Derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

W representa -CH2-CH2- o -CH≥CH-;

Y representa un enlace o un grupo alcanodiilo

(C1-C2);

R1 representa un grupo arilo o uno heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos, en los que los substituyentes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), fluoroalquilo(C1-C2) y fluoroalcoxi(C1-C2);

R2 representa

• cicloalquilo(C3-C6), el cual está no substituido o mono-substituido con R3R4N-CH2- o heterociclilmetilo;

o

• alquilo(C2-C6), el cual está

- mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6, alcoxi(C1-C4), o alcoxi(C1-C4) el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o monosubstituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4); o

- mono- o di-substituido con hidroxi; o

• alquilo(C1-C6), el cual está mono-substituido

- con alquilo(C3-C6), cuyo cicloalquilo está mono-substituido con -NR3R4;

- con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados en tre halógeno y alquilo(C1-C4); o

- con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos, en los que los substituyentes están independientemente seccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), -CH2NH2 y -SO2NH2;

o

• fluoroalquilo(C3-C6), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4); o

• heterociclilo, el cual está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo( C o bencilo y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de car35 bono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4);

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2011/055125.

Solicitante: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GEWERBESTRASSE 16 4123 ALLSCHWIL SUIZA.

Inventor/es: LEROY, XAVIER, BUR, DANIEL, CORMINBOEUF,OLIVIER, GRISOSTOMI,CORINNA, CREN,Sylvaine, RICHARD-BILDSTEIN,Sylvia, POZZI,DAVIDE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/75 (Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D261/08 (con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina... > C07D295/088 (a una cadena acíclica saturada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados... > C07D211/42 (unidos en posición 3 ó 5)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4465 (sustituido en posición 4)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/10 (con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p.ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)
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Texto extraído del PDF original:

DESCRIPCION

Derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados La presente invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de fórmula (I) y su uso como productos farmacéuticos. La invención se refiere igualmente a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I), y especialmente su uso como agonistas del receptor de ALX.

El ALXR (alias del Receptor Lipoxina A4, FPRL1, FPRL2; divulgado en la Patente WO 2003/082314 como secuencia nucleótida SEC ID NO:1 y secuencia aminoácida SEC ID NO:2) es un miembro de la familia del receptor emparejado de la proteína G. El ALXR se ha encontrado que media en la movilización del calcio en respuesta a la alta concen- tración del péptido formil-metionina-leucil-fenilalanina. Además, un metabolito del lípido, la lipoxina A4 (LXA4), y sus análogos, se encontró que unen el ALXR con alta afinidad e incrementa la producción de ácido araquidónico y la activación de la proteína G en células transfectadas de ALXR (Chiang y otros, Pharmacol. Rev., vol. 58, págs. 463- 487, (2006)). Los efectos de la LXA4 han sido evaluados en una diversidad de modelos animales de enfermedades; y se ha demostrado que la LXA4 tiene potentes actividades anti-inflamatoria y de pro-resolución. Los modelos de enfermedades en los que la LXA4, o derivados, o análogos estables, demostraron actividades in vivo, son, por ejemplo, inflamación dérmica, bolsa de aire dorsal, isquemia/lesión por reperfusión, peritonitis, colitis, nefritis me- sangioproliferativa, pleuritis, asma, fibrosis quística, sepsis, lesión corneal, angiogénesis, periodontitis, hiperalgesia inducida por carrageenano, y enfermedad de injerto-contra-huésped (GvHD) (Schwab y Serhan, Current Opinion in Pharmacology, págs. 414.429, (2006)). El ALXR ha sido igualmente identificado como un receptor funcional de un diverso número de péptidos, incluyendo un fragmento de la proteína prión, un péptido obtenido del gp120 de la cepa del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV)-1LAI, y del beta-amiloide 1-42 (Ab42) (para una revisión, véase, Le y otros, Protein Pept. Lett., vol. 14, págs. 846-853, (2007)), y se ha sugerido que participa en la patogénesis de la Enfermedad de Alzheimer (AD) en diversas vías cruciales (Yazawa y otros, FASEB J., vol. 15, págs. 2454-2462, (2001)). La activación del ALXR sobre macrófagos y células microgliales inicia una cascada de señales mediadas por la proteína G que incrementa la migración de células direccionales, la fagocitosis, y la liberación de mediadores. Estos episodios pueden explicar la reparación de células mononucleares en la proximidad de placas seniles en las áreas enfermas de cerebro con AD en las que el Ab42 está sobreproducido y acumulado. Aunque la acumulación de leucocitos en los sitios de lesión tisular puede considerarse una respuesta innata al huésped buscada en la clarifica- ción de agentes nocivos, los fagocitos mononucleares activados liberan igualmente una diversidad de substancias tales como aniones superóxidos que pueden ser tóxicos para las neuronas. Así, el AXLR puede mediar en respues- tas pro-inflamatorias provocadas por Ab42 en cerebro con AD y exacerbar la progresión de la enfermedad. Igual- mente, se ha informado que la humanina (HN), un péptido con capacidades neuroprotectoras, comparte el ALXR humano con Ab42 sobre fagocitos mononucleares y líneas de células neuronales y se ha sugerido que la actividad neuroprotectora de la NH puede atribuirse a su ocupación competitiva del ALXR (Ying y otros, J. Immunol., vol. 172, págs. 7078-7085, (2004)).

