Derivados de piperidina 3,4-sustituida como inhibidores de renina.

Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula

(I)**Fórmula**

en la que:

R1 es seleccionado entre el grupo que consiste en:

alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6 y alquinilo C2-C6, en la que cada uno de los grupos mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos y/o alcoxi C1-C5;

R2 y R3 son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C5, cicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C5, ciano, alcoxi C1-C5, arilo y heteroarilo, en el que dicho heteroarilo contiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: N, O y S, en el que cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S está opcionalmente en forma de un óxido seleccionado entre el grupo que consiste en: S(≥O) y S(≥O)2,

en el que dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-4 halógenos,

en el que dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes, cada uno de los cuales es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en:

halógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, ciano y alcoxi C1-C5, en el que cada uno de los sustituyentes alquilo, alquenilo y alcoxi mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

W es ciclopropilo, sin sustituir o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con flúor,

X es hidrógeno,

Z es alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3, en el que los sustituyentes alquilo y cicloalquilo mencionados anteriormente están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos;

n1 es 0 o 1;

Y es (i) un anillo heterocíclico o monocíclico carbocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros ("anillo monocíclico") o (ii) un anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros que está condensado a un anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros ("anillo condensado"),

en el que el anillo o anillos heterocíclicos de (i) o (ii) contienen de 1-3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S está opcionalmente en forma de un óxido seleccionado entre el grupo que consiste en: S(≥O) y S(≥O)2, en el que el anillo o anillos heterocíclicos o carbocíclicos de (i) o (ii) está opcionalmente mono, di, tri, tetra, penta o hexasustituido, cada sustituyente del cual es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en:

(1) halógeno,

(2) -OH,

(3) -NH(R6),

(4) oxo,

(5) -C(≥O)-R6,

(6) -OC(≥O)- R6,

(7) alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(8) cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(9) alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(10) cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(11) alquinilo C2-C5 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(12) alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(13) ciano.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CA2009/000611.

Solicitante: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GEWERBESTRASSE 16 4123 ALLSCHWIL SUIZA.

Inventor/es: DUBE, DANIEL, GRIMM, ERICH, L., LALIBERTE, SEBASTIEN, LACOMBE, PATRICK, MACDONALD, DWIGHT, SCOTT,JEREMY PETER, WU,TOM YAO-HSIANG, CHEN,AUSTIN CHIH-YU, FOURNIER,PIERRE-ANDRE, MACKAY,D. BRUCE, MCKAY,DANIEL JAMES, CAMPEAU,LOUIS-CHARLES, BREMEYER,NADINE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P9/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4545 (conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pipamperona, anabasina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)

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Ilustración 1 de Derivados de piperidina 3,4-sustituida como inhibidores de renina.
Ilustración 2 de Derivados de piperidina 3,4-sustituida como inhibidores de renina.
Ilustración 3 de Derivados de piperidina 3,4-sustituida como inhibidores de renina.
Ilustración 4 de Derivados de piperidina 3,4-sustituida como inhibidores de renina.
Ilustración 5 de Derivados de piperidina 3,4-sustituida como inhibidores de renina.
Derivados de piperidina 3,4-sustituida como inhibidores de renina.

Fragmento de la descripción:

Derivados de piperidina 3,4-sustituida como inhibidores de renina Acuerdo de investigación común

La invención reivindicada se preparó como resultado de actividades realizadas dentro del alcance de un acuerdo de investigación común entre Merck & Co., Inc. y Actelion Pharmaceuticals Ltd. El acuerdo se realizó el 4 de diciembre de 2003. El campo de la invención se describe a continuación.

Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales de Estados Unidos N05 61/188.303 y 61/126.529, presentadas el 7 de agosto de 2008 y el 5 de mayo de 2008, respectivamente.

Campo de la invención

La invención se refiere a nuevos inhibidores de renina de fórmula general (I). La invención también se refiere aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) y especialmente su uso como inhibidores de renina en sucesos cardiovasculares e insuficiencia renal.

