Nuevos inhibidores de la fosfodiesterasa.

Un compuesto de la fórmula general I

en donde m y n representan independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7;

y en donde G y E representan independientemente azufre, oxígeno, -N

(R5)-, o -N(R5)C(O)-,

y R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, -S(O)-, -S(O)2-, -N≥, -N(R5)-, uno o más átomos de carbono en dicho anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de R4;

R3 es halógeno, hidroxi, C1-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, halo-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, halo-C1-6-alcoxi, C1-6-alquiltio, formilo, C1-6-alcoxicarbonilo, C1-6-alquilcarbonilo, o aminocarbonilo;

R4 es hidrógeno, amino, tioxo, C1-6-alquilo, halo-C1-6-alquilo, hidroxi-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, halógeno, oxo o hidroxi;

R5 es hidrógeno, C1-6-alquilo, halo-C1-6-alquilo, C1-6-alquilcarbonilo, hidroxi-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxicarbonilo, C1-6-alquilsulfonilo, C1-6-alquilaminosulfonilo o aminosulfonilo;

X es un enlace, -CH2-, o -NH-;

A es arilo que comprende 6-10 átomos de carbono, C3-10-cicloalquilo, C3-10-cicloalquenilo, aril-C1-6-alquilo, heteroarilo que comprende 1-10 átomos de carbono y 1-5 hetero átomos, heteroaril-C1-6-alquilo, el heteroarilo que comprende 1-10 átomos de carbono y 1-5 hetero átomos, hetero-C3-10-cicloalquilo que comprende 1-3 hetero átomos o hetero-C3-10-cicloalquenilo que comprende 1-3 hetero átomos, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de R4;

y solvatos, N-óxidos, hidratos, o sales farmacéuticamente aceptable de estos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/DK2008/000080.

Solicitante: LEO PHARMA A/S.

Nacionalidad solicitante: Dinamarca.

Dirección: INDUSTRIPARKEN 55 2750 BALLERUP DINAMARCA.

Inventor/es: FELDING, JAKOB, NIELSEN, SIMON, FELDBAEK, LARSEN,JENS CHRISTIAN HOJLAND, BABU,BOLLU RAVINDRA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/36 (Compuestos que contienen grupos metilendioxifenilo, p. ej sesamina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D493/10 (Sistemas espiro-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/10 (Sistemas espiro-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/10 (Sistemas espiro-condensados)

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Fragmento de la descripción:

DESCRIPCIÓN

Nuevos inhibidores de la fosfodiesterasa

Campo de la invención 5

La presente invención se relaciona con nuevos compuestos con actividad inhibidora de la fosfodiesterasa, así como también con su uso como agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades y afecciones inflamatorias.

Antecedentes de la invención 10

Las fosfodiesterasas son enzimas que catalizan la hidrólisis de AMP cíclico y/o GMP cíclico en células a 5-AMP y 5-GMP, respectivamente, y como tal son fundamentales para la regulación celular de los niveles de cAMP o cGMP. De las 11 fosfodiesterasas identificadas hasta ahora, las fosfodiesterasas (PDE) 4, PDE7 y PDE8 son selectivas para cAMP. PDE4 es el modulador más importante de AMPc expresado en células inmune e inflamatorias tales como neutrófilos, 15 macrófagos y linfocitos-T (Z. Huang y J.A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, págs. 3253-3262) . Ya que cAMP es un segundo mensajero clave en la modulación de las respuestas inflamatorias, se ha encontrado que PDE4 regula las respuestas inflamatorias de células inflamatorias mediante la modulación de citocinas proinflamatorias tales como TNFα, IL-2, IFN-γ, GM-CSF y LTB4. La inhibición de PDE4 se ha convertido, por lo tanto, en un objetivo atractivo para la terapia de enfermedades inflamatorias tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , artritis 20 reumatoide, dermatitis atópica, enfermedad de Crohn etc. (M.D. Houslay y otros, Drug Discover y Today 10 (22) , 2005, págs. 1503-1519) . Ya que los pacientes con dermatitis atópica (AD) tienen una actividad PDE aumentada, la inhibición de PDE4 parecen ser además un tratamiento viable de AD (Journal of Investigative Dermatology (1986) , 87 (3) , 372-6) .