Las propiedades biológicas de los agonistas de ALXR incluyen, pero sin limitarse a ellos, la migración/activación de células monocito/macrófaga/microglia/dendríticas, la migración/activación de neutrófilos, la regulación de la activa- ción, proliferación y diferenciación de linfocitos, la regulación de la inflamación, la regulación de la producción y/o liberación de citocina, la regulación de producción y/o liberación del mediador proinflamatorio, la regulación de la reacción inmune.

La presente invención proporciona derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados, los cuales son agonistas no péptidos del receptor ALX humano. Los compuestos de fórmula (I) pueden tener igualmente actividad agonística sobre el receptor FPRL2 humano. Otros derivados spiro[2.4]heptano puenteados que contienen dos grupos amido con actividad agonística sobre el receptor ALX humano han sido divulgados en la Patente WO 2010/134014, publi- cada el 25 de Noviembre de 2010. Otros derivados éster spiro[2.4]heptano puenteados que contienen un grupo amida y uno éster en configuración cis, los cuales son igualmente agonistas no péptidos del receptor ALX humano, han sido divulgados en la Patente WO 2011/163502, publicada el 29 de Diciembre de 2011. Diferentes derivados spiro[2.4]puenteados han sido divulgados en la Patente WO 95/02587. Los compuestos son útiles para la prevención o tratamiento de enfermedades, las cuales responden a la modulación del receptor ALX y/o FPRL2 tales como en- fermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, estados alérgicos, infecciones re- trovíricas mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamación, trastornos neurológicos, dolor, enferme- dades mediadas por priones y trastornos mediados por amiloides (especialmente enfermedad de Alzheimer); además, son útiles para la prevención o tratamiento de enfermedades autoinmunes y para la modulación de res- puestas inmunes (especialmente las causadas por vacunación).

Edwards y otros, Mol. Pharmacol., vol. 68, (no. 5), págs. 1301-1310, (2005) divulgan un antagonista del receptor formil/péptido puenteado.

A continuación, se presentan diversas realizaciones de la invención: 1) La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que

W representa -CH2-CH2- o -CH=CH-;

Y representa un enlace o un grupo alcanodiilo(C1–C2);

R1 representa un grupo arilo o uno heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos (preferiblemente mono- o di-substituidos), en los que los substituyentes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), fluoroalquilo(C1-C2) y fluoroalcoxi(C1-C2);

R2 representa

. cicloalquilo(C3-C6), el cual está no substituido o mono-substituido con R3R4N-CH2- o heterociclil-metilo; o

. alquilo(C2-C6), el cual está ◊ mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6, alcoxi(C1-C4), o alcoxi(C1-C4) el cual está mono- substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alqui- lo(C1-C4); o ◊ mono- o di-substituido con hidroxi; o

. alquilo(C1-C6) (preferiblemente alquilo(C1-C5)), el cual está mono-substituido ◊ con alquilo(C3-C6), cuyo cicloalquilo está mono-substituido con -NR3R4; ◊ con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitró- geno con (alquiloC1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los áto- mos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alqui- lo(C1-C4); o ◊ con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substituidos, mono- , di- o tri-substituidos, en los que los substituyentes están independientemente seleccionados en- tre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), -CH2NH2 y -SO2NH2; o

