Moduladores de receptores de estrógeno y usos de los mismos.

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (XII):**Fórmula**

en donde, X 1 es CH, CR3 o N;

X2 es N, CH, o CR3;

Z es -OH o -OR10;

R2 es C1-C4alquilo, C1-C4fluoroalquilo, C1-C4deuteroalquilo, C3-C6cicloalquilo, o -C1-C4alquileno-W;

W es hidroxi, halógeno, CN, C1-C4alquilo, C1-C4haloalquilo, C1-C4alcoxi, C1-C4haloalcoxi, y C3-C6cicloalquilo;

cada R3 es independientemente halógeno, C1-C4alquilo, o C1-C4fluoroalquilo;

cada R4 es independientemente halógeno, -CN, -OR9, -S

(≥O)2R10, C1-C4alquilo, C1-C4fluoroalquilo, o C1-C4heteroalquilo;

cada R5 es independientemente halógeno, -CN, -OR9, -S(≥O)2R10, C1-C4alquilo, C1-C4fluoroalquilo, o C1-C4heteroalquilo;

R6 es H, C1-C4alquilo, o halógeno;

R7 es H, C1-C4alquilo, o halógeno;

R9 es H, C1-C6alquilo, C1-C6fluoroalquilo, o C3-C6cicloalquilo;

R10 es C1-C6alquilo;

m es 0, 1, o 2;

n es 0, 1, 2, 3, o 4; y

p es 0, 1, o 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E14155086.

Solicitante: Seragon Pharmaceuticals, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 12780 El Camino Real, Suite No. 301 San Diego, CA 92130 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: KAHRAMAN,MEHMET, SMITH,NICHOLAS,D, GOVEK,STEVEN P, NAGASAWA,JOHNNY Y, LAI,ANDILIY G, JULIEN,JACKALINE D, HERBERT,MARK R, BONNEFOUS,CELINE, DOUGLAS,KARENSA L.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/416 (condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D249/18 (Benzotriazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D231/56 (Benzopirazoles; Benzopirazoles hidrogenados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4192 (1,2,3-Triazoles)

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Fragmento de la descripción:

Moduladores de receptores de estrógeno y usos de los mismos Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos No. 61/383,659 titulada 5 "ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF", presentada el 16 de Septiembre de 2010; solicitud de patente provisional de los Estados Unidos No. 61/410,727 titulada " ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF", presentada el 5 de noviembre de 2010; solicitud de patente provisional de los Estados Unidos No. 61/446,967 titulada " ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF", presentada el 25 de febrero de 2011; solicitud de Patente de Estados Unidos No 11 04288.4 titulada " ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF", 10 presentada el 15 de marzo de 2011; cada una de los cuales es incorporada como referencia en su totalidad.

Campo de la invención

Se describen aquí compuestos, incluyendo sales, solvatos, metabolitos, profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, métodos de fabricación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y métodos de uso de tales compuestos para tratar, prevenir o diagnosticar enfermedades o condiciones que son sensibles a 15 los estrógenos, dependientes del receptor de estrógeno o mediadas por el receptor de estrógeno.

Antecedentes de la invención

El receptor de estrógeno ("ER") es una proteína reguladora transcripcional activada por ligando que media la inducción de una variedad de efectos biológicos a través de su interacción con los estrógenos endógenos. Los estrógenos endógenos incluyen 17(3 estradiol y estronas. Se ha encontrado que el ER tiene dos isoformas, ER-a y ER-p.

Los estrógenos y los receptores de estrógenos están implicados en un cierto número de enfermedades o condiciones, tales como cáncer de seno, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer endometrial, cáncer uterino, así como otras enfermedades o condiciones.

Resumen de la invención

En un aspecto, se presentan aquí compuestos de Fórmula (I) que disminuyen los efectos de los estrógenos con los 25 receptores de estrógeno y/o reducen las concentraciones de los receptores de estrógeno, y por lo tanto, son útiles como agentes para el tratamiento o prevención de enfermedades o condiciones en las que las acciones de los estrógenos y/o receptores de estrógenos están involucrados en la etiología o patología de la enfermedad o condición o contribuyen a al menos un síntoma de la enfermedad o condición y en donde tales acciones de los estrógenos y/o receptores de estrógenos son Indeseables. En algunas realizaciones, los compuestos aquí divulgados son compuestos degradadores del receptor de 30 estrógeno.

