Compuestos de indazol útiles como inhibidores de quetohexoquinasa.

Un compuesto de la fórmula (IA) **Fórmula**

En el cual a es un número entero entre 0 y 1;

X es seleccionado de un grupo que consiste de -O- y -S-;

R1 es seleccionado de un grupo que consiste de alquiloC1-4 y alquilo halogenado C1-4;

b es un número entero entre 0 y 2;

R2 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, NRARB, alquilo C1-4, -O- alquiloC1-4, -S- alquilo C1-4 y alquilo halogenado C1-4;

donde RA y RB son seleccionados cada uno independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-4;

R3 es seleccionado de un grupo que contiene hidrógeno, halógeno, hidroxi, -O- alquilo C1-4 y NRCRD;

donde RC y RD son cada uno seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-4;

Y es CH y Z es CH; alternamente Y es CH y Z es N;

alternamente Y es N y Z es N;

Q es seleccionado de un grupo que consiste de -

(L1)c-(Anillo A), -(L1)c-(Anillo B) - (Anillo C) y -(Anillo B)-L1 - (Anillo C); c es un número entero entre 0 y 1;

L1 es seleccionado de un grupo que consiste de -CH2-, -CH(OH)-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, -CH≥CH-, -CH≥CH-CH2-, -O-, -O-CH2-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, - C(O)-CH2-, -C(O)-N(R4)-, - N(R4)-, -N(R4)-CH2-, -N(R4)-CH2CH2-, -N(R4)-(CO)-, - N(R4)-C(O)-CH2-, -N(R4)-C(O)-CH2-CH2- y -N(R4)- C(O)-N(R5)-;

donde R4 y R5 son seleccionados cada uno independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-2;

El (Anillo A) es seleccionado de un grupo que consiste de 3-ciano-fenilo, 3-bencimidamida, acetidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 3-metil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1- ilo, piperazin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 4-amino-piperidin-4-ilo, 4- metil-piperidin-4-ilo, 4-fluoro-piperidin-4-ilo, 4-fenil-piperidin-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 3-amino- pirrolidin-1-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-metil-pirid-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropirid-4-ilo, 1-(amino-metil- carbonil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-4-ilo, 1-(amino-etil-carbonil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-4-ilo, 1,4-diacepan-1-ilo, bencimidazol-5-ilo, 1-metil-bencimidazol-6-ilo, 1-metil- bencimidazol-5-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-1-ilo, 2,7-d iazaspiro[4,4]nonan-2-ilo y octahidropirrol[3,4-c]pirrol-2-il; El (Anillo B) se selecciona de un grupo que consiste de fenilo y una estructura anular con 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno;

El (Anillo C) es seleccionado de un grupo que consiste de una estructura anular con 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno;

donde el (Anillo C) es sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independiente de un grupo de consiste de alquilo C1-4;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables Donde aquel compuesto de la fórmula (IA) no tenga la siguiente estructura: **Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/033395.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: SUI, ZHIHUA, KUO, GEE-HONG, KUO, LAWRENCE C., ZHANG,XUQING, ABAD,MARTA C, GIBBS,ALAN C, SONG,FENGBIN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/06 (Antihiperlipidémicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/519 (condensadas en orto o en peri con heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/12 (Antihipertensivos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/04 (Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/416 (condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4745 (condensados con sistemas cíclicos teniendo el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fenantrolinas (derivados de la yohimbina, vinblastina A61K 31/475; derivados de la ergolina A61K 31/48))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/10 (Sistemas espiro-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D231/56 (Benzopirazoles; Benzopirazoles hidrogenados)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de Indazol útiles como inhibidores de Quetohexoquinasa