. fluoroalquilo(C3-C5), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes in- dependientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4); o

. heterociclilo, el cual está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) o bencilo y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substi- tuyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4);

R3 y R4 representan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo(C1-C3); y

R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno o metilo; o

R5 y R6 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los lleva, un anillo pirrolidina o piperidina; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

A fin de evitar cualquier duda, la configuración de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) es tal que el substituyente R1-Y-NH-C(O)- está próximo con relación al grupo W (posición endo), en tanto que el substi- tuyente R2-O-C(O)- está próximo con relación al resto ciclopropilo (posición exo).

La fórmula I comprende compuestos de fórmula ISt1 y de fórmula ISt2 y mezclas de los mismos.

A fin de evitar cualquier duda, los compuestos de fórmula (I) y sus precursores químicos se denominan en analogía a los ejemplos siguientes: el estereoisómero puro de estructura se denomina (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]- heptano]-5-carboxamida; el estereoisómero puro de estructura se denomina (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1]heptano-7,1’-ciclopropano]- 3-carboxilato] de piperidin-4-ilmetilo]; el estereoisómero puro de estructura se denomina (1R,4S,5R,6R)-[5-((4-bromofenil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1]hept[2]eno-7,1’-ciclopropano]-6- carboxilato] de piperidin-4-ilmetilo].

Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos adicionales, tal como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los substituyentes en un doble enla- ce pueden estar presentes en la configuración (Z) o (E), salvo que se indique lo contrario. La compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes, de acuerdo con ello, como mezclas o estereoisómeros o preferiblemente como estere- oisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de una manera conocida para una persona experta en la técnica.

Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos de acuerdo con la invención y están destinados a aplicarse de manera uniforme a lo largo de la memoria descriptiva y las reivin- dicaciones, salvo que por otra parte una definición expresamente establecida proporcione una definición más amplia o más limitada.

El término “alquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene uno a seis átomos de carbono. El término “alquilo(Cx-Cy)” (siendo x e y un número entero), se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo(C1-C6) contiene desde uno hasta seis átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, los pentilos isóméricos y los hexilos isoméricos. El grupo alquilo puede estar no substituido o substituidotal como explicamente se define.

En el caso de que un grupo alquilo(C1-C4) sea un substituyente de un grupo arilo-, un heteroarilo- o un heterociclilo-, el término “alquilo(C1-C4)” significa grupos alquilo(C1-C4) tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Los preferidos son metilo, etilo e iso-butilo, y siendo el más preferido metilo.

En el caso de que “R2” represente alquilo(C2-C6), el cual está mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6, alcoxi(C1- C4), o alcoxi(C1-C4) el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono- substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4); o mono- o di-substituido con hidroxi”, el término “alquilo(C2-C6)” significa grupos alquilo(C2-C5)) tal como se han defini- do anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc- butilo, los pentilos isoméricos y los hexilos isoméricos. Los preferidos son etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso- butilo, 2,2-dimetil-prop-1-ilo, 3-metil-but-1-ilo, 3,3-dimetil-but-1-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, 4-metil-pent-2-ilo, y hex-1-ilo. Los más preferidos son etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, 2,2-dimetil-prop-1-ilo y pent-1-ilo (y notable- mente etilo y n-propilo).

En el caso de que “R2” represente alquilo(C1-C6), el cual está mono-substituido con cicloalquilo(C3-C6), cuyo ciclo- alquilo está mono-substituido con -NR3R4; con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4); o con un grupo arilo o heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substituidos, mono-, di-, o tri-substituidos, en los que los substituyentes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alqui- lo(C1-C4), -CH2NH2 y -SO2NH2”, el término “alquilo(C1-C6)” significa grupos alquilo(C1-C6)) tal como se han definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos y los hexilos isoméricos. Los preferidos son etilo, n-propilo, n-butilo y n-pentilo. Los más preferidos son n-butilo y n-pentilo y el más preferido es n-butilo. En otra realización preferida, el término (C1-C6)alquilo significa metilo.

