Procedimiento de obtención de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona.

El procedimiento comprende (a) la formación de cristales del isopropanol hemisolvato de 17a-acetoxi-11ß-

(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona (VA-2914) por disolución en isopropanol y posterior cristalización; (b) la separación de los cristales de isopropanol hemisolvato de VA-2914. El compuesto VA-2914 es un esteroide con actividad anti-progestacional y anti-glucocorticoidal, útil en indicaciones ginecologías terapéuticas y anticonceptivas y en el tratamiento del síndrome de Cushing y del glaucoma.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/ES2004/000026.

Solicitante: Crystal Pharma, S.A.U.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: SILVA GUISASOLA, LUIS OCTAVIO, GUTIERREZ FUENTES,LUIS GERARDO, ROSON NINO,CARLOS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > ESTEROIDES (seco-steroides C07C) > C07J41/00 (Esteroides normales que contienen uno o más átomos de nitrógeno que no pertenecen a un heterociclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > ESTEROIDES (seco-steroides C07C) > C07J21/00 (Esteroides normales que contienen carbono, hidrógeno, halógeno u oxígeno, teniendo un heterociclo que contiene oxígeno condensado en espiro con la estructura del ciclopenta [a] hidrofenantreno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > ESTEROIDES (seco-steroides C07C) > C07J7/00 (Esteroides normales que contienen carbono, hidrógeno, halógeno u oxígeno, sustituidos en posición 17beta por una cadena de dos átomos de carbono (C07J 5/00 tiene prioridad))

PDF original: ES-2479943_T3.pdf

 

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Descripción:

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es útil para la síntesis de VA-2914. El carbinol acetato puede obtenerse mediante un procedimiento como el mostrado en el siguiente Esquema de Reacción.

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O

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O OAc

OAc

O

imagen8O OO

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Me2N O

OAc

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O

O OH

imagen11

Brevemente, la obtención de carbinol acetato comprende, en una primera etapa, epoxidar el doble enlace 5 (10) presente en la 17α-acetoxi-3, 3- (1, 2-etanodioxi) -19-norpregna-5, (10) , 9 (11) -dien-20-ona mediante reacción de dicho compuesto con un aducto formado por la reacción de una cetona halogenada y un peróxido, en presencia de una base y de un disolvente. Dicha cetona halogenada puede ser una acetona halogenada, por ejemplo, 10 hexafluoracetona o hexacloroacetona. Cualquier peróxido apropiado puede ser utilizado en esta reacción, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, un peróxido de un metal alcalino, un peroxiácido, etc. Esta reacción de epoxidación se lleva a cabo en presencia de una base, preferentemente, una base inorgánica, tal como, por ejemplo, un fosfato, carbonato o bicarbonato de un metal alcalino y de un disolvente orgánico, preferentemente, un disolvente halogenado. En una realización particular, la cetona halogenada es hexafluoroacetona, el peróxido es peróxido de hidrógeno, la base es fosfato sódico dibásico y el disolvente es diclorometano.

A continuación, el epóxido obtenido se hace reaccionar, en una segunda etapa, con un reactivo de Grignard, tal como bromuro de 4-N, N-dimetilaminofenilmagnesio en presencia de una sal de Cu (I) para obtener el carbinol acetato.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados como limitativos de la misma.

Ejemplo 1

Obtención de 17α-acetoxi-11β- (4-N, N-dimetilaminofenil) -19-norpregna-4, 9-dien-3, 20-diona [VA-2914] cruda Se cargaron 38, 5 g de 3, 3- (1, 2-etanodioxi) -5α-hidroxi-11β- (4-N, N-dimetilaminofenil) -17α-acetoxi-19-norpregna-9-en20-ona [carbinol acetato] purificado, en un matraz en atmósfera de nitrógeno, a una temperatura comprendida entre 20 º C y 22 º C y se añadieron 385 ml de agua desionizada y 17, 91 g de HKSO4. La suspensión obtenida se agitó

hasta solución total, durante 4 h aproximadamente. El final de la reacción se determinó mediante cromatografía en capa fina (TLC) .

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