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Este invento es dirigido hacia los compuestos sustituidos por indazol, las composiciones farmacéuticas de estos compuestos y sus métodos de uso. Más específicamente, los compuestos de este invento son inhibidores de la quetohexoquinasa (KHK -ketohexokinase) que son útiles para tratar o mejorar el síndrome o enfermedad de trastorno metabólico mediado por la KHK.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Aunque la diabetes mellitus sin dependencia de la insulina (NIDDM -non-insulln dependent diabetes mellitus) es asociada más comúnmente con la hiperglicemia y la resistencia a la insulina, es acompañada frecuentemente por un grupo de patologías, a las que se refiere más comúnmente como el Síndrome Metabólico. Las características de este síndrome son obesidad, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, e hipertensión. La alta prevalencia de estos trastornos y co -morbilidades, tales como enfermedades cardiovasculares e infartos, han conllevado a un deseo creciente de cuidado preventivo e intervenciones terapéuticas. Las terapias farmacológicas actuales para NIDDM varían en estrategia para incluir agentes que incrementan la secreción de insulina, afectan la acción de la insulina (tiazolidionas, biguanidos) , alteran el metabolismo lípido (TZD’s, fibratos) , afectan el comportamiento central de alimentación, y reducen la absorción de nutrientes (inhibidores de lipasa) . El orientar el tratamiento hacia el proceso del metabolismo de la fructosa ofrece una alternativa nueva a las estrategias de tratamientos actuales. Estudios ecológicos recientes han demostrado una correlación significativamente positiva entre la absorción incrementada de energía, en la forma de azúcares altamente refinados, y la prevalencia de NIDDM y obesidad en los Estados Unidos. Las dietas que son altas en fructosa han demostrado promover una variedad de perturbaciones metabólicas en modelos animales, incluyendo incrementos en peso, hiperlipidemia, hipertensión, y resistencia a la insulina. En estudios con sujetos humanos con sobrepeso, un consumo a largo plazo de fructosa incrementó los niveles de absorción de energía, masa corporal, masa grasa, presión sanguínea, y triglicéridos (TG) . La ingestión de dietas con altos niveles de fructosa estimula la lipogénesis de-novo (por medio de la regulación de expresiones y actividades genéticas lipogénicas) , cambia el balance entre la oxidación a favor de la re -esterificación de ácidos grasos (FA’s – fatty acids) , e incrementa la producción de partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL ver y low density lipoprotein) . Un consumo crónico de dietas de alta fructosa induce a niveles elevados de ácidos grasos libres (FFA’s -free fatty acids) y TG’s que deshabilitan la utilización de la glucosa en el tejido muscular e incrementan la tasa de lipólisis en el tejido adiposo. La producción de TGs inducidos por la fructosa podrían deshabilitar las rutas de señalización de la insulina, podrían asociarse con una inflamación crónica que podría conllevar a una glucolipotoxicidad y puede conllevar finalmente a una falla celular β. Una reducción de fructosa en la circulación sistémica ofrece el potencial de mejorar las anormalidades metabólicas asociadas con un consumo alto de fructosa y representa una estrategia terapéutica nueva para tratar dar el NIDDM y el Síndrome Metabólico. La fructosa se absorbe fácilmente de la dieta y es metabolizada rápidamente en el hígado.

La frutoquinasa también conocida como quetohexoquinasa, es una enzima hepática que fosforila la fructosa a fructosa-1-fosfato y funciona como el punto de entrada de este azúcar en las rutas metabólicas. En contraste al proceso altamente regulado del metabolismo de la glucosa, el metabolismo de la fructasa no tiene mecanismos similares de control. Por ejemplo, la fructoquinasa tiene un alto valor KM, no es inhibido por el producto, y no es regulado en forma alostérica. Consecuentemente, concentraciones altas de fructosa pueden fluir rápidamente a las rutas glucolíticas y suministrar glicerol y acilo componentes de los triglicéridos (TG) . Por lo tanto, el metabolismo de la fructosa suministra una fuente relativamente no regulada de sustratos de carbón que promueve la síntesis de los TG y provoca una variedad de trastornos metabólicos. La validación genética humana de este objetivo es respaldada por el descubrimiento de mutaciones que causan el trastorno autosómico recesivo fructosuria esencial. Individuos con esta condición benigna tienen isoformas de fructoquinasa hepática. En el momento de la ingestión de la fructosa, sacarosa o sorbitol, los individuos afectados exhiben un incremento significativo y persistente en las concentraciones de fructosa en la sangre, y excretan parte de la carga en la orina. Esto respalda el razonamiento de que un inhibidor de fructoquinasa derramaría el exceso de carbohidratos en la orina con un margen significativo de seguridad. Este método representa una estrategia terapéutica nueva para reducir la masa corporal, las FFA’s y los niveles de TG, y serviría para satisfacer las necesidades del NIDDM y del Síndrome Metabólico.