En el caso de que “R3” represente alquilo(C1-C3)”, el término significa grupos alquilo(C1-C3) tal como se han defini- do anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. Los preferidos son metilo, etilo y n-propilo. Los más preferidos son metilo y etilo.

En el caso de que “R4” represente alquilo(C1-C3)”, el término significa grupos alquilo(C1-C3) tal como se han defini- do anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. Los preferidos son metilo, etilo y n-propilo. Los más preferidos son metilo y etilo.

El término “grupo alcanodiilo(C1–C2)” tal como se usa en Y, se refiere a una cadena de carbono que contiene desde uno hasta dos átomos de carbono, el cual está unido al resto R1 y al átomo de nitrógeno amida del resto de la molé- cula tal como se representa en la fórmula (I). Los dos restos respectivos pueden estar unidos al mismo o a diferentes átomos de carbono del grupo alcanodiilo. Los ejemplos preferidos de grupos alcanodiilo(C1–C2) son metanodiilo, etano-1,1-diilo y etano-1,2-diilo. Los más preferidos son metanodiilo y etano-1,2-diilo. El más preferido es metanodii- lo.

El término “cicloalquilo(C3–C6)”, solo o en combinación, significa un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono.

Los ejemplos de grupos cicloalquilo(C3–C6) son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalqui- lo(C3–C6) puede estar no substituido o substituido tal como explícitamente se define.

En el caso de que “R2” represente cicloalquilo(C3-C6)”, el término significa grupos cicloalquilo(C3-C6) tal como se han definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los preferidos son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los más preferidos son ciclopentilo y ciclohexilo.

En el caso de que “R2” represente alquilo(C1-C6), el cual está mono-substituido con cicloalquilo(C3-C6)”, el término “cicloalquilo(C3-C6)” significa los grupos anteriormente mencionados. Los preferidos son ciclopropilo y ciclohexilo.

El término “alcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo-O- en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente. El término alcoxi(Cx-Cy)” (x e y siendo cada uno un número entero) se refiere a un grupo alcoxi tal como se ha definido anteriormente conteniendo x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alcoxi(C1-C4) contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El grupo alcoxi puede estar no substituido o substituido tal como explícitamente se define.

En el caso de que un grupo alcoxi(C1-C4) sea un substituyente de un grupo arilo o heteroarilo, el término “alcoxi(C1- C4)” significa grupos alcoxi(C1-C4) tal como se han definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Los preferidos son metoxi, etoxi e iso-propoxi. El más preferido es metoxi.

En el caso de que “R2” represente alquilo(C2-C6), el cual está mono-substituido con alcoxi(C1-C4)”, el término “al- coxi(C1-C4)” significa un grupo alcoxi(C1-C4) tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Los preferidos son metoxi y etoxi y el más preferido es metoxi.

En el caso de que “R2” represente alquilo(C2-C6), el cual está mono-substituido con alcoxi(C1-C4) que está mono- subtituido con heterociclilo”, el término “alcoxi(C1-C4)” significa un grupo alcoxi(C1-C4) tal como se ha definido ante- riormente. Los ejemplos de dichos grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y

terc-butoxi. Los preferidos son metoxi y etoxi y el más preferido es etoxi.

El término fluoroalquilo(Cx-Cy)” (x e y siendo cada uno un número entero) se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente conteniendo x a y átomos de carbono, en los cuales uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. El grupo fluoroalquilo puede estar no substituido o substitui- do tal como explícitamente se define.

En el caso de que un grupo fluoroalquilo(C1-C2) sea un substituyente de un grupo arilo o heteroarilo, el término “fluo- roalquilo(C1-C2)” significa grupos fluoroalquilo(C1-C2) tal como se han definido anteriormente. Los ejemplos de di- chos grupos son trifluorometilo, difluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Los preferidos son trifluorometilo y 2,2,2- trifluoroetilo. El más preferido es trifluorometilo.