Antecedentes de la invención

En el sistema de renina-angiotensina (RAS), la angiotensina II (Ang II) biológicamente activa se genera mediante un mecanismo de dos etapas. La enzima altamente específica, renina, escinde el angiotensinógeno a angiotensina I (Ang I), que a continuación se procesa a Ang II mediante la enzima que convierte angiotensina (ACE) menos específica. Se sabe que la Ang II trabaja en al menos dos subtipos receptores denominados ATi, y AT2. Aunque parece que AT1 transmite la mayoría de las funciones conocidas de Ang II, todavía se desconoce el papel de AT2.

La modulación del RAS representa un avance principal en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Se dado que los inhibidores de ACE y los bloqueadores de AT tratan la hipertensión (Waeber B. y col.," The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", en Birkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986, 489-519; Weber M. A., Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S). Además, los Inhibidores de ACE se usan para protección renal (Rosenberg M. E. y col., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. y col., Kidney International, 1994, 45, S156), en la prevención de insuficiencia cardiaca congestiva (Vaughan D. E. y col., Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazl F. y col., Am. J. Med., 1988, 84 (Supl. 3A), 83) e Infarto de miocardio (Pfeffer M. A. y col., N. Engl. J. Med., 1992, 327, 669).

El fundamento para el desarrollo de Inhibidores de renina es la especificidad de la renlna (Klelnert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). El único sustrato conocido para la renlna es el angiotensinógeno, que solamente no puede procesar (en condiciones fisiológicas) la renlna. Por el contrario, la ACE también puede escindir la bradiquinina además de Ang I y puede ser circunvalada por la quimasa, una serlna proteasa (Husaln A., J. Hypertens., 1993, 11, 1155). En los pacientes, la inhibición de ACE conduce de este modo a la acumulación de bradiquinina que causa todos (5-20 %) y potencialmente edema angloneurótlco que pone en riesgo la vida (0,1-0,2 %) (Israili Z. H. y col., Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234). La quimasa no es inhibida por Inhibidores de ACE. Por lo tanto, la formación de Ang II aún es posible en pacientes tratados con Inhibidores de ACE. El bloqueo del receptor de AT (por ejemplo mediante losartán) sobreexpone por otro lado a otros subtipos de receptores de AT (por ejemplo AT2) hacia Ang II, cuya concentración se vea aumentada de forma significativa por el bloqueo de receptores de AT. En resumen, se espera que los inhibidores de renina demuestren un perfil farmacéutico diferente al de los Inhibidores de ACE y bloqueadores de AT con respecto a la eficacia en el bloqueo del RAS y en aspectos de seguridad.

La presente invención se refiere a la Identificación de inhibidores de renlna de una naturaleza no peptídica y de bajo peso molecular. De forma específica, se describen inhibidores de renina activos por vía oral que tienen una larga duración de acción y son activos en indicaciones más allá de la regulación de la presión sanguínea en la que se puede activar el sistema de renina-quimasa tisular, lo que conduce a funciones locales alteradas de forma patofisiológicas tales como remodelación renal, cardiaca y vascular, aterosclerosis, y posiblemente reestenosis.

El documento de patente WO 2009/070869 describe inhibidores de renina basados en piperidinilo y su uso en el tratamiento de sucesos cardiovasculares e insuficiencia renal. El documento de patente CA 2 587 348 describe compuestos de piperidina 3,4-sustituida, especialmente para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de la renina.

Los compuestos que se describe en la presente invención representan una nueva clase estructural de inhibidores de renina.

Sumario de la invención

La presente invención se dirige a ciertos compuestos y su uso en la inhibición de la enzima renina, incluyendo el

tratamiento de afecciones que se sabe que están asociadas con el sistema de renina. La invención se dirige en particular a compuestos de Fórmula I:

I

**(Ver fórmula)**

y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de 5 diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, formas meso, sales, solvatos, y formas morfológicas de los mismos, en los que algunos miembros constituyentes se proporcionan en el presente documento.