WO 98/09961 A1 describe derivados de indazol y sus usos como inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV y la producción del factor de necrosis tumoral.

WO 2005/063765 A1 describe los inhibidores de quinasas dependientes de la ciclina y sus composiciones y sus usos.

WO 00/21926 A2 describe una clase de componentes de la pirazol[3, 4-d]pirimidin-4-ona que son inhibidores de las quinasas dependientes de la ciclina y los métodos para utilizar aquellos componentes.

JP 6 199855A describe los componentes sustituidos del indazol, composiciones farmacéuticas de estos compuestos y sus métodos de uso. Lubbers et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 821-826, describe el diseño y síntesis de análogos ATP, 4-aminopirazol[3, 4-d]pirimidinas y 4-amino-pirazol[1, 5-a][1, 3, 5]triazinas.

Heravi et al, Catalysis Communications (Comunicaciones de Catálisis) , 8 (2007) 1467-1471, describe la síntesis de los derivados de 6-aril-1H-pirazol[3, 4-d]pirimidin-4 [51-1]-onas. Quiroga et al, J. Heterocyclic Chem (Química Heterocíclica) , 35 (1998) 333-338, describe la síntesis de varios pirazol[3, 4-b] piridinas.

Dennler et al, Tetrahedron, 22 (1966) 3131-3141, describe la síntesis de indazoles utilizando ácido polifosfórico. Wang et al, Phosphorus, Sulfur and Silicon (Fósforo, Sulfuro y Silicona) , 179 (2004) 2039-2050, describe las síntesis y actividades de derivados de 6-amino-3-alquiltio-1, 5-dihidro-1-fenil-pirazol[3, 4-djpyrimidin-4-ona.

Chemical Abstracts Service (Servicio de Abstractos Químicos) : Columbus, OH, 1975; RN-52100-30-8 describe un 3metil-1, 6-difenil-1H-indazol-4-ol.

Ahluwalia et al., Indian J. Chem. Sec B, 36B (1997) 88-90, describe la síntesis de sistemas anulares heterocíclicos fusionados tales como pirazol[3, 4-b]piridinas. WO 2008/024902 A2 describe métodos para el tratamiento que involucran la orientación hacia la quetohexoquinasa.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Esta presentación es dirigida hacia los componentes de la fórmula (I)

donde a es un número entero entre 0 a 1; X es seleccionado de un grupo que consiste de –O-y –S-; R1 es seleccionado de un grupo que consiste de alquilo C1-4 y alquilo halogenado C1-4; b es un número entero entre 0 y 2; R2 es seleccionado de un grupo que consiste de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, NRaRb, alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4, -S-alquilo C1-4 y alquilo C1-4 halogenado; en el que RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-4; R3 es seleccionado... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula (IA)

En el cual

a es un número entero entre 0 y 1; X es seleccionado de un grupo que consiste de –O-y –S-; R1 es seleccionado de un grupo que consiste de alquiloC1-4 y alquilo halogenado C1-4; b es un número entero entre 0 y 2; R2 es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, NRARB, alquilo C1-4, -OalquiloC1-4, -S-alquilo C1-4 y alquilo halogenado C1-4; donde RA y RB son seleccionados cada uno independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-4; R3 es seleccionado de un grupo que contiene hidrógeno, halógeno, hidroxi, -O-alquilo C1-4 y NRCRD; donde RC y RD son cada uno seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-4; Y es CH y Z es CH; alternamente Y es CH y Z es N; alternamente Y es N y Z es N; Q es seleccionado de un grupo que consiste de — (L1) c- (Anillo A) , — (L1) c- (Anillo B) - (Anillo C) y — (Anillo B) -L1 - (Anillo C) ; c es un número entero entre 0 y 1; L1 es seleccionado de un grupo que consiste de -CH2-, -CH (OH) -, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, —O-, -O-CH2-, -C (O) -, -C (O) -C (O) -, -C (O) -CH2-, -C (O) -N (R4) -, N (R4) -, -N (R4) -CH2-, -N (R4) -CH2CH2-, -N (R4) - (CO) -, -N (R4) -C (O) -CH2-, -N (R4) -C (O) -CH2-CH2-y —N (R4) C (O) -N (R5) -; donde R4 y R5 son seleccionados cada uno independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-2; El (Anillo A) es seleccionado de un grupo que consiste de 3-ciano-fenilo, 3-bencimidamida, acetidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 3-metil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1ilo, piperazin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 4-amino-piperidin-4-ilo, 4metil-piperidin-4-ilo, 4-fluoro-piperidin-4-ilo, 4-fenil-piperidin-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-metil-pirid-3-ilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-ilo, 1- (amino-metilcarbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-ilo, 1- (amino-etil-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-ilo, 1, 4-diacepan-1-ilo, bencimidazol-5-ilo, 1-metil-bencimidazol-6-ilo, 1-metil-bencimidazol-5-ilo, benzo[c][1, 2, 5]oxadiazol-5-ilo, 2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-1-ilo, 2, 7-d iazaspiro[4, 4]nonan-2-ilo y octahidropirrol[3, 4-c]pirrol-2-il; El (Anillo B) se selecciona de un grupo que consiste de fenilo y una estructura anular con 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno; El (Anillo C) es seleccionado de un grupo que consiste de una estructura anular con 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno; donde el (Anillo C) es sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independiente de un grupo de consiste de alquilo C1-4;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables Donde aquel compuesto de la fórmula (IA) no tenga la siguiente estructura:

2. Un compuesto tal como se menciona en la Reivindicación 1, donde

a es un número entero entre 0 y 1; X es seleccionado de un grupo de consiste de –S-y –O-; R1 es seleccionado de un grupo que consiste de alquiloC1-2; b es un número entero entre 0 y 2; R2 es seleccionado de un grupo que consiste de halógeno, hidroxi, nitro, NRARB, alquiloC1-4, -O-alquiloC1-4, -S-alquiloC1-2 y alquilo fluorado C1-2; donde RA y RB son cada uno seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno y alquiloC1-2; R3 es seleccionado de un grupo que contiene hidrógeno, halógeno, hidroxi, -O-alquilo C1-4 y NRCRD; donde RC y RD son seleccionados cada uno independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno y de alquilo C1-2; Y es CH y Z es CH; alternamente Y es CH y Z es N; alternamente Y es N y Z es N; Q es seleccionado de un grupo de consiste de - (L1) c- (Anillo A) , - (L1) c- (Anillo B) (Anillo C) y - (Anillo B) -L1- (Anillo C) ; c es un número entero entre 0 y 1; L1 es seleccionado de un grupo que consiste de -CH2-, -CH (OH) -, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, - CH=CH-CH2-, -O-, -O-CH2-, -C (O) -, -C (O) -C (O) -, -C (O) -CH2-, -C (O) -N (R4) -, -N (R4) -, -N (R4) -CH2-, -N (R4) - CH2CH2-, -N (R4) - (CO) -, -N (R4) -C (O) -CH2-, -N (R4) -C (O) -CH2-CH2-y -N (R4) -C (O) -N (R5) -; donde R4 y R5 son seleccionados cada uno independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno y de alquilo C1-2; El (Anillo A) es seleccionado de un grupo de consiste de 3-ciano-fenilo, 3-bencimidamida, acetidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 3-metil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1ilo, piperazin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 4-amino-piperidin-4-ilo, 4metil-piperidin-4-ilo, 4-fluoro-piperidin-4-ilo, 4-fenil-piperidin-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-metil-pirid-3-ilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4ilo, 1- (amino-metilcarbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-ilo, 1- (amino-etil-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-ilo, 1, 4-diacepan-1-ilo, bencimidazol-5-ilo, 1-metil-bencimidazol-6-ilo, 1-metil-bencimidazol-5-ilo, benzo[c][1, 2, 5]oxadiazol-5-ilo, 2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-1-ilo, 2, 7-diazaspiro[4, 4]nonan-2-ilo y octahidropirrolo[3, 4-c]pirrol-2-il; El (Anillo B) es seleccionado de un grupo que consiste de fenilo y una estructura anular con cuatro a seis miembros que contiene nitrógeno; El (Anillo C) es seleccionado grupo que consiste de una estructura anular con cuatro a seis miembros que contiene nitrógeno; donde el (Anillo C) es sustituido opcionalmente con uno a dos sustitutos seleccionados independientemente de un grupo que consiste de alquilo C1-4; O una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Compuesto de la Reivindicación 2, donde