En el caso de que “R2” represente fluoroalquilo(C3-C5)”, el término significa un grupo fluoroalquilo(C3-C5) tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son 2-fluoro-propilo, 2,2-difluoro-propilo, 2-fluoro-butilo, 2,2-difluoro-butilo, 3-fluoro-butilo, 3,3-difluoro-butilo, 2-fluoro-pentilo, 2,2-difluoro-pentilo, 3-fluoro-pentilo, 3,3-difluoro- pentilo, 4-fluoro-pentilo y 4,4-difluoro-pentilo. Los preferidos son 3-fluoro-butilo, 3,3-difluoro-butilo y 4,4-difluoro- pentilo. Los más preferidos son 3-fluoro-butilo y 3,3-difluoro-butilo. El más preferido es 3-fluoro-butilo.

El término fluoroalcoxi(Cx-Cy)” (x e y siendo cada uno un número entero) se refiere a un grupo alcoxi tal como se ha definido anteriormente conteniendo x a y átomos de carbono, en los cuales uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Por ejemplo, un grupo fluoroalcoxi(C1-C2) contiene desde uno hasta dos átomos de carbono en los cuales uno a cinco átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Los preferidos son grupos fluoroalcoxi(C1) tales como trifluorometoxi y difluorometoxi. El más preferido es trifluorometoxi.

El término halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo.

En el caso de que el halógeno sea un substituyente de un grupo arilo o heteroarilo, el término significa preferible- mente fluoro, cloro o bromo y lo más preferiblemente cloro o bromo.

En el caso de que el halógeno sea un substituyente de un grupo heterociclilo, el término significa lo más preferible- mente fluoro.

El término “arilo”, tal como se usa solo o en cualquier combinación, significa un grupo fenilo o naftilo.El preferido es un grupo fenilo, El grupo arilo puede estar no substituido o substituido tal como explícitamente se define.

En el caso de que R1 represente “arilo” el término significa los grupos anteriormente mencionados (preferiblemente fenilo), cuyos grupos están independientemente no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos (preferiblemente no substituidos, mono- o di-substituidos y lo más preferiblemente mono- o di-substituidos), en los que los substituyentes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), fluoroalquilo(C1-C2) y fluoroalcoxi(C1-C2). Preferiblemente, los substituyentes están independientemente selecciona- dos entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), trifluorometilo y trifluorometoxi (más prefe- riblemente entre fluoro, bromo, metoxi y trifluorometilo y lo más preferiblemente entre fluoro y bromo). Los ejemplos de dichos grupos arilo son 4-metoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-bromofenilo, 4-bromo-2- fluorofenilo, 4-bromo-3-fluorofenilo y 4-bromo-2,6-difluorofenilo (y preferiblemente 4-bromofenilo y 4-bromo-2-fluoro- fenilo.

En el caso de que R2 represente “alquilo(C1-C6), el cual está mono-substituido con un grupo arilo” el término “arilo” significa los grupos anteriormente mencionados (preferiblemente fenilo), cuyos grupos están independientemente no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos (preferiblemente no substituidos o mono-substituidos y lo más preferible- mente mono-substituidos), en los que los substituyentes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), -CH2NH2, y -SO2NH2. Preferiblemente los substituyentes están indepen- dientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CH2NH2, y -SO2NH2 (más preferiblemente entre -CH2NH2, y -SO2NH2 y lo más preferiblemente entre -CH2NH2). Los ejemplos de dichos grupos arilo son 4- fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-aminometil-fenilo, 4-aminometil-fenilo y 4-sulfamoil-fenilo (preferiblemente 3-aminometil- fenilo, 4-aminometil-fenilo y 4-sulfamoil-fenilo y lo más preferiblemente 3-aminometil-fenilo).

El término “heteroarilo”, usado solo o en cualquier combinación, significa un anillo monocíclico o bicíclico aromático de 5 a 10 átomos conteniendo 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre (preferiblemente conteniendo 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno y nitró- geno). Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo son furanilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazoli- lo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo[2.1.3]oxadiazolilo, benzo[2.1.3]tiadiazolilo, ben- zo[1.2.3]tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y ftalacinilo. El grupo heteroarilo puede estar no substituido o substituido tal como explícitamente se define.

