio, vecuronio, rapacuronio y rocuronio. Los agentes de bloqueo neuromuscular no despolarizantes compiten con acetilcolina para unirse a nAChRs muscular, pero a diferencia de los agentes de bloqueo neuromuscular despolarizantes, no activan el canal. En su lugar, los agentes de bloqueo neuromuscular no despolarizantes bloquean la activación del canal por acetilcolina y por consiguiente previenen la despolarización de la membrana celular, y, como resultado, el músculo se vuelve flácido.

El bromuro de 1-[(2.beta.,3.alfa.,5.alfa.,16.beta.,17.beta.)-17-acetoxi-3-hidroxi-2-(4-morfolinil)-androstan-16-il]-1-(2- propenil)pirrolidinio, también conocido por el nombre bromuro de rocuronio, es un agente de bloqueo neuromuscular que tiene una cadena principal esteroidea como se muestra a continuación:

OAc

**(Ver fórmula)**

El bromuro de rocuronio, que actualmente se vende en América del Norte con el nombre comercial Zemuron.RTM, y en otras partes con el nombre comercial Esmeran.RTM, se ha usado en la práctica clínica desde 1994 como agente de bloqueo neuromuscular no despolarizante. Es conocido por su notablemente rápido aunque controlable comienzo, dependiendo de la dosis y duración intermedia. El bromuro de rocuronio está indicado para pacientes como auxiliar de la anestesia general, para facilitar tanto la secuencia rápida como la intubación traqueal rutinaria, y para proporcionar relajación musculoesquelética durante la cirugía o ventilación mecánica.

La técnica está repleta de diferentes síntesis de bromuro de rocuronio tales como el documento US 58851. Sin embargo, aunque el bromuro de rocuronio es un compuesto simple de sintetizar, es un compuesto muy difícil de purificar. Los químicos orgánicos disponen de varias técnicas de purificación estándar para el aislamiento de materiales objetivo muy puros. La cromatografía se usa a menudo pero es generalmente poco práctica a gran escala y está asociada a muy bajos rendimientos de producto.

Quizás la técnica más comúnmente usada es la recristalización en la que el material objetivo se cristaliza en una mezcla de disolvente y antidisolvente. El documento US 26/58276 describe un procedimiento para la preparación y purificación de bromuro de rocuronio en el que se emplea un procedimiento de recristalización.

Aunque esta técnica es aplicable al bromuro de rocuronio, el compuesto tiende a formar solvatos con los disolventes empleados en la recristalización. El químico farmacéutico sin embargo no quiere su bromuro de rocuronio en la forma de un solvato. Además, los niveles de disolvente residual son inaceptablemente altos. La recristalización no es por lo tanto una técnica ideal para usar en este caso.

Otra técnica comúnmente usada para purificar un agente activo es la liofilización, sin embargo, cuando el bromuro

de rocuronio se disuelve en agua, se forma una disolución de pH básico y el compuesto es muy inestable en una disolución acuosa básica de modo que esta técnica no se puede usar. El documento US 26/58275 sugiere tamponar la disolución acuosa para prevenir la formación de un pH básico. El acetato de sodio es su tampón preferido. Desgraciadamente, sin embargo, cuando la disolución tamponada se liofiliza, el sólido resultante contiene cantidades inaceptables de tampón.

En una búsqueda de técnicas de purificación adicionales, el documento US 26/9485 sugiere la etapa radical de desalquilar el bromuro de rocuronio, purificar el producto desalquilado antes de convertirlo de nuevo en el bromuro alquilado. Este procedimiento es obviamente complejo, costoso y tedioso y por lo tanto queda una necesidad de Idear otras técnicas de purificación para la obtención de bromuro de rocuronio en una forma muy pura, en particular, con bajos niveles de disolvente residual, que no conduce a altos niveles de tampón residual o a la formación de solvato o a implicar procedimientos complejos de manipulación de productos.