En un aspecto, el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, es útil para el tratamiento de enfermedades o condiciones relacionadas con el ER Incluyendo, pero no limitándose a, una disfunción de ER asociada con el cáncer (por ejemplo, cáncer de huesos, cáncer de seno, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, cáncer de próstata, cáncer de ovario y de útero), lelomloma (por ejemplo, lelomloma uterino), defectos del sistema nervioso central 35 (CNS) (por ejemplo, alcoholismo, migraña), defectos del sistema cardiovascular (por ejemplo, aneurisma aórtico, susceptibilidad al infarto de miocardio, esclerosis de la válvula aórtica, enfermedad cardiovascular, enfermedad de la arteria coronarla, hipertensión), defectos del sistema hematológlco (por ejemplo, trombosis de venas profundas), enfermedades Inmunes e Inflamatorias (por ejemplo, enfermedad de Graves, artritis, esclerosis múltiple, cirrosis) , susceptibilidad a la Infección (por ejemplo, hepatitis B, enfermedad crónica del hígado), defectos metabólicos (por ejemplo, densidad ósea, 40 colestasls, hlpospadias, obesidad, osteoartrltls, osteopenla, osteoporosis), defectos neurológicos (por ejemplo, enfermedad de Alzhelmer, enfermedad de Parkinson, migraña, vértigo), defectos psiquiátricos (por ejemplo, anorexia nerviosa, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), demencia, trastorno depresivo mayor, psicosis) y defectos reproductivos (por ejemplo, la edad de la menarquia, endometriosis, infertilidad).

En un aspecto, se describen aquí compuestos de Fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, metabolitos y 45 profármacos de los mismos. Compuestos de Fórmula (I) son moduladores del receptor de estrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un antagonista del receptor de estrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un degradador del receptor de estrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un antagonista del receptor de estrógeno, así como un degradador del receptor de estrógeno. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) muestra mínima o ninguna actividad agonista del receptor de estrógeno. En

algunas realizaciones, en el contexto del tratamiento de cánceres, el compuesto de Fórmula (I) ofrece una actividad terapéutica mejorada caracterizada por regresión tumoral completa o de mayor duración, una incidencia o rata inferior de desarrollo de resistencia al tratamiento, y/ o una reducción en la invasión tumoral.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se provee un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (XII):

**(Ver fórmula)**

en donde

X1 es CH, CR3 o N;

X2 es N, CH, o CR Z es -OH o -OR10;

R2 es Ci-C4alquilo, Ci-C4fluoroalquilo, Ci-C4deuteroalquilo, C3-C4cicloalquilo, o -Ci-C4alquileno-W;

W es hidroxi, halógeno, CN, Ci-C4alquilo, Ci-C4haloalquilo, Ci-C4alcoxi, Ci-C4haloalcoxi, y C3-C6cicloalquilo; cada R3 es independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, o Ci-C4fluoroalquilo;

cada R4 es independientemente halógeno, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, Ci-C4alquilo, Ci-C4fluoroalquilo, o Ci-C4heteroalquilo; cada R5 es independientemente halógeno, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, Ci-C4alquilo, Ci-C4fluoroalquilo, o Ci-C4heteroalquilo; R6 es H, C1-C4alquilo, o halógeno;

R7 es H, Ci-C4alquilo, o halógeno;

R9 es H, C1-C6alquilo, C1-C6fluoroalquilo, o C3-C6cicloalquilo;

R10 es Ci-C6alquilo; m es 0, 1, o 2; n es 0, 1,2, 3, o 4; y p es 0, 1, o 2.

En algunas realizaciones, X1 es CH o CR3; y X2 es N. En algunas realizaciones, X1 es CH; y X2 es N. En algunas realizaciones, X1 es CH o CR3; y X2 es CH o CR3. En algunas realizaciones, X1 es CH; y X2 es CH. En algunas realizaciones, X1 es N; y X2 es N.

En algunas realizaciones, Z es -OH. En algunas realizaciones, Z es -OR10. En algunas realizaciones, Z es -OH, -OCH3, o - OCH2CH3.