Breve descripción de las figuras

Las FIGURAS 1A-B ilustran una comparación de la administración de TD frente a PO del compuesto de ensayo en 10 la presión sanguínea arterial media en ratas dTG.

La FIGURA 2 ilustra un espectro de RMN de CPMAS de C-13 NMR en estado sólido para la Forma cristalina I.

La FIGURA 3 ilustra una curva de análisis termogravimétrico de la Forma cristalina I.

La FIGURA 4 ilustra una curva de calorimetría de barrido diferencial ("DSC") de la Forma cristalina I.

La FIGURA 5 ilustra un patrón de y de rayos X de la Forma cristalina I.

15 Descripción detallada de la divulgación

La presente invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula I:

I

R-

R1

.O

R3

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo

20 C3-C6 y alquinilo C2-C6, en el que cada uno de los grupos mencionados anteriormente está opcionalmente

sustituido con 1-3 halógenos y/o alcoxi C1-C5;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C5, cicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C5, ciano, alcoxi C1-C5, arilo y heteroarilo, en los que dicho heteroarilo contiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre el grupo que 25 consiste en: N, O y S, en el que cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S está opcionalmente en

forma de un óxido seleccionado entre el grupo que consiste en: S(=0) y S(=0)2,

en los que dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-4 halógenos,

en los que dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, ciano y alcoxi C1-C5, en los que cada uno de los sustituyentes alquilo, alquenilo y alcoxi mencionados anteriormente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula (I)

I

**(Ver fórmula)**

,0

**(Ver fórmula)**

r

<Z)nlY

**(Ver fórmula)**

W

en la que:

R1 11 es seleccionado entre el grupo que consiste en: alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C6 y alquinilo C2-C6, en la que cada uno de los grupos mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos y/o alcoxi C1-C5;

R2 y R3 son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C5, cicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C5, ciano, alcoxi C1-C5, arilo y heteroarilo, en el que dicho heteroarilo contiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: N, O y S, en el que cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S está opcionalmente en forma de un óxido seleccionado entre el grupo que consiste en: S(=0) y S(=0)2, en el que dicho arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-4 halógenos,

en el que dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo y alcoxi están opclonalmente sustituidos con 1-3 sustituyeles, cada uno de los cuales es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, ciano y alcoxi C1-C5, en el que cada uno de los sustituyeles alquilo, alquenilo y alcoxi mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos;

W es ciclopropilo, sin sustituir o mono, di, tri, tetra o pentasustituido con flúor,

X es hidrógeno,

Z es alquileno C1-C2 opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes, seleccionados Independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3, en el que los sustituyentes alquilo y cicloalquilo mencionados anteriormente están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos; n1 es 0 o 1;

Y es (i) un anillo heterocíclico o monocíclico carbocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros ("anillo monocíclico") o (ii) un anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros que está condensado a un anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros ("anillo condensado"),

en el que el anillo o anillos heterocíclicos de (i) o (¡i) contienen de 1-3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S está opcionalmente en forma de un óxido seleccionado entre el grupo que consiste en: S(=0) y S(=0)2, en el que el anillo o anillos heterocíclicos o carbocíclicos de (i) o (¡i) está opcionalmente mono, di, tri, tetra, penta o hexasustituido, cada sustituyente del cual es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en:

(1) halógeno,

(2) -OH,

(3) -NH(R6),

(4) oxo,

(5) -C(=O)-R0,

(6) -0C(=0)- R6,

(7) alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(8) cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(9) alquenilo C2-C5 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(10) cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(11) alquinilo C2-C5 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(12) alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(13) ciano,

(14) ciano C1-C5 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(15) -OCF3,

