Indazoles, benzotriazoles y N-análogos de los mismos como inhibidores de la cinasa p38.

Compuesto para su utilización en terapia en un ser humano o animal,

incluyendo dicho compuesto enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que presenta la fórmula: **Fórmula**



en la que Y es N;

W es C-B o N;

U es CH o N;

V es C-E o N;

X es O, S, SO, SO2, NR7, C≥O, CHR7, -C≥NOR1, -C≥CHR1 o CHOR1;

R1 es H, PO3H2, SO3H2, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo o Zn-Ar1, en la que dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, o Zn-Ar1 puede estar sustituido o no sustituido;

Z es alquileno que presenta desde 1 hasta 4 carbonos, o alquenileno o alquinileno que presentan cada uno desde 2 hasta 4 carbonos, en la que dicho alquileno, alquenileno o alquinileno puede estar sustituido o no sustituido.

Indazoles, benzotriazoles y N-análogos de los mismos como inhibidores de la cinasa p38.

Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la MAP cinasa p38 para su utilización en el tratamiento de inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer, enfermedades autoinmunitarias, y para el tratamiento de otras enfermedades mediadas por citocinas.

Descripción del estado de la técnica Se han asociado varios estados inflamatorios crónicos y agudos con la sobreproducción de citocinas proinflamatorias. Tales citocinas comprenden de manera no limitativa factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) , interleucina 1 beta (IL-11) , interleucina 8 (IL-8) e interleucina 6 (IL-6) . La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica en la que TNF-a e IL-11 están implicados en la aparición de las enfermedades y en la progresión de la destrucción ósea y articular observada con este estado debilitante. Los tratamientos terapéuticos aprobados recientemente para AR han incluido el receptor de TNF-a soluble (etanercept) y el antagonista del receptor de IL-1 (anakinra) . Estos tratamientos funcionan bloqueando la capacidad de sus respectivas citocinas de unirse a sus receptores naturales. Actualmente están investigándose métodos alternativos para tratar enfermedades mediadas por citocinas. Un método de este tipo implica la inhibición de la ruta de señalización que regula la síntesis y la producción de citocinas proinflamatorias como p38.

Se ha mostrado que la p38 (también CSBP o RK) es una serina/treonina proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) regula las citocinas proinflamatorias. La P38 se identificó por primera vez como una cinasa que se fosforila en las tirosinas, en monocitos de ratón tras el tratamiento con lipopolisacárido (LPS) . Por primera vez, se estableció un vínculo entre p38 y la respuesta de células frente a citocinas por Saklatvala J., et al., Cell, 78: 1039-1049 (1994) , que mostraron que IL-1 activa una cascada de proteína cinasas que da como resultado la fosforilación de la pequeña proteína de choque térmico, Hsp27, probablemente mediante proteína cinasa 2 activada por proteína activada por mitógeno (MAPKAP cinasa-2) . El análisis de las secuencias peptídicas derivadas de la cinasa purificada indicó que estaba relacionada con la MAPK p38 activada por LPS en monocitos de ratón, Han, J., et al., Science, 265: 808-811 (1994) . Al mismo tiempo se mostró que la MAPK p38 se activaba por sí misma mediante una cinasa anterior en respuesta a una variedad de estreses celulares, incluyendo exposición a radiación UV y choque osmótico, y se confirmó la identidad de la cinasa que fosforila directamente Hsp27 como MAPKAP cinasa-2, Rouse, J., et al., Cell, 78: 1027-1037 (1994) . Posteriormente, trabajadores de SmithKline Beecham mostraron que la MAPK p38 era la diana molecular de una serie de compuestos de piridinilimidazol que inhibían la producción de TNF a partir de monocitos humanos expuestos a LPS, Lee, J., et al., Nature, 372: 739-746. Este fue un descubrimiento clave y ha conducido al desarrollo de varios inhibidores selectivos de MAPK p38 y a la elucidación de su papel en la señalización de citocinas.

