NUEVO PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCIÓN DE SULFONILPIRROLES COMO INHIBIDORES DE HDAC.

Nuevo procedimiento para la producción de sulfonilpirroles como inhibidores de HDAC. Campo de aplicación de la invención La invención se refiere a un nuevo procedimiento de producción de derivados de N-sulfonilpirrol y sus sales, que se utilizan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas. Antecedentes de la técnica La regulación de transcripciones en las células es un proceso biológico complejo. Un principio básico es la regulación por modificación tras la traducción de las proteínas histonas, es decir proteínas histonas H2A/B, H3 y H4 que forman el complejo nuclear octamérico de la histona. Estas modificaciones en el terminal N del complejo en restos de lisina por acetilación o metilación y en restos de serina por fosforilación constituyen parte del denominado "código de histona" (Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000). En un modelo simple, la acetilación de restos de lisina cargados positivamente disminuye la afinidad al ADN cargado negativamente, que resulta entonces de acceso para la entrada de factores de transcripción. La acetilación y desacetilación de histonas es catalizada por histona acetiltransferasas (HATS) y histona desacetilasas (HDAC). Las HDAC están asociadas a complejos represores de transcripción, que conectan la cromatina a una estructura inactiva desde el punto de vista de la transcripción, imperceptible (Marks et al. Nature Cancer Rev. 1, 194-202, 2001). Lo contrario es cierto para las HAT que están asociadas a complejos activadores de transcripciones. Hasta la fecha se han sido descrito tres clases diferentes de HDAC, a saber la clase I (HDAC 1-3, 8) con Mr = 42 a 55 kDa principalmente localizados en el núcleo y sensibles a la inhibición por Tricostatina A (TSA), clase II (HDAC 4-7, 9, 10) con Mr = 120 a 130 kDa y sensibilidad a la TSA y clase III (homólogos de Sir2) que son muy distintas por su dependencia de NAD + y la insensibilidad a TSA. La quimioterapia contra el cáncer se creó basándose en el concepto de que las células cancerosas con proliferación incontrolada y una gran proporción de células en mitosis se destruyen preferentemente. Los fármacos quimioterapéuticos convencionales contra el cáncer destruyen finalmente células cancerosas durante la inducción de la muerte celular programada ("apoptosis) al dirigirse a procesos celulares básicos y a moléculas, a saber ARN/ADN (agentes alquilantes y carbamilantes, análogos del platino e inhibidores de la topoisomerasa), metabolismo (los fármacos de esta clase se denominan antimetabolitos), así como el aparato de huso mitósico (que estabiliza y desestabiliza a los inhibidores de la tubulina). Los inhibidores de histona desacetilasas (IHD) constituyen una nueva clase de fármacos anticancerosos con actividad que produce diferenciación y apoptosis. Al dirigirse a las histona deacetilasas, los lHD afectan a la acetilación de la histona (proteína) y a la estructura de la cromatina, provocando una reprogramación de la transcripción del complejo, ilustrada por la reactivación de los genes supresores del tumor y la represión de oncogenes. Además de efectuar la acetilación de restos de lisina Nterminales en proteínas del núcleo de la histona, existen las dianas distintas de histona importantes para la biología de las células cancerosas como proteína 90 del choque térmico (Hsp90) o la proteína supresora de tumores p53. El uso médico de los lHD no debería restringirse a la terapia contra el cáncer, ya que se demostró la eficacia en modelos de enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide y neurodegeneración. Las pirrolil-propenamidas sustituidas con benzoílo o acetilo están descritas en la bibliografía pública como inhibidores de HDAC, mientras que la conexión del grupo acilo está en la posición 2 ó 3 de la matriz pirrólica. (Mai et. al., Journal Med. Chem. 2004, Vol. 47, nº 5, 1098-1109; o Ragno et al., Journal Med. Chem. 2004, Vol. 47, nº 5, 1351-1359). En el documento US4960787 se describen más derivados del ácido hidroxámico sustituido con pirrolilo como inhibidores de la lipoxigenasa o en el documento US6432999 como inhibidores de la ciclooxigenasa o en el documento EP570594 como inhibidores del crecimiento celular. Abordando la necesidad existente en la técnica de nuevos inhibidores de HDAC, bien tolerados y más eficaces, las solicitudes internacionales WO 2005/087724, WO 2007/039403 y WO 2007/039404 describen los derivados Nhidroxi-acrilamídicos de N-sulfonilpirroles como inhibidores de HDAC. Los documentos WO 2005/087724, WO 2007/039403 y WO 2007/039404 también dan a conocer un procedimiento para la preparación de dicho derivados de N-hidroxi-acrilamida. Este proceso de preparación comprende en la última etapa de la síntesis de derivados de N-hidroxi-acrilamida partiendo de los ácidos acrílicos correspondientes. Durante dicha síntesis, el derivado de ácido acrílico correspondiente está acoplado con O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina por reacción con un reactivo de enlace a la amida (EDCxHCl y HOBtxH2O). Después de la eliminación del grupo protector por agitación con una resina de