(16) -C(R7)3,

(17) -(alquilen Ci-C5)-OR opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(18) -N(Re)-(alquilen Ci-Cs)-OR8 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(19) -0-(alqu¡len Ci-Cs)-OR8 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(20) -S-(alqullen Ci-Cs)-OR8 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(21) -S(=0)-(alquilen Ci-Cs)-OR8 opclonalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(22) -S(=0)2-(alqullen Ci-Cs)-OR8 opclonalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(23) -(alquilen Ci-C5)-N(R6)-C(=0)-(alqu¡len Ci-C5)-R8 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(24) -(alquilen Ci-C5)-N(R6)-C(=0)-0R8 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(25) -(alquilen Ci-C5)-N(R6)(R8) opclonalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(26) -0-(alquilen Ci-C5)-C(R6)2-C(=0)0R8 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(27) -(alquilen Ci-C5)-C(R8)2-C(=0)0R8 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(28) -0-(alquilen Ci-CsJ-morfollna opclonalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(29) -OC(=0)-morfolina,

(30) -SR8,

(31) -S(=0)-R8

(32) -S(=0)2-R8

(33) -N(RS)(R8),

(34) -(alquilen Ci-Cs)-C(R6)2-(R8) opclonalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(35) -(R9)0-i R10,

(36) alquenil C2-C5-OR opclonalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(37) alquinll C2-C5-OR8 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(38) -(alquilen Ci-C5)-C(=0)-(alquilen Ci-Cs)-R8 opclonalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(39) -(alquilen Ci-C5)-0-C(=0)-(alqullen Ci-C5)-R8 opclonalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(40) -(alquilen Ci-C5)-C(=0)-N(R6)(R8) opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(41) -(alquilen CrC5)-0-C(=0)-N(R6)(R8) opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(42) -(alquilen C-i-Csj-SR8 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

(43) -(alquilen Ci-C5)-S(=0)-R8 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, y

(44) -(alquilen Ci-Cs)-S(=0)2-R8 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

en los que R6 es seleccionado entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo Ci-C6, cicloalqullo C3-C8, alquenllo C2-C6, clcloalquenilo C3-C8y alquinllo C2-C6, en el que cada uno de los sustltuyentes alquilo, cicloalqullo, alquenllo, cicloalquenllo y alquinllo mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, en los que R7 es halógeno,

en los que R8 es seleccionado entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo Ci-C6, cicloalqullo C3-C8, alquenilo C2-C6, clcloalquenilo C3-C8 y alquinllo C2-C6, en el que cada uno de los sustltuyentes alquilo, cicloalqullo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, en los que R9 es seleccionado entre el grupo que consiste en: -C(H)(OH)-, -C(=0)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -O-, -0C(=0)0-, alqulleno C1-C5, alquenlleno C2-C5, -N(R6)-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R6)-C(=0)-, -C(=0)-N(R6)-, -OC(=0)-N(R6)-, -N(R6)-C(=0)0-, -N(R6)-S(=0)2-, -S(=0)2-N(R6)-, en el que cada uno de los sustituyentes alquileno y alquenlleno mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, y en los que R6 se ha definido anteriormente, y

en los que R10 es un anillo heterocfcllco o carbocfcllco saturado o ¡nsaturado de cinco o seis miembros que está opcionalmente mono, di, tri, tetra o pentasustltuldo, en el que cada sustituyente es seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, -OH, -SR6, -N(Re)(R8), alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C8, alquenllo C2-C5, clcloalquenilo C3-C6, alquinllo C2-C5, alcoxi C1-C5, ciano y ciano C1.C5, en el que dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S esta opcionalmente en forma de un óxido seleccionado entre el grupo que consiste en: S(=0) o S(=0)2, y en la que R6 y R8 se han definido anteriormente.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el anillo o anillos monocíclicos o condensados de Y (i) o (ii), respectivamente, son seleccionados entre los siguientes:

**(Ver fórmula)**

(continuación)

TABLA 3

'b

opcionalmente mono, di, tri, tetra o pentasustituidos tal como se ha descrito en la reivindicación 1.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 en el que R1 es -CH3 o -CH2CH3.