Es conocido que múltiples formas de MAPK p38 (a, 1, y, 8) , cada una codificada por un gen individual, forman parte de una cascada de cinasas implicada en la respuesta de células frente a una variedad de estímulos, incluyendo estrés osmótico, luz UV y acontecimientos mediados por citocinas. Se cree que estas cuatro isoformas de p38 regulan diferentes aspectos de la señalización intracelular. Su activación es parte de una cascada de acontecimientos de señalización que conducen a la síntesis y la producción de citocinas proinflamatorias como TNF

a. La p38 funciona mediante la fosforilación de sustratos posteriores que incluyen otras cinasas y factores de transcripción. Se ha mostrado que los agentes que inhiben la cinasa p38 bloquean la producción de citocinas incluyendo pero sin limitarse a modelos de TNF-a, IL-6, IL-8 e IL-11 in vitro e in vivo, Adams, J. L., et al., Progress in Medicinal Chemistr y , 38: 1-60 (2001) .

Se ha mostrado que los monocitos de la sangre periférica (PBMC) expresan y secretan citocinas proinflamatorias cuando se estimulan con lipopolisacárido (LPS) in vitro. Los inhibidores de p38 bloquean de manera eficaz ese efecto cuando se tratan previamente los PBMC con tales compuestos antes de la estimulación con LPS. Lee, J.C., et al., Int. J. Immunopharmacol., 10: 835-843 (1988) . La eficacia de los inhibidores de p38 en modelos animales de enfermedad inflamatoria ha impulsado una investigación del/de los mecanismo (s) subyacente (s) que podrían explicar el efecto de estos inhibidores. Se ha investigado el papel de p38 en la respuesta de células frente a IL-1 y TNF en varios sistemas celulares relevantes para la respuesta inflamatoria utilizando un inhibidor de piridinilimidazol: células endoteliales e IL-8, Hashimoto, S., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 293: 370-375 (2001) , fibroblastos e IL-6/GM-CSF/PGE2, Beyaert, R., et al., EMBO J., 15: 1914-1923 (1996) , neutrófilos e IL-8, Albanyan,

E. A., et al., Infect. Immun., 68: 2053-2060 (2000) macrófagos e IL-1, Caivano, M. y Cohen, P., J. Immunol., 164: 3018-3025 (2000) , y células de músculo liso y RANTES, Maruoka, S., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161: 659-668 (1999) . Los efectos destructivos de muchos estados patológicos están provocados por la sobreproducción de citocinas proinflamatorias. La capacidad de los inhibidores de p38 para regular esta sobreproducción los hace excelentes candidatos para agentes modificadores de enfermedad.

Los inhibidores de p38 se activan en una variedad de modelos de enfermedad ampliamente reconocidos y muestran efectos positivos en varios modelos animales convencionales de inflamación incluyendo artritis inducida por 5 colágeno en rata, Jackson, J.R., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284: 687-692 (1998) ; artritis inducida por adyuvante en rata, Badger, A. M., et al., Arthritis Rheum., 43: 175-.183 (2000) ; Badger, A. M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,

279: 1453-1461 (1996) ; y edema de la pata inducido por carragenanos en el ratón, Nishikori, T., et al., Eur. J. Pharm., 451: 327-333 (2002) . Se ha mostrado que las moléculas que bloquean la función de p38 son eficaces en la inhibición de la resorción ósea, inflamación y otras patologías inmunitarias y basadas en inflamación en estos modelos animales. Por tanto, un inhibidor de p38 eficaz y seguro proporcionaría medios para tratar enfermedades debilitantes que pueden regularse mediante la modulación de la señalización de p38 como, pero sin limitarse a, AR.

