Promotores de la apoptosis.

Un compuesto que tiene la fórmula (II):**Fórmula**

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F;

X4 es azepan-1-ilo,, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, N

(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il o 2-oxa- 5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, y R0 es**Fórmula**

donde X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2;

X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y X8 es F, Cl, Br o I; o X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, y R0 es**Fórmula**

o

X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-ilo y R0 es**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/018799.

Solicitante: AbbVie Bahamas Ltd.

Nacionalidad solicitante: Bahamas.

Dirección: Sassoon House, Shirley Street & Victoria Avenue New Providence, Nassau BAHAMAS.

Inventor/es: WANG, XILU, BRUNCKO, MILAN, DING, HONG, KUNZER, AARON, R., ELMORE, STEVEN, W., LYNCH,Christopher L, PARK,Cheol-Min, MCCELLAN,WILLIAM J, SONG,XIAHONG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/496 (Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina... > C07D295/14 (sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/08 (Sistemas puenteados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/08 (Sistemas puenteados)

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Fragmento de la descripción:

Promotores de la apoptosis Campo de la invención

La presente invención comprende compuestos que inhiben la actividad de los miembros de la familia de proteínas antiapoptóticas Bcl-2, composiciones que contienen los compuestos y dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresa uno o más de un miembro de la familia de proteínas antiapoptóticas.

Antecedentes de la invención

Los miembros de la familia de proteínas antiapoptóticas están asociados con una serie de enfermedades y, por tanto, están en investigación como posibles dianas farmacológicas terapéuticas. Dianas importantes para la terapia intervencionista son la familia Bcl-2 de proteínas, que incluyen, por ejemplo, Bcl-2, Bcl-X1 y Bcl-w. Recientemente, en la literatura se han notificado inhibidores de los miembros de la familia de Bcl-2, véase, por ejemplo, los documentos WO 25/49594, US 6.72.338 y US 7.3.115. Aunque esta técnica enseña inhibidores que tienen una unión elevada a la enzima diana, este es el único de muchos parámetros que se debe considerar como un compuesto en investigación para un desarrollo farmacológico adicional o continuado. La presente invención está dirigida a una serie de compuestos que estimulan la apoptosis y que demuestran propiedades potenciadas e inesperadas con respecto a la potencia oral, la biodisponibilidad oral, la actividad farmacodinámica y/o la eficacia.

Breve descripción de las figuras

La FIG. 1 muestra antitumorigénesis comparativa del EJEMPLO 1, etopósido y combinaciones del mismo en el linfoma de linfocitos B.

La FIG. 2 muestra antitumorigénesis comparativa del EJEMPLO 1, vincristina y combinaciones de la misma en el linfoma de linfocitos B.

La FIG. 3 muestra antitumorigénesis comparativa del EJEMPLO 1, CHOP y combinaciones del mismo en el linfoma

de linfocitos B.

La FIG. 4 muestra antitumorigénesis comparativa del EJEMPLO 1, rituximab y combinaciones del mismo en el linfoma de linfocitos B.

La FIG. 5 muestra antitumorigénesis comparativa del EJEMPLO 1, rapamicina y combinaciones del mismo en el linfoma de linfocitos B.

La FIG. 6 muestra antitumorigénesis comparativa del EJEMPLO 1, R-CHOP y combinaciones del mismo en el linfoma de las células del manto.

La FIG. 7 muestra antitumorigénesis comparativa del EJEMPLO 1, bortezomib y combinaciones del mismo en el linfoma de células del manto.