La familia del gen PDE4 consiste al menos de cuatro genes, A, B, C y D, que tienen un alto grado de homología (V. 25 Boswell Smith y D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6 (11) , 2006, págs. 1136-1141) . Las cuatro isoformas de PDE4 se expresan de maera diferente en diferentes tejidos y tipos de células. Así, PDE4B se expresa predominantemente en los monocitos y neutrófilos, pero no en la corteza y las células epiteliales, mientras que PDE4D se expresa en el pulmón, corteza, cerebelo y células T (C. Kroegel y M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16 (1) , 2007, págs. 109-124) . Se ha especulado que la inhibición de PDE4D en el cerebro se asocia con los efectos adversos encontrados 30 cuando se administran inhibidores de PDE4 clínicamente, principalmente náuseas y emesis, mientras que la inhibición de PDE4B está asociado con efectos anti-inflamatorios (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, págs. 167-175) . Sin embargo, los inhibidores de la PDE desarrollados hasta el momento se cree que no son específicos para ninguno de las cuatro isoformas de PDE4.

35

Numerosos inhibidores de PDE4 han sido estudiados por su efecto terapéutico en las enfermedades inflamatorias, principalmente asma, enfermedad inflamatoria del intestino y la EPOC. El primero de estos, la teofilina, es un inhibidor de fosfodiesterasa no selectivo, débil utilizado en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como el asma y la EPOC. El tratamiento con teofilina puede, sin embargo, dar lugar a dos efectos adversos leves y graves, por ejemplo, arritmia y convulsiones, que restringen la utilidad clínica de la teofilina (Kroegel y Foerster, supra) . Ya que la 40 fosfodiesterasa se ha mantenido como un objetivo atractivo para la terapia anti-inflamatoria, se han investigado y desarrollado varios otros inhibidores de PDE4 más selectivos en un entorno clínico. El desarrollo clínico de muchos de los inhibidores de PDE4 de primera generación tales como rolipram se suspendió debido a los efectos secundarios limitantes de la dosis, principalmente náuseas y emesis. Los inhibidores de PDE4 de segunda generación PDE4 con efectos adversos aparentemente menos pronunciados se encuentran actualmente en ensayo clínico (Houslay, supra) . 45

Los inhibidores de la PDE-4 desarrollados recientemente se describen por ejemplo en EP 0771794 y EP 0943613. WO 96/31476 describe 3, 5-dicloropiridinas 4-sustituidas estructuralmente diferentes que son inhibidores de la AMP fosfodiesterasa cíclica.

50

US 2002/0128290 describe compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno que tienen actividad inhibidora de PDE4.

Hay una necesidad continua de desarrollar nuevos inhibidores de PDE4 que tengan una ventana terapéutica más favorable, es decir menos efectos adversos, mientras mantengan su efecto terapéutico antiinflamatorio. Una visión general de los ensayos preclínicos y clínicos con inhibidores de PDE4 selectivos, incluyendo los inhibidores dirigidos 55 para el tratamiento de la dermatitis atópica y la psoriasis, se le dio recientemente en Inflammation & Allergy: Drug Targets, 2007, 6 (1) , 17-26.

Breve descripción de la invención 60

Los inventores encontraron sorprendentemente que los nuevos compuestos de la presente invención exhiben actividad inhibidora de PDE4 y pueden ser útiles como agentes terapéuticos para enfermedades alérgicas inflamatorias tales como asma bronquial, rinitis alérgica, y nefritis; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, y lupus eritematoso sistémico; enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, amnesia, y demencia; organopatía asociada con reflujo isquémico causado por fallo cardiaco, shock, y 65 enfermedades cerebrovasculares, y similares; diabetes resistente a insulina; heridas; SIDA, y similares.