5 4. El compuesto cualquier reivindicación anterior en el que R2 y R3 son seleccionados independientemente entre el

grupo que consiste en: H, -OCH2OCH3 y -CH3.

5. El compuesto de cualquier reivindicación anterior en el que (Z)ni es -CH2- o un enlace.

6. El compuesto de la reivindicación 2 en el que:

R1 es alquilo C1-C2 opclonalmente sustituido con 1-3 halógenos,

10 R2 y R3 son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en:

hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5 y -0-(alquilen Ci-C5)-0-(CH2)o-3-CH3, en los que el alquilo, alcoxi y -0-(alquilen Ci-C5)-0-(CH2)o-3-CH3 están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos y alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos,

15 X es hidrógeno, y

Z es alquileno Ci-C2.

7. El compuesto de cualquier reivindicación anterior en el que Y es

opcionalmente mono, di, tri, tetra o pentasustituido tal como se describe en la reivindicación 1. 20 8. El compuesto de la reivindicación 6 que tiene la fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en la que:

A es seleccionado entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) halógeno,

(3) alquilo C1-C5,

(4) alcoxi C1-C5, y

(5) -S-(CH2)0-3-CH3,

en el que (3) y (4) están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos, B es seleccionado entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) halógeno,

(3) alquilo C1-C5,

(4) alcoxi C1-C5,

(5) -OH,

(6) -CF3,

(7) -C(=O)-CH3,

(8) -O-(alquilen C1-C5)-O-ciclopropilo,

(9) -O-(alquilen C1-C5)-O-(CH2)o-2-CH3,

(10) -(alquilen CrC5)-O-(CH2)o-2-CH3,

(11) -OC(=O)-morfolina,

(12) -O-(alquilen C1-C5)-morfolina,

(13) -O-(alquilen C1-C5)-C(CH3)2-C(=O)OH,

(14) -O-(alquilen C1-C5)-C(CH3)2-C(=O)OCH3,

(15)

**(Ver fórmula)**

y

(16)

**(Ver fórmula)**

en el que (3), (4), (8), (9), (10), (12), (13), (14), (15) y (16) están opcionalmente sustituidos con 1-3 halógenos, C es seleccionado entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, y

(3) alcoxi C1-C5 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, y

D es seleccionado entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) halógeno,

(3) alquilo C1-C5,

(4) alcoxi C1-C5,

(5) ciano C1-C5,

(6) alquenilen C2-C5-O-(CH2)o-2-CH3,

(7) -(alquilen CrC5)-N(H)-C(=O)-O-(CH2)o-2-CH3,

(8) -(alquilen CrC5)-N(H)-C(=O)-(CH2)o-2-CH3,

(9) -(alquilen C1-C5)-O-CHF2,

(10) -(alquilen CrC5)-O-(CH2)o-2-CH3,

(11) -O-(alquilen C1-C5)-O-(CH2)o-2-CH3,

(12) -(alquilen C1-C5HDH,

(13) -S-(alquilen C1-C5HDH,

(14) -SCF3,

(15) -N(H)-(alquilen C1-C5)-O-(CH2)o-2-CH3, y

(16)

jw* p

A"'^ -G

**(Ver fórmula)**

en la que F, G y H son seleccionados Independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C3, y

en la que R11 es seleccionado entre el grupo que consiste en: -CH2-, -C(H)(OH)- y -C(=0)-, y

en el que (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13) y (15) están opclonalmente sustituidos con 1-3

halógenos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

**(Ver fórmula)**

Ej. 94

Ej. 89

Ej. 88

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Ej. 95

Ej. 91

**(Ver fórmula)**

Ej. 87

**(Ver fórmula)**

Ej. 86

**(Ver fórmula)**

Ej. 84

**(Ver fórmula)**

Ej. 85

Ej. 83

**(Ver fórmula)**

Ej. 11

**(Ver fórmula)**

(continuación)