a es un número entero entre 0 y 1; X es seleccionado de un grupo consiste de –S-y –O-; R1 es seleccionado de un grupo que consiste de alquilo C1-2; b es un número entero entre 0 y 2; R2 es seleccionado de un grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-2, -O-alquiloC1-2, nitro y NRARB; donde RA y RB son seleccionados cada uno independientemente de un grupo de consiste de hidrógeno y alquiloC1-2; R3 es seleccionado de un grupo que contiene hidrógeno, hidroxi y –O-alquiloC1-2; Y es CH y Z es CH; alternamente Y es CH y Z es N; alternamente Y es N y Z es N; Q es seleccionado de un grupo que consiste de - (L1) c- (Anillo A) , - (L1) c- (Anillo B) - (Anillo C) y - (Anillo B) -L1 (Anillo C) ; c es un número entero entre 0 y 1; L1 es seleccionado de un grupo que consiste de -CH2-, -CH (OH) -, -CH2CH2-, -CH=CH-, -O-, -O-CH2-, - C (O) -, -C (O) -C (O) -, -C (O) -CH2-, -C (O) -N (R4) -, -N (R4) -, -N (R4) -CH2-, -N (R4) -CH2CH2-, -N (R4) - (CO) -,

N (R4) C (O) -CH2-, -N (R4) -C (O) -CH2-CH2-y -N (R4) -C (O) -N (R5) -; donde R4 y R5, son seleccionados cada uno independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno y de alquiloC1-2; El (Anillo A) es seleccionado de un grupo consiste de 3-ciano-fenilo, 3-bencimidamida, acetidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 3-metil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1ilo, piperazin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 4-amino-piperidin-4-ilo, 4metil-piperidin-4-ilo, 4-fluoro-piperidin-4-ilo, 4-fenil-piperidin-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-metil-pirid-3-ilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4ilo, 1- (amino-metilcarbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-ilo, 1- (amino-etil-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropyrid-4-ilo, 1, 4-diacepan-1-ilo, bencimidazol-5-ilo, 1-metil-bencimidazol-6-ilo, 1-metil-bencimidazol-5-ilo, benzo[c][1, 2, 5]oxadiazol-5-ilo, 2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-1-ilo, 2, 7-diazaspiro[4, 4]nonan-2-il y octahidropirrolo[3, 4-c]pirrol-2-ilo; El (Anillo B) es seleccionado de un grupo que consiste de fenilo y una estructura anular con cuatro a seis miembros que contiene nitrógeno; El (Anillo C) es seleccionado de un grupo que consiste de una estructura anular con cuatro a seis miembros que contiene nitrógeno; donde el (Anillo C) es sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo de consiste de alquilo C1-2; O una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto tal como el de la Reivindicación 3, donde

a es un número entero entre 0 y 1; X es seleccionado de un grupo de consiste de –S-y –O-; R1 es seleccionado de un grupo que consiste de metilo y etilo; b es un número entero entre 0 y 2; R2 es seleccionado de un grupo que consiste de bromo, fluoro, metilo, metoxi, nitro y amino; R3 es seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, -O-metilo y –O-etilo; Q es seleccionado de un grupo que consiste de - (L1) c- (Anillo A) , - (L1) c - (Anillo B) - (Anillo C) y - (Anillo B) -L1 (Anillo C) ; c es un número entero entre 0 y 1; L1 es seleccionado de un grupo que consiste de -CH2-, -CH (OH) -, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -O-CH2-, - C (O) -, -C (O) -NH-, -C (O) -CH2-, -C (O) -C (O) -, -NH-, -NH-C (O) -, -NH-CH2-, -N (etil) -CH2-, -NH-CH2-CH2-, -NHC (O) -CH2-, -NH-C (O) -CH2-CH2-y -NH-C (O) -NH-; El (Anillo A) es seleccionado de un grupo que consiste de 3-ciano-fenilo, 3-bencimidamida, acetidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 3-metil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1ilo, piperazin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 4-amino-piperidin-4-ilo, 4metil-piperidin-4-ilo, 4-fluoro-piperidin-4-ilo, 4-fenil-piperidin-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-metil-pirid-3-ilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4ilo, 1- (amino-metilcarbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-ilo, 1- (amino-etil-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-ilo, 1, 4-diazepan-1-ilo, bencimidazol-5-ilo, 1-metil-bencimidazol-6-ilo, 1-metil-bencimidazol-5-ilo, benzo[c][1, 2, 5]oxadiazol-5-ilo, 2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-1-ilo, 2, 7-diazaspiro[4, 4]nonan-2-il y octahidropirrolo[3, 4-c]pirrol-2-ilo; El (Anillo B) es seleccionado de un grupo que consiste de of fenilo, acetidin-1-ilo, acetidin-3-ilo, piperidin-1ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-il y 1-imidazolidin-2-ona; El (Anillo C) es seleccionado grupo consiste de acetidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-4-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 3, 5-dimetil-piperazin-1-ilo, pirrolidin-2ilo, pirrolidin-3-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-il e imidazol-1-il; O una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto tal como la Reivindicación 4, donde