Los compuestos de la presente invención pueden ser beneficiosos, además, para prevenir, tratar o mejorar una variedad de enfermedades, tales como enfermedades o afecciones dérmicas, tales como trastornos de la piel proliferativos e inflamatorios y particularmente psoriasis, inflamación de la epidermis, alopecia, atrofodermia, atrofia de la piel inducida por esteroides, envejecimiento de la piel, foto envejecimiento de la piel, acné, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, urticaria, pruritos, y eczema. 5

Correspondientemente, la presente invención se relaciona con un compuesto de acuerdo con la fórmula I,

10

en donde m y n representan independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7;

en donde G y E representan independientemente azufre, oxígeno, -N=, -N (R5) -, o -N (R5) C (O) -, y R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman a anillo heterocíclico que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, -S (O) -, -S (O) 2-, -N (R5) -, uno o más átomos de carbono en dicho anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, 15 iguales o diferentes, seleccionados de R4;

R3 es halógeno, hidroxi, C1-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, halo-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, halo-C1-6-alcoxi, C1-6-alquiltio, formilo, C1-6-alcoxicarbonilo, C1-6-alquilcarbonilo, o aminocarbonilo;

R4 es hidrógeno, amino, tioxo, C1-6-alquilo, halo-C1-6-alquilo, hidroxi-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, halógeno, oxo, o hidroxi;

R5 es hidrógeno, C1-6-alquilo, halo-C1-6-alquilo, C1-6-alquilcarbonilo, hidroxi-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxicarbonilo, C1-6-20 alquilsulfonilo, C1-6-alquilaminosulfonilo o aminosulfonilo;

X es un enlace, -CH2-, o -NH-;

A es arilo que comprende 6-10 átomos de carbono, C3-10-cicloalquilo, C3-10-cicloalquenilo, aril-C1-6-alquilo, heteroarilo que comprende 1-10 átomos de carbono y 1-5 hetero átomos, heteroaril-C1-6-alquilo, el heteroarilo que comprende 1-10 átomos de carbono y 1-5 hetero átomos, hetero-C3-10-cicloalquilo que comprende 1-3 hetero átomos o hetero-C3-10-25 cicloalquenilo que comprende 1-3 hetero átomos,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula general I

5

en donde m y n representan independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7;

y en donde G y E representan independientemente azufre, oxígeno, -N (R5) -, o -N (R5) C (O) -, y R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, -S (O) -, -S (O) 2-, -N=, -N (R5) -, uno o más átomos de 10 carbono en dicho anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de R4;

R3 es halógeno, hidroxi, C1-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, halo-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, halo-C1-6-alcoxi, C1-6-alquiltio, formilo, C1-6-alcoxicarbonilo, C1-6-alquilcarbonilo, o aminocarbonilo;

R4 es hidrógeno, amino, tioxo, C1-6-alquilo, halo-C1-6-alquilo, hidroxi-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, halógeno, oxo o 15 hidroxi;

R5 es hidrógeno, C1-6-alquilo, halo-C1-6-alquilo, C1-6-alquilcarbonilo, hidroxi-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxicarbonilo, C1-6-alquilsulfonilo, C1-6-alquilaminosulfonilo o aminosulfonilo;

X es un enlace, -CH2-, o -NH-;

A es arilo que comprende 6-10 átomos de carbono, C3-10-cicloalquilo, C3-10-cicloalquenilo, aril-C1-6-alquilo, 20 heteroarilo que comprende 1-10 átomos de carbono y 1-5 hetero átomos, heteroaril-C1-6-alquilo, el heteroarilo que comprende 1-10 átomos de carbono y 1-5 hetero átomos, hetero-C3-10-cicloalquilo que comprende 1-3 hetero átomos o hetero-C3-10-cicloalquenilo que comprende 1-3 hetero átomos, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de R4;

y solvatos, N-óxidos, hidratos, o sales farmacéuticamente aceptable de estos. 25

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde E y G son ambos oxígeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde m y n son ambos uno.

30

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 or 2, en donde m y n son ambos cero.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros.

35

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el anillo heterocíclico es tetrahidropirano, oxetano, [1, 3]dioxolano, [1, 3]dioxano, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopiran-1, 1-dióxido, tetrahidrotiopiran-1-óxido, piperidina, tetrahidrotiofeno, [1, 3]-ditiano, tietano, [1, 3]-ditiano-1, 3-dióxido, tietano-1-óxido, o tietano-1, 1-dióxido.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el anillo heterocíclico comprende un heteroátomo. 40

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el anillo heterocíclico comprende dos heteroátomos.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde el (los) heteroátomo (s) es/son oxígeno. 45

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde el (los) heteroátomo (s) es/son azufre, -S (O) -, o -S (O) 2-.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde A es heteroarilo que 50 comprende 1-10 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos o heteroaril-C1-6-alquilo, el heteroarilo que comprende 1-10 átomos de carbono y 1-5 heteroátomos.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde A es piridilo, pirazinilo o quinolilo.