intercambio iónico ácida, se obtiene el respectivo derivado de N-hidroxi-acrilamida: 2 E09721108 26-10-2011   La utilización de O-(tetrahydro-2H-piran-2-il)hidroxilamina y EDCxHCl es, sin embargo, un inconveniente no sólo bajo el aspecto del coste sino también porque estos reactivos no están disponibles en grandes cantidades. Por otra parte, la O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina es explosiva y es necesario eliminar los subproductos en una etapa de purificación adicional, por ejemplo, cromatografía en columna. Por lo tanto un objetivo de la invención consiste en proporcionar un procedimiento comercialmente atractivo, menos ostoso pero por lo menos igual de eficaz para preparar derivados N-hidroxi-acrilamídicos de compuestos de Nsulfonilpirrol, derivados que tienen actividad inhibidora de HDAC, lo que permite obtener el producto de reacción en menos etapas y con rendimiento y pureza elevados. Descripción de la invención De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se ha desarrollado un nuevo procedimiento para la preparación de derivados N-hidroxi-acrilamídicos de compuestos de N-sulfonilpirrol que tienen actividad inhibitoria de HDAC, que se describe con mayor detalle a continuación, que comprende una etapa de transformación de un cloruro de ácido acrílico intermedio en el derivado de N-hidroxi acrilamida correspondiente. Sorprendentemente, esta reacción puede realizarse con hidroxilamina acuosa sin la formación de subproductos de ácido acrílico y lleva a la formación de la base libre del N-hidroxi-acrilamida N-sulfonilpirrol correspondiente o a su hidrocloruro respectivo. Dicho descubrimiento es especialmente sorprendente, ya que los cloruros ácidos como los productos intermedios anteriores son en general muy sensibles a la hidrólisis al entrar en contacto con el agua. En este sentido, el libro de texto muy conocido de Jerry March, Advanced Organic Chemistry [4ª edición, 1992, pág. 377] señala lo siguiente: Los haluros de acilo son tan reactivos que la hidrólisis se lleva a cabo fácilmente. De hecho, los haluros de acilo más sencillos deben almacenarse en condiciones anhidras para que no reaccionen con el agua en el aire. En consecuencia, el agua normalmente es un nucleófilo lo suficientemente fuerte para la reacción, aunque en casos difíciles el ión hidróxido puede ser necesario. De manera todavía más sorprendente, la aplicación de la hidroxilamina protegida ya que en el proceso de la técnica anterior provocó la formación de cantidades significativas de subproductos de ácido acrílico. Por lo tanto, el procedimiento de preparación recién desarrollado de derivados N-hidroxi-acrilamídicos de compuestos de N-sulfonilpirrol que tienen actividad inhibidora de HDAC según la presente invención proporciona las ventajas de ser mucho más rentable que el procedimiento conocido constituyen la situación actual de la técnica y de permitir la formación directa de N-hidroxi-acrilamidas sin necesidad de etapas adicionales de desprotección y purificación. La presente invención se refiere por lo tanto en un primer aspecto general a un nuevo procedimiento novedoso para la preparación de un compuesto de Fórmula I, que es un derivado de N-hidroxi-acrilamida de un compuesto de Nsulfonilpirrol y tiene actividad inhibitoria HDAC: en la que 3 E09721108 26-10-2011 R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o alcoxi C1-4, R2 es hidrógeno o alquilo C 1-4, R3 es hidrógeno o alquilo C 1-4, R4 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o alcoxi C1-4, R5 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o alcoxi C1-4, R6 es T1-Q1, en la que T1 es un enlace, Q1 es Ar1, Aa1, Hh1 o Ah1, en la que Ar1 es fenilo, o fenil sustituido con R62 y/o R61, en la que R61 es alquilo C1-4, o - T2-N(R611) R612,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I: en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o alcoxi C1-4, R2 es hidrógeno o alquilo C 1-4, R3 es hidrógeno o alquilo C 1-4, R4 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o alcoxi C1-4, R5 es hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno o alcoxi C1-4, R6 es T1-Q1, en la que T1 es un enlace, Q1 es Ar1, Aa1, Hh1 o Ah1, en la que Ar1 es fenilo, o fenil sustituido con R62 y/o R61, en la que R61 es alquilo C1-4, o - T2-N(R611) R612, en la que o T2 es un enlace, y R611 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4 o fenilalquilo C1-4 R612 es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C2-4, o R611 y R612 conjuntamente y con inclusión del átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het1, en la que Het1 es morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tiomorfolino, piperidino o pirrolidino, o   T2 es alquileno C1-4, o alquileno C2-4 interrumpido por oxígeno, y R611 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4 o fenil-alquilo C1-4 R612 es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C2-4, o R611 y R612 conjuntamente y con inclusión del átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het1, en la que Het1 es morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S, S-dioxo-tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, imidazolo, pirrolo o pirazolo, R62 