a es un número entero entre 0 y 1; X es seleccionado de un grupo consiste de –S-y –O-; R1 es seleccionado de un grupo que consiste de metilo y etilo; b es un número entero entre 0 y 1; R2 es seleccionado de un grupo de consiste de bromo, fluoro, metilo, metoxi, nitro y amino; R3 es seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, -O-metilo y –O-etilo; Y es CH y Z es CH; alternamente Y es CH y Z es N; Q es seleccionado de un grupo que consiste de - (L1) c- (Anillo A) , - (L1) c- (Anillo B) - (Anillo C) y - (Anillo B) -L1 (Anillo C) ; c es un número entero entre 0 y 1; L1 es seleccionado de un grupo que consiste de -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -O-CH2-, -C (O) -, -NH-, -NH- C (O) -, -NH-CH2-, -N (etil) -CH2-, -NH-CH2-CH2-, -NH-C (O) -CH2-, -NH-C (O) -CH2-CH2-y -NH-C (O) -NH-; El (Anillo A) es seleccionado de un grupo de consiste de 3-bencimidamida, acetidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, 3metil-piperazin-l-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 4-amino-piperidin-4-ilo, 4metil-piperidin-4-ilo, 4-fluoro-piperidin-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 3-amino-pirrolidin-1-ilo, pirid-3-ilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-il, 1- (amino-etil-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-ilo, 1, 4-diazepan-1-ilo, bencimidazol-5-ilo, y 2, 5-5 diazabiciclo[2.2.1]hept-1-ilo;

El (Anillo B) es seleccionado de un grupo que consiste de fenilo, acetidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1ilo, pirrolidin-1-ilo y 1-imidazolidin-2-ona, El (anillo C) es seleccionado de un grupo que consiste de piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4metil-piperazin-1-ilo, 3, 5-dimetil-piperazin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo y pirid-4-ilo; O una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Compuesto como el de la Reivindicación 4, donde

a es un número entero entre 0 y 1; X es seleccionado grupo que consiste de –S-y –O-; R1 es seleccionado grupo que consiste de metilo y etilo; b es un número entero entre 0 y 1; R2 es seleccionado de un grupo que consiste de fluoro, metilo, metoxi, nitro y amino; R3 es seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno y –O-metilo; Y es CH y Z es CH; alternamente Y es CH y Z es N; Q es seleccionado grupo que consiste de - (L1) c- (Anillo A) y - (L1) c- (Anillo B) - (Anillo C) ; c es un número entero entre 0 y 1; L1 es seleccionado de un grupo que consiste de -CH=CH-, -O-CH2-, -NH-C (O) -, -NH-CH2-, -NH-C (O) -CH2CH2-y -NH-C (O) -NH-; El (Anillo A) es seleccionado de un grupo que consiste de acetidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, 3-metil-piperazin-1ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 4-amino-piperidin-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirid-3-ilo, 1, 2, 3, 6tetrahidropyrid-4-ilo, 1- (amino-30 etil-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-ilo y bencimidazol-5-ilo; El (Anillo B) de seleccionado de un grupo que consiste de fenil, acetidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, y 1imidazolidin-2-ona; El (anillo C) es seleccionado de un grupo que consiste de piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 3, 5dimetil-piperazin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo and pirid-4-ilo; O una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto tal como en la Reivindicación 6, donde