En algunas realizaciones, R6 es H, -CH3, F, o Cl. En algunas realizaciones, R6 es H.

En algunas realizaciones, R7 es H, -CH3, F, o Cl. En algunas realizaciones, R7 es H.

En algunas realizaciones, R3 es independientemente halógeno, CiC4alquilo, o Ci-C4fluoroalquilo. En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente F, Cl, o -CH3.

En algunas realizaciones, cada R4 es independientemente halógeno, -CN, -OH, -OR9, -S(=0)2R1°, Ci-C4alquilo, C-i- C4fluoroalquilo, o Ci-C4heteroalquilo. En algunas realizaciones, cada R4 es independientemente halógeno, -CN, -OH, - S(=0)2CH3, -S(=0)2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -OCF3i -OCH3, o -OCH2CH3. En algunas realizaciones, cada R4 es independientemente F, Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, - OCF3, -OCH3, o -OCH2CH3. En algunas realizaciones, cada R4 es independientemente F o Cl.

En algunas realizaciones, cada R5 es independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, o Ci-C4fluoroalquilo. En algunas realizaciones, cada R5 es independientemente F, Cl, o -CH3.

En algunas realizaciones, m es 0 o 1.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (XII):

**(Ver fórmula)**

en donde,

X1 es CH, CR3 o N;

X2 es N, CH, o CR3;

Z es -OH o -OR10;

R2 es Ci-C4alquilo, Ci-C4fluoroalquilo, Ci-C4deuteroalquilo, C3-C6cicloalquilo, o -Ci-C4alquileno-W;

W es hidroxi, halógeno, CN, Ci-C4alquilo, Ci-C4haloalquilo, Ci-C4alcoxi, Ci-C4haloalcoxi, y C3-C6cicloalquilo; cada R3 es independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, o Ci-C4fluoroalquilo;

cada R4 es independientemente halógeno, -CN, -OR9, -S(=O)2Ri0, Ci-C4alquilo, Ci-C4fluoroalquilo, o Ci-C4heteroalquilo; cada R5 es independientemente halógeno, -CN, -OR9, -S(=O)2Ri0, Ci-C4alquilo, Ci-C4fluoroalquilo, o Ci-C4heteroalquilo; R6 es H, Ci-C4alquilo, o halógeno;

R7 es H, Ci-C4alquilo, o halógeno;

R9 es H, Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, o C3-C6cicloalquilo;

Ri0 es Ci-C6alquilo;

m es 0, i, o 2; n es 0, i, 2, 3, o 4; y p es 0, i, o 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación i, o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en donde:

Z es -OH;

cada R3 es independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, o Ci-C4fluoroalquilo;

cada R4 es independientemente halógeno, -CN, -OR9, -S(=O)2Ri0, Ci-C4alquilo, Ci-C4fluoroalquilo, o Ci-C4heteroalquilo; cada R5 es independientemente halógeno, Ci-C4alquilo, o Ci-C4fluoroalquilo;

R6 es H, -CH3, F, o Cl;

R7 es H, -CH3, F, o Cl; m es 0 o 1; n es 0, 1, o 2; y p es 0 o 1.

3. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en donde:

Z es OH;

R2 es Ci-C4alquilo, Ci-C4fluoroalqullo, Ci-C4deuteroalquilo, C3Cecicloalquilo, o -Ci-C4alqulleno-W;

W es hidroxi, halógeno, CN, Ci-C4alcox¡, o C3Cecicloalquilo;

R6 es H;

R7 es H; m es 0 o 1; n es 0, 1, o 2; y p es 0.

4. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en donde el compuesto de Fórmula (XII) tiene la estructura de Fórmula (XIII):

**(Ver fórmula)**

5. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido, del mismo en donde el compuesto de Fórmula (XII) tiene la estructura de Fórmula (XIV) o de Fórmula (XV):

**(Ver fórmula)**

OH

**(Ver fórmula)**

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en donde:

cada R3 es independientemente F, Cl, o -CH3;

cada R4 es independientemente halógeno, -CN, -OH, -S(=0)2CH3, -S(=0)2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, - CH2OH, - OCF3, -OCH3i o -OCH2CH3;

cada R5 es independientemente F, Cl, o -CH3;

m es 0 o 1;

n es 0, 1, o 2; y

p es 0 o 1.