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilamino, o alquil C1-4sulfonilamino, Aa1 es un radical bisarilo formado por dos grupos arilo, que se seleccionan independientemente de entre un grupo constituido por fenilo y naftilo, y que están unidos entre sí por un enlace sencillo, Hh1 es un radical bisheteroarilo formado por dos grupos heteroarilo, que se seleccionan independientemente de entre un grupo constituido por radicales heteroarilo monocíclicos de 5 ó 6 eslabones que comprenden uno o dos heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están unidos entre sí por un enlace sencillo, 13 E09721108 26-10-2011   Ah1 es un radical heteroaril-arilo o un radical aril-heteroarilo formado por un grupo heteroarilo seleccionado de entre un grupo constituido por radicales heteroarilo monocíclicos, de 5 ó 6 eslabones que comprenden uno o dos heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona de entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y un grupo arilo seleccionado de entre un grupo constituido por fenilo y naftilo, estando dichos grupos heteroarilo y arilo unidos entre sí por un enlace sencillo, en la que Aa1, Hh1 y Ah1 pueden ser sustituidos opcionalmente por R63 y/o R64, en la que R63 es alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, halógeno, alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquil C1-4-sulfonilamino, tolilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, alquil C1-4-carbonilamino, carbamoíl, mono- o di-alquil C1-4-aminocarbonilo, mono- o di-alquil C1- 4-aminosulfonilo, o -T3-N(R631)R632, en las que T3 es un enlace, alquileno C1-4, o alquileno C2-4 interrumpido por oxígeno, y R631 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4 o fenil-alquil C1-4, R632 alquilo C1-4, o alcoxi C1-4-alquilo C2-4, o R631 y R632 conjuntamente y con inclusión del átomo de nitrógeno, al que están enlazados, forman un anillo heterocíclico Het2, en la que Het2 es morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, imidazolo, pirrolo o pirazolo, y R64 es alquilo C1-4, alcoxiC1-4 o halógeno, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar un compuesto de cloruro de ácido acrílico de fórmula II': en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados definidos anteriormente, con hidroxilamina acuosa y, opcionalmente, convertir el compuesto resultante en una sal de adición de ácido del mismo. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además las etapas que consisten en: i) proporcionar un compuesto de fórmula II: en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y 14 E09721108 26-10-2011   ii) transformar el compuesto de fórmula II en su cloruro ácido de fórmula II'. 3. Procedimiento según la reivindicación 2 en el que la etapa ii) se lleva a cabo con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. 4. Procedimiento según la reivindicación 2 en el que la etapa i) se lleva a cabo sintetizando el compuesto de fórmula II según un procedimiento que comprende las etapas siguientes: alargar la cadena de carbono de un compuesto de fórmula V: en la que R1, R2, R4 y R5 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula IV: en la que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y PG1 representa un grupo protector temporal adecuado para el grupo carboxilo, hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula R6-SO2-X, en el que R6 es como se definió en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente adecuado, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula III: E09721108 26-10-2011   en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y PG1 representa un grupo protector temporal adecuado para el grupo carboxilo, y eliminar el grupo protector PG1 para proporcionar un compuesto de fórmula II. 5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula I se obtiene en forma de base libre. 6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula I se obtiene directamente en forma de su sal hidrocloruro por reacción de un compuesto de fórmula II' con hidroxilamina acuosa. 7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de las otras sales de los compuestos de fórmula I aparte del hidrocloruro, que comprende hacer reaccionar a la base libre de un compuesto de fórmula I con un ácido o derivado del ácido adecuado para formar la sal de adición de ácido correspondiente, o convertir la sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula I en otra sal de adición de ácido. 8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la sal de adición de ácido de los otros compuestos de Fórmula I aparte del hidrocloruro es el metansulfonato. 9. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende sintetizar el compuesto de fórmula I o su sal de adición de ácido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y formular el compuesto resultante con los excipientes farmacéuticos habituales. 10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la composición farmacéutica está destinada al tratamiento, prevención o mejora de la neoplasia benigna y/o maligna, tal como por ejemplo, cáncer, enfermedades hiperproliferantes de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos sensibles a la inducción de la apoptosis. 16 E09721108 26-10-2011