Los expertos en la materia conocen bien los inhibidores de p38. Las revisiones de los primeros inhibidores han ayudado a establecer las relaciones de estructura-actividad importantes para la actividad potenciada tanto in vitro como in vivo. Véase, Salituro, E. G., et al., Current Medicinal Chemistr y , 6: 807-823 (1999) y Foster, M. L., et al., Drug News Perspect., 13: 488-497 (2000) . Las revisiones más contemporáneas se han centrado en la diversidad estructural de nuevos inhibidores que están explorándose como inhibidores de p38, Boehm, J. D. y Adams, J. L., Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 25-37 (2000) . El documento WO 02/068406 describe compuestos heterobicíclicos que son adecuados para tratar enfermedades mediadas por angiogénesis. La presente invención describe una nueva serie de compuestos heteroaromáticos 2-aza-[4.3.0]-bicíclicos sustituidos como inhibidores de p38 que son útiles para el tratamiento de inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer, enfermedades autoinmunitarias, y para el tratamiento de otras enfermedades mediadas por citocinas.

Sumario de la invención La presente invención proporciona compuestos, incluyendo diastereoisómeros, enantiómeros resueltos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su utilización en terapia. La presente memoria describe procedimientos para producir estos compuestos, y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos que inhiben la p38 alfa y los acontecimientos mediados por la p38 asociados tales como la inhibición de la producción de citocinas. Tales compuestos, denominados en general anillos heteroaromáticos 2-aza-[4.3.0]-bicíclicos, tienen utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades que pueden tratarse mediante la inhibición de la ruta de señalización de p38. En general, la invención se refiere a inhibidores de p38 de fórmula general I para su utilización en terapia:

en la que Y es N;

W es C-B o N;

U es CH o N;

V es C-E o... [Seguir leyendo]

1. Compuesto para su utilización en terapia en un ser humano o animal, incluyendo dicho compuesto enantiómeros resueltos, diastereómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que presenta la fórmula:

en la que Y es N;

W es C-B o N;

U es CH o N;

V es C-E o N;

X es O, S, SO, SO2, NR7, C=O, CHR7, -C=NOR1, -C=CHR1 o CHOR1;

R1 es H, PO3H2, SO3H2, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo o Zn-Ar1, en la que dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, o Zn-Ar1 puede estar sustituido o no sustituido;

Z es alquileno que presenta desde 1 hasta 4 carbonos, o alquenileno o alquinileno que presentan cada uno desde 2 hasta 4 carbonos, en la que dicho alquileno, alquenileno o alquinileno puede estar sustituido o no sustituido;

R7 es H o metilo sustituido o no sustituido;

Ar1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o no sustituido;

A es H, OH, un grupo protector de amina, Zn-NR2R3, Zn-NR2 (C=O) R2, Zn-SO2R2, Zn-SOR2, Zn-SR2, Zn-OR2, Zn (C=O) R2, Zn- (C=O) OR2, Zn-O- (C=O) R2, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo o Zn-Ar1, en la que dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, o Zn-Ar1 puede estar sustituido o no sustituido;

R2 y R3 son independientemente H, OH, un grupo protector de amina, un grupo protector de alcohol, un grupo protector de ácido, un grupo protector de azufre, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, o Zn-Ar1, en la que dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, o Zn-Ar1 puede estar sustituido o no sustituido,

o R2 junto con R3 y N forma un anillo de heterociclo saturado o parcialmente insaturado que presenta 1 o más heteroátomos en dicho anillo, en la que dicho heterociclo puede estar sustituido o no sustituido y en la que dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático;

B es H, NH2, o metilo sustituido o no sustituido;

E es Zn-NR2R3, Zn- (C=O) R4, Zn- (C=O) R5, Zn-NR5 (C=O) R5, Zn-O (C=O) R5, Zn-OR5, Zn-SO2R5, Zn-SO2R4, Zn-SOR5, Zn-SR5, o Zn-NH (C=O) NHR5;

R4 es un aminoácido natural o no natural sustituido o no sustituido, un aminoácido natural o no natural protegido, NH (CHR6) (CH2) mOR5 en la que m es un número entero desde 1 hasta 4, o NR2R3;