a es un número entero entre 0 y 1; X es seleccionado de un grupo que consiste de –S-y –O-; R1 es metilo; b es un número entero entre 0 y 1; R2 es seleccionado de un grupo que consiste de fluoro, metilo, metoxi, nitro y amino; R3 es hidrógeno; Yes CH y Z es CH; Q es seleccionado de un grupo que consiste de — (L1) c- (Anillo A) y — (L1) c - (Anillo B) - (Anillo C) ; c es un número entero entre 0 y 1; L1 es seleccionado de un grupo que consiste de -CH=CH-, -O-CH2-, -NH-C (O) -, -NH-C (O) -CH2-CH2-y -NH- C (O) -NH-; El (Anillo A) es seleccionado de un grupo que consiste de acetidin-3-ilo, piperazin1-ilo, 3-metil-piperazin-1-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 4-amino-piperidin-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3ilo, pirid-3-ilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-ilo, 1- (amino-etil-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-ilo y benzimidazol5-ilo; El (Anillo B) es seleccionado de un grupo que consiste de acetidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, y 1-imidazolidin-2ºna; El (Anillo C) es seleccionado de un grupo que consiste de piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo y pirid-4-ilo; O una de sus sales farmacéutica mente aceptables.

8. Un compuesto como el de la Reivindicación 4, donde

a es un número entero entre 0 y 1; X es seleccionado grupo que consiste de –S-y –O-; R1 es metilo; b es un número entero entre 0 y 1; R2 es seleccionado de un grupo que consiste de fluoro, metilo, metoxi y amino; R3 es hidrógeno; Q es (L1) c- (Anillo A) ; c es un número entero entre 0 y 1; L1 es seleccionado de un grupo que consiste de –CH=CH-y –NH-C (O) ; El (Anillo A) es seleccionado de un grupo que consiste de acetidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, pirid-3-ilo, 1, 2, 3, 6tetrahidropirid-4-ilo y bencimidazol-5-ilo;

O una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto como el de la Reivindicación 4, seleccionado de un grupo que consiste de

N- (3- (Metiltio) -1 -fenil-1 H-indazol-6-il) piperidin-4-carboxamida; 3- (Metiltio) -1-fenil-6- (4- (piperidin-4-il) piperazin-1-il) -1H-indazol; 3-Metilsulfanil-6- (1 , 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-il) -1 - (3-metil feniI) -1 H-indazol; Y cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula (IB)

Donde a es un número entero entre 0 y 1; X es seleccionado de un grupo que consiste de –O-y –S-; R1 es seleccionado de un grupo que consiste de alquiloC1-4 y alquilo halogenado C1-4; b es un número entero entre 0 y 2; R2 es seleccionado de un grupo que contiene halógeno, hidroxi, ciano, nitro, NRARB, alquilo C1-4, -OalquiloC1-4 y alquilo halogenado C1-4; donde RA y RB son seleccionados cada uno independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno y alquiloC1-4; R3 es seleccionado de un grupo que contiene hidrógeno, halógeno, hidroxi, -O-alquiloC1-4 y NRCRD; donde RC y RD son cada uno seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno y alquiloC1-4; Y es CH y Z es CH; alternamente Y es CH y Z es N; alternamente Y es N y Z es N; Q es seleccionado de un grupo que consiste de - (L1) c- (Anillo A) , - (L1) c - (Anillo B) - (Anillo C) y - (Anillo B) -L1 (Anillo C) ; c es un número entero entre 0 y 1; L1 es seleccionado de un grupo que consiste de -CH2-, -CH (OH) -, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, - CH=CH-CH2-, -O-, -O-CH2-, -C (O) -, -C (O) -C (O) -, -C (O) -CH2-, -C (O) -N (R4) -, -N (R4) -, -N (R4) -CH2-, -N (R4) - CH2CH2-, -N (R4) - (CO) -, -N (R4) -C (O) -CH2-, -N (R4) -C (O) -CH2-CH2-y -N (R4) -C (O) -N (R5) -; donde R4 y R5 cada uno es seleccionado independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-2; El (Anillo A) es seleccionado de un grupo que consiste de 3-ciano-fenilo, 3-bencimidamida, acetidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 3-metil-piperazin-1-ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1ilo, piperazin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 4-amino-piperidin-4-ilo, 4metil-piperidin-4-ilo, 4-fluoro-piperidin-4-ilo, 4-fenil-piperidin-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 6-metil-pirid-3-ilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4ilo, 1- (amino-metilcarbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-ilo, 1- (amino-etil-carbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-4-ilo, 1, 4-diacepan-1-ilo, bencimidazol-5-ilo, 1-metil-bencimidazol-6-ilo, 1-metil-bencimidazol-5-ilo, benzo[c][1, 2, 5]oxadiazol-5-ilo, 2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-1-ilo, 2, 7-diazaspiro[4, 4]nonan-2-ilo y octahidropirrol[3, 4-c]pirrol-2-ilo; El (Anillo B) es seleccionado de grupo que consiste de fenilo y una estructura anular con 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno; El (Anillo C) es seleccionado de un grupo que consiste de una estructura anular con 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno; en donde el (Anillo C) he sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo que consiste de alquilo C1-4; O una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. Un proceso para elaborar una composición farmacéutica que involucra la mezcla de un compuesto tal como se define en la Reivindicación 10 y un portador farmacéuticamente aceptable