TABLA

Ej. 40

Ej. 81

Ej. 80

(continuación)

TABLA

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Ej. 98

Ej. 97

**(Ver fórmula)**

Ej. 34

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Ej. 31

**(Ver fórmula)**

Ej. 30

**(Ver fórmula)**

Ej. 78

**(Ver fórmula)**

Ej. 28

Ej. 27

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Ej. 8

**(Ver fórmula)**

Ej. 7

Ej. 10

**(Ver fórmula)**

Ej. 6

Ej. 5

Ej. 32

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Ej. 1

**(Ver fórmula)**

Ej. 3

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Ej. 14

Ej. 13

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Ej. 75

Ej. 73

Ej. 76

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(continuación)

TABLA

Ej. 64

9"*

N O

F~0

Ej. 63

CH,

i ^

Cr°

cYrYP'8'

V A N,

o

Ej. 66

ch3

A~>

ow

o

Ej. 60

CMj

<J0

cYTfxy

V A "

Ej. 68

ch3

rNT°

ftr&

V A N.

F-o

Ej. 61

ch3

Cx°

óVf

HíC-0

Ej. 59

CN,

t/o -

Ol'Y

a<J

Ej. 58

CH3

0*°

óVf

-O

Ej. 74

ch3

iTnY0

óYP

rs

H3C'Ci

Ej. 57

CHS

V» ~

OT^

o

Cl

Ej. 56

Cha

CC

rYi^iY

P

Ej. 71

CHj

CX v>

o

Ej. 51 CHa

0"°

tfrf

cn2

Ej. 69

ch3

rNY°

óY?

y*

HjC-O

Ej. 70

ch3

rN 0

y-A

/*

H3C'0

Ej. 53

**(Ver fórmula)**

Ej. 52

**(Ver fórmula)**

Ej. 62

**(Ver fórmula)**

Ej. 49

**(Ver fórmula)**

Ej. 48

Ej. 46

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Ej. 47

**(Ver fórmula)**

Ej. 44

ch,

N^.O

Ej. 43

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Ej. 67

**(Ver fórmula)**

Ej. 72

Ej. 55

**(Ver fórmula)**

Ej. 65

**(Ver fórmula)**

Ej. 77

**(Ver fórmula)**

Ej. 100

Ej. 99

**(Ver fórmula)**

Ej. 22

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(continuación)

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 9 que es

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de la reivindicación 9 que es

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de la reivindicación 9 que es

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5 13. El compuesto de la reivindicación 9 que es

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. El compuesto de la reivindicación 9 que es

**(Ver fórmula)**

10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que Y es

**(Ver fórmula)**

opcionalmente mono, di, tri, tetra, penta o hexasustituido tal como se ha descrito en la reivindicación 1. 16. El compuesto de la reivindicación 15 que es

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que Y es seleccionado entre el grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

opcionalmente mono, di, tri, tetra o pentasustituido tal como se ha descrito en la reivindicación 1.

18. El compuesto de la reivindicación 17 que es

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que Y es

**(Ver fórmula)**

opcionalmente mono o disustituido tal como se ha descrito en la reivindicación 1.

20. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto es

**(Ver fórmula)**

5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente 10 aceptable del mismo, para uso en terapia.

23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades seleccionadas entre hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, isquemia renal, fallo renal, fibrosis renal, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, isquemia de miocardio, cardiomiopatía, glomerulonefritis,

15 cólico renal, complicaciones resultantes de la diabetes tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, glaucoma, presión intraocular elevada, aterosclerosis, reestenosis post angioplastia, complicaciones como consecuencia de cirugía vascular o cardiaca, disfunción eréctil, hiperaldosteronismo, fibrosis pulmonar, esclerodermia, ansiedad, trastornos cognitivos, o complicaciones de tratamientos con agentes inmunosupresores.