55

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde A es fenilo.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde A es sustituido con halógeno.

15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 es C16alcoxi, C1-6halogenalquilo, o halógeno. 5

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R3 es metoxi o etoxi.

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X es -CH2-.

10

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde X es -NH-.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde A es 4- (3, 5-dicloropiridilo) .

20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 es hidrógeno. 15

21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionados del grupo que consiste de 2- (3, 5-Dicloropiridina-4-il) -1- (7-metoxi-2', 3', 5', 6'-tetrahidro-espiro[1, 3-benzodioxol-2, 4'- (4H) -piran]-4-il) etanona (compuesto 101) , N- (3, 5-Dicloropiridina-4-il) -7-metoxi-2', 3', 5', 6'-tetrahidro-espiro[1, 3-benzodioxol-2, 4'- (4H) -piran]-4-carboxamida 20 (compuesto 102) , 2- (3, 5-Dicloro-1-oxido-piridina-4-il) -1- (7-metoxi-2', 3', 5', 6'-tetrahidroespiro[1, 3-benzodioxol-2, 4'- (4H) -piran]-4-il) etanona (compuesto 103) , 2- (3, 5-Dicloropiridina-4-il) -1- (7-metoxi-4', 5'-dihidro-espiro[1, 3-benzodioxol-2, 3'- (2H) -tiofen]-4-il) etanona (compuesto 104) , 25

2. (3, 5-Dicloropiridina-4-il) -1- (7-metoxi-espiro[1, 3-benzodioxol-2, 4'-piperidina]-4-il) etanona (compuesto 105) , 2- (3, 5-Dicloropiridina-4-il) -1- (7-metoxi-1'-[metoxicarbonil]-espiro[1, 3-benzodioxol-2, 4'-piperidina]-4-il) etanona (compuesto 106) , 2- (3, 5-Dicloropiridina-4-il) -1- (7-metoxi-1'-[metilsulfonil]-espiro[1, 3-benzodioxol-2, 4'-piperidina]-4-il) etanona (compuesto 107) , 30

2. (3, 5-Dicloropiridina-4-il) -1- (7-metoxi-1'-acetil-espiro[1, 3-benzodioxol-2, 4'-piperidina]-4-il) etanona (compuesto 108)

2. (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -1- (7-metoxi-1'-metil-espiro[1, 5-benzodioxol-2, 4'-piperidina]-4-il) etanona (compuesto 109) , 2- (3, 5-Dicloropiridina-4-il) -1- (7-metoxi-2', 3', 5', 6'-tetrahidro-espiro[1, 3-benzodioxol-2.

4. (4H) -tiopiran]-4-35 il) etanona (compuesto 110) , 2- (3, 5-Dicloropiridina-4-il) -1- (7-metoxi-2', 3', 5', 6'-tetrahidro-espiro[1, 3-benzodioxol-2.

4. (4H) -tiopiran 1'-óxido]-4-il) etanona. (compuesto 111) , 2- (3, 5-Dicloropiridina-4-il) -1- (7-metoxi-2', 3', 5', 6'-tetrahidro-espiro[1, 3-benzodioxol-2.

4. (4H) -tiopiran-1', 1'-dióxido]-4-il) etanona (compuesto 112) , 40

2. (3, 5-Dicloro-1-oxido-piridina-4-il) -1- (7-metoxi-2', 3', 5', 6'-tetrahidroespiro[1, 3-benzodioxol-2, 4'- (4H) -tiopiran-1', 1'-dióxido]-4-il) etanona (compuesto 113) , 2- (3-bromopiridina-4-il) -1- (7-metoxi-2', 3', 5', 6'-tetrahidro-espiro[1, 3-benzodioxol-2, 4 '- (4H) -tiopiran]-4-il) etanona (compuesto 114) , 2- (3-Bromo-pirazin-2-il) ) -1- (7-metoxi-2', 3', 5', 6'-tetrahidro-espiro[1, 3-benzodioxol-2.