7. El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en donde:

R2 es -CH3, -CH2CH3i -CH2CH2CH3i -CH(CH3)2i -CH2CH2CH2CH3i -CH2CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2i - CF3, -CH2CF3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, - CH2-W, o -CH2CH2-W; W es hidroxi, F, Cl, -CN, - OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, en donde:

R2 es -CH2CH3 o ciclobutilo;

cada R4 es independientemente F, Cl, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3, o - OCH2CH3; m es 0 o 1;

n es 0, 1, o 2; y p es 0.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

3(4((E)1 (1 Hindazol5il)2fenilbut1en1il)fenil)acrilato de (E)-Etilo; ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 HIndazol5il)2fenilbut1en1 il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil) acrílico; ácido (E)3(4((E)2(4Fluorofenil)1( 1 Hindazol5il)but1en1 il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(4-Clorofenil)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 HIndazol5il)2(3metoxifenil)but1en1il)fenil)acrílico; ácido (E)3(4((E)2(3(Hidroximetil)fenil)1 (1 Hindazol5il)but1en1 il)fenil)acrílico; ácido (E)3(4((E)2(4(Hidroximetil)fenil)1 (1 Hindazol5il)but1en1 il)fenil)acrílico; ácido (E)3(4((E)2(2(Hidroximetil)fenil)1 (1 Hindazol5il)but1en1 il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 HIndazol5il)2(otoluil)but1 en1il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 HIndazol5il)2(mtoluil)but1 en1il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 HIndazol5il)2(ptoluil)but1 en1il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 HIndazol5il)2(2metoxifenil)but1en1il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 HIndazol5il)2(4metoxifenil)but1en1il)fenil)acrílico; ácido ((E)3(4((E)2(2Clorofenil)1(1 Hindazol5il)but1en1 il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(3-Clorofenil)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)3(4((E)2(2Fluorofenil)1( 1 Hindazol5il)but1en1 il)fenil)acrílico; ácido (E)3(4((E)2(3Fluorofenil)1( 1 Hindazol5il)but1en1 il)fenil)acrílico; ácido (E)3(4((E)2(2Etilfenil)1 (1 Hindazol5il)but1en1 il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 HIndazol5il)2(2(trifluorometil)fenil)but1 en1 il)fenil)acrílico; ácido (E)3(4((E)4Cloro1( 1 Hindazol5il)2fenilbut1 en1il)fenil)acrílico; ácido (E)3(4((E)2(2Fluorofenil)1( 1 Hindazol4il)but1en1 il)fenil)acrílico; ácido (E)3(4((E)2(2Cianofenil)1(1 Hindazol5il)but1en1il)fenil)acrílico; ácido (E)3(4((E)2(2,4Difluorofenil)1(1 Hindazol5il)but1en1il)fenil)acrílico; ácido (E)3(4((E)2(2Cloro3Fluorofenil)1(1 Hindazol5il)but1en1il)fenil)acrílico; ácido (E)3(4((E)2Ciclopropilo1(1 Hindazol5il)2fenilvinil)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(4-Fluoro-2-metilfenil)-1-(1 Hindazol5il)but1 en1 il)fenil)acrílico; ácido (E)3(4((E)2(2,6Difluorofenil)1(1 Hindazol5il)but1en1il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-4,4,4-Trideutero-1-(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-2-(4-Fluoro-3-metilfenil)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-2-(5-Fluoro-2-metilfenil)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2,3-Difluorofenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2,5-Difluorofenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-5-Fluorofenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-6-metilfenil)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(4-Metil-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(6-Metil-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(3-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-2-(4-Cloro-2-metilfenil)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-fenilprop-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-2-(3-Cianofenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-2-(4-Cianofenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-4-Hidroxi-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-4-metoxi-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((Z)-1-(1 H-Indazol-5-il)-3-metoxi-2-fenilprop-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(4-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(6-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-4-metil-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-(2-cloro-4-Fluorofenil)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(4-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico

ácido (E)-3-(4-((E)-2-Ciclopentilo-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-2-Ciclohexilo-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2-Clorofen¡l)-2-c¡cloprop¡lo-1-(1H-¡ndazol-5-¡l)v¡n¡l)fen¡l)acríl¡co;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-1-(6-Fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-fen¡lbut-1-en-1-¡l)fen¡l)acríl¡co;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Benzo[d]imidazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-fenilhex-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-3-Ciclopentilo-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilprop-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-Fluorofen¡l)-1-(4-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)but-1-en-1-¡l)fen¡l)acríl¡co;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-1-(7-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-1-(7-Fluoro-1H-indol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-Fluorofenil)-1-(1H-indazol-5-il)-4-metilpent-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((Z)-3,3-D¡fluoro-1-(1 H-indazol-5-il)-2-fenilprop-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-Fluorofenil)-1-(7-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-4-Fluoro-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-4-Cloro-2-(2-cloro-4-Fluorofen¡l)-1-(1H-¡ndazol-5-¡l)but-1-en-1-¡l)fen¡l)acríl¡co;

ác¡do (E)-3-(4-((Z)-3,3,3-Tr¡fluoro-1-(1 H-indazol-5-il)-2-fenilprop-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-1-(4-Fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)but-1-en-1-¡l)fen¡l)acríl¡co;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(4-Cloro-2-metilfenil)-1-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-C¡cloprop¡lo-1-(4-fluoro-1 H-¡ndazol-5-¡l)-2-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)v¡n¡l)fen¡l)acríl¡co;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(4-Cloro-2-metilfenil)-2-ciclopropilo-1-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)vinil)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-1-(4-Cloro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(2-cloro-4-Fluorofen¡l)but-1-en-1-¡l)fen¡l)acríl¡co;

ác¡do (E)-3-(4-((Z)-2-(2-Cloro-4-Fluorofen¡l)-3,3-d¡fluoro-1-(1 H-indazol-5-il)prop-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-C¡cloprop¡lo-1-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-4-Cloro-1-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-4-Cloro-2-(2-cloro-4-Fluorofen¡l)-1-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-4-Fluoro-2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-4-Fluoro-1-(4-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-fen¡lbut-1-en-1-¡l)fen¡l)acríl¡co;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-5-metoxi-2-fenilpent-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-6-metoxi-2-fenilhex-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-Fluorofenil)-1-(1H-indazol-5-il)-3-metilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-Fluorofenil)-2-ciclobut¡lo-1-(1 H-indazol-5-il)vinil)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-1-(3-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-Ciclobutil-1-(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-Fluorofenil)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-Fluorofenil)-2-ciclobutilo-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)vinil)fenil)acrílico; 3-(4-((E)-2-(4-Fluorofenil)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrilato de (E)-Etilo;

3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-(2-metoxifenil)but-1-en-1-il)fenil)acrilato de (E)-Etilo;

3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-(4-metoxifenil)but-1-en-1-il)fenil)acrilato de (E)-Etilo; ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)-2-metilacrílico; ácido (E)-3-(4-((Z)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)-3-metilfenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)-2-metilfenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((Z)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)-2-clorofenil)acrílico; ácido (Z)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)-2-fluoroacrílico; ácido (Z)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenil)-2-cloroacrílico; ácido (E)-3-(4-((Z)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)-3-Fluorofenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((Z)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)-2-Fluorofenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((Z)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((Z)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)-3-metoxifenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((Z)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)-2-metoxifenil)acrílico;