12. Un compuesto de la fórmula (IC)

Donde a es un número entero entre 0 y 1; X es seleccionado de un grupo que consiste de –O-y –S-; R1 es seleccionado de un grupo que consiste de alquilo C1-4 y alquilo halogenado C1-4; b es un número entero entre 0 y 2; R2 es seleccionado de un grupo que consiste de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, NRARB, alquilo C1-4, -Oalquilo C1-4, -S-alquilo C1-4 y alquilo halogenado C 1-4; donde RA y RB son cada uno seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-4; R3 es seleccionado de un grupo que contiene hidrógeno, halógeno, hidroxi, -O-alquiloC1-4 y NRCRD; donde RC y RD cada uno es seleccionado independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C14; Y es CH y Z es CH; alternamente Y es CH y Z es N; alternamente Y es N y Z es N; Q es seleccionado de un grupo que consiste de - (L1) c- (Anillo A) , - (L1) c- (Anillo B) - (Anillo C) y - (Anillo B) -L1 (Anillo C) ; c es un número entero entre 0 y 1; L1 es seleccionado de un grupo que consiste de -CH2-, -CH (OH) -, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, —O-, -O-CH2-, -C (O) -, -C (O) -C (O) -, -C (O) -CH2-, -C (O) -N (R4) -, -N (R4) -, -N (R4) -CH2-, -N (R4) -CH2CH2-, -N (R4) - (CO) -, -N (R4) -C (O) -CH2-, -N (R4) -C (O) -CH2-CH2-y —N (R4) -C (O) -N (R5) -; donde R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados de un grupo de consiste de hidrógeno y alquilo C1-2; El (Anillo A) es seleccionado de un grupo que consiste de fenilo y una estructura anular con 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno; donde el (Anillo A) es sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de un grupo que consiste de bromo, flúor, yodo, alquilo C1-4, ciano, NRERF, -C (=NH) -NRERF, -C (O) -CH2-NRERF, -C (O) -CH2CH2-NRERF y fenilo; donde RE y RF son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y de alquilo C1-4; El (Anillo B) es seleccionado de un grupo que consiste de fenilo y una estructura anular con 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno; El (Anillo C) es seleccionado de un grupo que consiste de una estructura anular con 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno; donde el (Anillo C) es sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo que consiste de alquilo C1-4; O una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método de tratamiento para una enfermedad mediada por la quetohexoquinasa.

13. El compuesto de la Reivindicación 12, donde el trastorno mediado por la quetohexoquinasa es seleccionado de un grupo que consiste de obesidad, niveles de glucosa elevados, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, diabetes mellitus Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, Síndrome Metabólico X, triglicéridos elevados, hiperlipidemia e hipertensión.

14. El componente de la Reivindicación 12, donde el trastorno mediado por la quetohexoquinasa es seleccionado de un grupo que consiste de obesidad, diabetes mellitus Tipo II y el síndrome metabólico X.

15. Una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto tal como se definió en la Reivindicación 12 para su uso en método de tratamiento de la obesidad, de niveles de glucosa elevados, de intolerancia a la gluccosa, de resistencia a la insulina, de diabetes mellitus Tipo I, de diabetes mellitus Tipo II, del Síndrome Metabólico X, de triglicéridos elevados, de hiperlipidemia o de hipertensión.