4. (4H) -tiopiran]-4-il) etanona 45 (compuesto 115) , 2- (-pirazin-2-il) -1- (7-metoxi-2', 3', 5', 6'-tetrahidro-espiro[1, 3-benzodioxol-2.

4. (4H) -tiopiran]-4-il) etanona (compuesto 116) , 2- (-piridin-4-il-) -1- (7-metoxi-2', 3', 5', 6'-tetrahidro-espiro[1, 3-benzo-dioxol-2.

4. (4H) -tiopiran]-4-il) etanona (compuesto 117) , 2- (quinolin-4-il-) -1- (7-metoxi-2', 3', 5', 6'-tetrahidro-espiro[1, 3-benzo-dioxol-2.

4. (4H) -tiopiran]-4-50 il) etanona (compuesto 118) , 2- (2, 6-Dicloro-fenil) -1- (7-metoxi-2', 3', 5', 6'-tetrahidro-espiro[1, 3-benzodioxol-2.

4. (4H) -tiopiran]-4-il) etanona (compuesto 119) , 2- (2-Cloro-fenil) -1- (7-metoxi-2', 3', 5', 6'-tetrahidro-espiro[1, 3-benzodioxol-2.

4. (4H) -tiopiran]-4-il) etanona (compuesto 120) , 55

2. (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -1-{9-metoxi-espiro[2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 3'-oxetano]-6-il}etanona (compuesto 121) , 2- (3, 5-Dicloro-1-oxido-piridin-4-il) -1-{9-metoxi-espiro[2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 3'-oxetano]-6-il}etanona (compuesto 122) , 2- (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -1-{9-metoxi-espiro[2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 3'-tietano]-6-il}etanona (compuesto 60 123) , 2- (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -1-{9-metoxi-espiro[2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 3'-tietano-1', 1'-dióxido]-6-il}etanona (compuesto 124) , 2- (3, 5-Dicloropiridin-1-oxido-4-il) -1-{9-metoxi-espiro[2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 3'-tietano-1', 1'-dióxido]-6-il}etanona (compuesto 125) , 65

2. (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -1-{9-metoxi-espiro[2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 2'- (1, 3-dioxolano) ]-6-il}etanona (compuesto 126) , 2- (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -1-{9-metoxi-espiro[2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 4'-tetrahidropiran]-6-il}etanona (compuesto 127) , 2- (3, 5-Dicloro-1-oxido-piridin-4-il) -1-{9-metoxi-espiro[2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 4'-tetrahidropiran]-6-il}etanona (compuesto 128) , 5

2. (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -1-{9-metoxi-2', 2'-dimetil-espiro[2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 5'-[1, 3]dioxano]-6-il}etanona (compuesto 129) , 2- (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -1-{9-metoxi-espiro[2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 5'-[1, 3]dioxano]-6-il}etanona (compuesto 130) , 2- (3, 5-Dicloro-1-oxido-piridina-4-il) -1-{9-metoxi-espiro[2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 5'-[1, 3]dioxano]-6-il}etanona (compuesto 131) , y 10

2. (3, 5-Dicloropiridin-4-il) -1-{9-metoxi-espiro[2H-1, 5-benzodioxepin-3 (4H) , 5'-[1, 3]ditiano]-6-il}etanona (compuesto 132) , y solvatos, N-óxidos, hidratos, o sales farmacéuticamente aceptable de estos.

22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para el uso en terapia. 15

23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable o un portador (es) farmacéuticamente aceptable (es) .

20

24. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 junto con uno o más otro (s) compuesto (s) terapéuticamente activo (s) .

25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para usar en la prevención, tratamiento o mejora de enfermedades o afecciónes dérmicas, o trastornos de heridas cutáneas agudas o crónicas. 25

26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, para usar en la prevención, tratamiento o mejora de enfermedades o afecciónes dérmicas seleccionadas del grupo que consiste de trastornos de la piel proliferativo e inflamatorio, psoriasis, cáncer, inflamación epidérmica, alopecia, atrofodermia, atrofodermia inducida por esteroides, envejecimiento de la piel, fotoenvejecimiento de la piel, acné, dermatitis, dermatitis atópica, 30 dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, urticaria, pruritos y eczema.