clorhidrato de 3-(4-((E)-2-(2-cloro-4-Fluorofenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrilato de (E)-Etilo; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-Fluorofenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; 3-(4-((E)-2-(2,4-diclorofenil)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrilato de (E)-Etilo; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2,4-Diclorofenil)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-Fluorofenil)-2-ciclopropilo-1-(1 H-indazol-5-il)vinil)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(4-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-(1-(4-Fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil) fenil)butil)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2,4-Diclorofenil)-1-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-Fluorofenil)-4-fluoro-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-metoxifenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-2-C¡cloprop¡lo-2-(2,4-d¡clorofen¡l)-1-(4-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)v¡n¡l)fen¡l)acríl¡co;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-Fluorofen¡l)-2-c¡cloprop¡lo-1-(4-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)v¡n¡l)fen¡l)acríl¡co;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-Ciclopropilo-2-(2,4-diclorofenil)-1-(1 H-indazol-5-il)vinil)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(4-Cloro-2-met¡lfen¡l)-2-c¡cloprop¡lo-1-(1H-¡ndazol-5-¡l)v¡n¡l)fen¡l)acríl¡co;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-(2-metil-5-(metilsulfonil)fenil)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-(4-metoxi-2-metilfenil)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2-Fluoro-4-metox¡fen¡l)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-5-metoxifenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2,4-D¡clorofen¡l)-3,3,4,4,4-pentadeutero-1-(1H-¡ndazol-5-¡l)but-1-en-1-¡l)fen¡l)acríl¡co;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-(3-(metilsulfonil)fenil)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2,4-D¡clorofen¡l)-1-(7-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-3-metoxifenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2,4-D¡clorofen¡l)-1-(7-fluoro-1 H-indol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-Fluorofenil)-1-(7-fluoro-1H-indol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-Fluorofen¡l)-3,3,4,4,4-pentadeutero-1-(1H-¡ndazol-5-¡l)but-1-en-1-¡l)fen¡l) acríl¡co;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(4-Cloro-2-c¡anofen¡l)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2-Ciano-4-Fluorofenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2-Ciano-4-(trifluorometil)fenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-c¡anofen¡l)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(3-C¡ano-2-met¡lfen¡l)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(4-C¡ano-2-met¡lfen¡l)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(5-C¡ano-2-met¡lfen¡l)-1-(1 H-¡ndazol-5-¡l)but-1-en-1-¡l)fen¡l)acríl¡co;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2-Ciano-4-metoxifenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(3-Hidroxifenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(2-Hidroxifenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-2-(4-Hidroxifenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ác¡do (E)-3-(4-(1-(1H-Indazol-5-¡l)-2-fen¡lbut-1-en-1-¡l)fen¡l)propano¡co;

ác¡do (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 HIndazol5il)2(3(2metoxietoxi)fenil)but1en1 il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-(3-(3-metoxipropoxi)fenil)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(3-(Ciclohexiloxi)fenil)-1-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(3-Butoxifenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-(3-(pentiloxi)fenil)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-2-(3-(Hexiloxi)fenil)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(4-Butoxifenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-(4-(pentiloxi)fenil)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(4-(Hexiloxi)fenil)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-2-(4-(2-Hidroxietoxi)fenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-1-(1 H-Indazol-5-il)-2-(2-(metilsulfonil)fenil)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2-Clorofenil)-1-(1-metil-1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-Ciclobutil-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenil)acrílico; ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-Fluorofenil)-1-(1-metil-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

ácido (E)-3-(4-((E)-2-(2-Cloro-4-Fluorofenil)-1-(1-(difluorometil)-1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenil)acrílico;

o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto está representado por una de las siguientes fórmulas:

**(Ver fórmula)**

o

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo.

11. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo y al menos un ingrediente inactivo farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde la composición farmacéutica se formula para inyección intravenosa, inyección subcutánea, administración oral o administración tópica.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en donde la composición farmacéutica es una tableta, una píldora, una cápsula, un líquido, una suspensión, un gel, una dispersión, una solución, una emulsión, un ungüento, o una loción.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, para uso en medicina.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer en un mamífero.

17. El compuesto de la reivindicación 16, o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer de seno, cáncer de ovario, cáncer endometrial, cáncer de próstata, o cáncer de útero en un mamífero.

18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer de hueso, cáncer de seno, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de pulmón, leiomioma, leiomioma uterino, alcoholismo, migraña, aneurisma aórtico, susceptibilidad a infarto de miocardio, esclerosis de válvula aórtica, enfermedad cardiovascular, enfermedad de la arteria coronaria, hipertensión, trombosis de venas profundas, enfermedad de Graves, artritis, esclerosis múltiple, cirrosis, hepatitis B, enfermedad hepática crónica, densidad ósea, colestasis, hipospadias, obesidad, osteoartritis, osteopenia, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migraña, vértigo, anorexia nerviosa, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), demencia, trastorno depresivo mayor, psicosis, edad de la menarquia, endometriosis o infertilidad en un mamífero.