Los presentes Inventores han encontrado sorprendentemente que el bromuro de rocuronio se puede preparar con niveles muy bajos de disolvente residual y sin contaminación de tampón y sin procedimientos complejos de desalquilación si el bromuro de rocuronio se disuelve en una disolución acuosa carbonatada y a continuación se liofiliza. Durante el procedimiento de liofilización, el dióxido de carbono se elimina dejando un compuesto activo muy puro en el que los niveles de disolvente son muy bajos. Aunque los inventores han ideado esta técnica para la eliminación de los disolventes residuales de bromuro de rocuronio, se apreciará que es generalmente aplicable al aislamiento de cualquier compuesto químico orgánico apropiado, en particular los que son inestables en disolución básica o los que son difíciles para purificar por otras técnicas tales como recristalización, por ejemplo, debido a la formación de solvato.

De este modo, vista desde un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para reducir o eliminar disolvente residual en un compuesto orgánico en bruto que contiene por lo menos un disolvente residual que comprende disolver dicho compuesto en agua carbonatada para formar una disolución y liofilizar dicha disolución.

Vista desde otro aspecto la invención proporciona el uso de agua carbonatada como disolvente para la liofilización de un agente de bloqueo neuromuscular.

La presente invención se refiere a un procedimiento para purificar un compuesto orgánico, en particular, un compuesto orgánico sintético tal como un compuesto farmacéutico. Durante la síntesis o aislamiento de un compuesto orgánico, es casi inevitable que el compuesto deseado se aísle junto con un disolvente o mezcla de disolventes. Aunque los procedimientos de preparación normales y las técnicas de purificación estándar subsecuentes a menudo retiran la mayor parte de trazas de disolvente, para ciertas aplicaciones, los niveles de disolvente residual deben ser extremadamente bajos y por consiguiente la pureza muy alta y algunos compuestos aislados después de estos procedimientos aún necesitan purificación adicional para reducir los niveles de disolvente. El procedimiento de la invención busca reducir o eliminar... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para reducir o eliminar disolvente residual en un compuesto orgánico en bruto que contiene por lo menos un disolvente residual que comprende disolver dicho compuesto en agua carbonatada para formar una disolución y liofilizar dicha disolución.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha agua carbonatada tiene un pH de menos de 6 antes de la disolución.

3. Un procedimiento para la purificación de un compuesto orgánico en bruto según cualquier reivindicación precedente que comprende:

(I) disolver dicho compuesto en agua carbonatada que tiene un pH de menos de 6 para formar una disolución; y

(II) liofilizar dicha disolución.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, que comprende:

(I) disolver dicho compuesto en agua carbonatada que tiene un pH de menos de 6 para formar una disolución;

(II) durante y/o después de la disolución carbonatar adicionalmente el agua para mantener o restaurar un pH de menos de 8; y

(III) liofilizar dicha disolución.

5. Un procedimiento según la reivindicación 3, que comprende:

(I) disolver dicho compuesto en agua carbonatada que tiene un pH de menos de 6 para formar una disolución; opcionalmente

(II) durante y/o después de la disolución carbonatar adicionalmente el agua para mantener o restaurar un pH de menos de 8;

(III) llevar a cabo una etapa intermedia de retirada de disolvente en la que se reduce el disolvente residual presente en el material en bruto disuelto en el agua carbonatada, por ejemplo, una etapa de destilación a vacío; y

(IV) liofilizar dicha disolución.

6. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el compuesto que se está purificando es un producto farmacéutico.

7. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el compuesto es básico.

8. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el compuesto es inestable en disolución acuosa que tiene un pH de más de 8.

9. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el compuesto es un esteroide.

1. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el compuesto es un agente de bloqueo neuromuscular.

11. Un procedimiento según cualquier reivindicación precedente, en el que el compuesto es bromuro de rocuronio.

12. El uso de agua carbonatada como disolvente para liofilizar un agente de bloqueo neuromuscular.