R5 es H, OH, un grupo protector de amina, un grupo protector de alcohol, un grupo protector de ácido, un grupo protector de azufre, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, o Zn-Ar1, en la que dicho alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Zn-heterocicloalquilo, o Zn-Ar1 puede estar sustituido o no sustituido;

R6 es una cadena lateral de aminoácido natural, Zn-NR2R3, Zn-OR5, Zn-SO2R5, Zn-SOR5, o Zn-SR5; y n es 0 o 1;

y en la que el/los sustituyente (s) de cada grupo se selecciona (n) de: halo, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo, Znheterocicloalquilo, Zn-OR, Zn-NO2, Zn-CN, Zn-CO2R, Zn- (C=O) R, Zn-O (C=O) R, Zn-O-alquilo, Zn-OAr, Zn-SH, Zn-SR, Zn-SOR, Zn-SO2R, Zn-S-Ar, Zn-SOAr, Zn-SO2Ar, arilo, heteroarilo, Zn-Ar, Zn- (C=O) NR’R’’, Zn-NR’R’’, ZnNR (C=O) R, Zn-SO2NR’R’’, PO3H2, SO3H2, grupos protectores de amina, grupos protectores de alcohol, grupos protectores de azufre, o grupos protectores de ácido, en la que:

Z es alquileno que presenta desde 1 hasta 4 carbonos, o alquenileno o alquinileno que presentan cada uno desde 2 hasta 4 carbonos;

n es cero o 1,

R, R’ y R’’ son alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo,

alcoxilo, heteroalcoxilo, Zn-cicloalquilo o Zn-heterocicloalquilo, y

Ar es arilo o heteroarilo;

en la que:

dicho alquenilo es un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace;

dicho alquinilo es un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace;

dicho alilo es un radical que presenta la fórmula RC=CHCHR, en la que R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo;

dicho cicloalquilo es un radical hidrocarbonado cíclico saturado o parcialmente insaturado que presenta desde tres hasta doce átomos de carbono, en la que el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido;

dicho heterocicloalquilo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo los átomos de anillo restantes C en la que uno o más átomos de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos;

dicho heteroalquenilo es un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace, en la que al menos uno de los átomos de carbono se sustituye por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, y en la que el radical puede ser un radical de carbono o radical de heteroátomo;

dicho heteroalquinilo es un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace, en la que al menos uno de los átomos de carbono se sustituye por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, y en la que el radical puede ser un radical de carbono o radical de heteroátomo; y

dicho heteroalilo es un radical que presenta la fórmula RC=CHCHR, en la que R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en la que al menos uno de los átomos de carbono se sustituye por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, y en la que el radical puede ser un radical de carbono o radical de heteroátomo.

2.

3. Compuesto para su utilización según la reivindicación 2, presentando dicho compuesto la fórmula:

4. Compuesto para su utilización según la reivindicación 2, presentando dicho compuesto la fórmula:

en la que E es Zn-NR2R3, Zn- (C=O) R5, Zn-O (C=O) R5, Zn-OR5, Zn-SO2R5, Zn-SO2R4, Zn-SOR5, o Zn-SR5.

5. Compuesto para su utilización según la reivindicación 4, presentando dicho compuesto la fórmula:

6.

en la que E es Zn- (C=O) R4, Zn-NR5 (C=O) R5, Z-NH (C=O) NHR5, o Zn-SO2R4.

7. Compuesto para su utilización según la reivindicación 6, presentando dicho compuesto la fórmula:

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización en el tratamiento o la prevención 20 de afecciones mediadas por la p38.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que dicha afección mediada por la p38 es enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria, trastorno destructivo de hueso, trastorno proliferativo, enfermedad infecciosa, enfermedad viral, enfermedad neurodegenerativa, edema, analgesia, fiebre o dolor.