Sumario de la invención

Una realización de la presente invención comprende compuestos que tienen la fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, donde X es Cl o F;

X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il o 2-oxa- 5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, y R° es

x8

**(Ver fórmula)**

x6

donde

X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2;

X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y 5 X8esF, Cl, Bro I; o

X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, y R° es

Otra realización comprende compuestos que tienen la fórmula (II) y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, donde X3 es Cl o F;

X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il o 2-oxa- 15 5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-ilo, y R° es

donde

X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2;

X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y 2 X8 es F, Cl, Bro I; o

X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1 -ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-1 -ilo y R° es

**(Ver fórmula)**

o

X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-ilo y R° es

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

o

X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-ilo y R° es

**(Ver fórmula)**

Otra realización más comprende compuestos que tienen la fórmula (II) y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, donde X3 es Cl o F;

X4 es azepan-1-llo, morfolin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-¡l o 2-oxa- 5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-ilo, y R° es

**(Ver fórmula)**

Donde X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2, y X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y X8 es F, Cl, Br o I.

Otra realización más comprende compuestos que tienen la fórmula (II) y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, donde X3 es Cl o F;

X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, R°es

**(Ver fórmula)**

Otra realización más comprende compuestos que tienen la fórmula (II) y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, donde X3 es Cl o F; X4 es N(CH3)2 o morfolin-1 -ilo; R° es

**(Ver fórmula)**

y

X8 es F, Cl, Br o I.

Otra realización más comprende un compuesto que tiene la fórmula (II) y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, donde

X3 es F; X4 es morfolin-1 -ilo; R° es

VW*

**(Ver fórmula)**

donde X5 es C(CH3)2; X6 y X7 son ambos metilo; y

X8 es Cl.

Otra realización más comprende

N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-

4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,

3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-

il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,

3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(m

orfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida,

N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-

((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,

N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-

1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,

3- ((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-

4- (((1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenil- sulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonam¡da,

4-(((1 R)-3-(7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-7-il)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1 -en-1 -il) metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,

N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]

hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,

N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,

3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((( 1R)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-ciclohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)- 1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida,

3- ((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F;

X4 es azepan-1-ilo,, morfolin-1 -ilo, pirrol¡d¡n-1 -ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ll o 2-oxa 5-azablciclo[2.2.1]hept-5-ilo, y R° es

**(Ver fórmula)**

donde X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2;

X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y 1 X8 es F, Cl, Bro I; o

X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1 -ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-llo, y R° es

I

**(Ver fórmula)**

o

X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-llo y R° es

**(Ver fórmula)**

2. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F;

X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il o 2-oxa 5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, y R° es

**(Ver fórmula)**

donde

X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2;

X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y

X8 es F, Cl, Bro I; o

X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-1-ilo, y R° es

n/Vir

X

**(Ver fórmula)**

a

X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-ilo y R° es

**(Ver fórmula)**

3. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es C o F;

X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrol¡d¡n-1 -ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azab¡ciclo[2.2.1]heptan-1-il o 2-oxa- 5-azabiclclo[2.2.1]hept-5-¡lo, y R° es

wvw*

**(Ver fórmula)**

Donde X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2, y X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y X8 es F, Cl, Br o I.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F; X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1 -ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, R° es

**(Ver fórmula)**

donde X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y X8 es F, Cl, Br o I.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F; X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-ilo; R° es

**(Ver fórmula)**

X8 es F, Cl, Br o I.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F; X4 es o morfolin-1-ilo; R° es

**(Ver fórmula)**

Donde X5 es C(CH3)2; X6 y X7 son ambos metilo; y X8 es Cl.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F; X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, R° es

**(Ver fórmula)**

donde X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y X8 es F, Cl, Br o I.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F; X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-ilo; R° es

**(Ver fórmula)**

X8 es F, Cl, Bro I.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F; X4 es o morfolin-1 -ilo; R° es

**(Ver fórmula)**

donde X5 es C(CH3)2; X6 y X7 son ambos metilo; y X8 es Cl.

1. Una composición que comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.

11. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de vejiga, 5 cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer

colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias malignas linfoides de origen en linfocitos T o en linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovarios, cáncer pulmonar macrocítico, cáncer de próstata, cáncer pulmonar microcítico y cáncer de bazo en un paciente administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.