En el caso de que R1 represente “heteroarilo” el término significa los grupos anteriormente mencionados. Los grupos heteroarilo preferidos tal como se usan en R1 son furanilo (notablemente furan-2-ilo), oxazolilo (notablemente oxazol- 2-ilo y oxazol-5-ilo), isoxazolilo (notablemente isoxazol-3-ilo), oxadiazolilo (notablemente (notablemente [1.2.5]oxadiazolilo), tienilo (notablemente tiofenen-2-ilo y tiofen-3-ilo), tiazolilo (notablemente tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo), tiadiazolilo (notablemente [1.2.4]tiadiazol-5-ilo y [1.3.4]tiadiazol-5-ilo), imidazolilo (notablemente imida- zol-1-ilo e imidazol-2-ilo), piridilo (notablemente piridin-2-ilo y piridin-3-ilo), pirimidilo (notablemente pirimidin-5-ilo), pirazinilo (notablemente pirizin-2-ilo), indolilo (notablemente indol-1-ilo e indol-5-ilo), benzimidazolilo (notablemente benzimidazolil-2-ilo), benzoxazolilo (notablemente benzoxazol-6-ilo, benzotiazolilo (notablemente benzotiazol-2-ilo y benzotiazol-5-ilo), benzoisotiazolilo (notablemente benzoisotiazol-5-ilo y benzo[2.1.3]oxadiazolilo (notablemente benzo[2.1.3]oxadiazol-4-ilo). Los grupos heteroarilo más preferidos son furanilo (notablemente furan-2-ilo), isoxazoli- lo (notablemente isoxazol-3-ilo), tiazolilo (notablemente tiazol-2-ilo), piridilo (notablemente piridin-2-ilo y piridin-3-ilo), pirazinilo (notablemente pirizin-2-ilo) y benzotiazolilo (notablemente benzotiazol-5-ilo). Los más preferidos son isoxa- zolilo (notablemente isoxazol-3-ilo) y piridilo (notablemente piridin-3-ilo). Los grupos heteroarilo anteriormente men- cionados tal como se usan en R1 están no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos (preferiblemente no substituidos o mono-substituidos), en los que los substituyentes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), fluoroalquilo(C1-C2) y fluroalcoxi(C1-C2). Preferiblemente, los substituyentes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4) y fluoroalquilo(C1-C4). Lo más preferiblemente, los substituyentes están independientemente seleccionados entre halógeno y metilo. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos tal como se usan en R1 son 5-metil-isoxazol-3-ilo, y 6-bromo-piridin-3-ilo. Un ejemplo adicional es 3-metil-isoxazol-5-ilo.

En el caso de que R2 represente “alquilo(C1-C6), el cual está mono-substituido con un grupo heteroarilo” el término “heteroarilo” significa los grupos anteriormente mencionados. Los grupos heteroarilo preferidos son furanilo (nota- blemente furan-3-ilo), isoxazolilo (notablemente isoxazol-4-ilo), tiazolilo (notablemente tiazol-4-ilo), imidazolilo (nota- blemente imidazol-1-ilo e imidazol-2-ilo), pirazolilo (notablemente pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo y pirazol-5- ilo), triazolilo (notablemente [1.2.4]triazol-1-ilo), piridilo (notablemente piridin-2-ilo y piridin-3-ilo)), indolilo (notable- mente indol-3-ilo), y benzimidazolilo (notablemente benzimidazolil-2-ilo). Los grupos heteroarilo anteriormente men- cionados están no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos (preferiblemente no substituidos, mono- o di- substituidos), en los que los substituyentes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, (C1-C4)alquilo, -CH2NH2, y -SO2NH2. Preferiblemente, los substituyentes están independientemente selec- cionados entre el grupo que consiste en alquilo(C1-C4).

El término “heterocicliquilo”, usado solo o en combinación, significa un anillo monocíclico saturado de 4 a 7 átomos (notablemente de 4 a 6 átomos) conteniendo 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno (preferiblemente oxígeno y nitrógeno), en los que uno o dos grupos metileno adyacentes a un átomo de nitrógeno están opcionalmente reemplazados con grupos carbonilo. Los ejemplos de dichos grupos hete- rociclilo son azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirrilidinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinolino, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, dioxolanilo, tiazolidinilo, tiazolidinonilo, piperidinilo, piperidonilo, piperazinilo, piperazi- nonilo, piperazino-dionilo, tetrahidro-2H-piranilo, morfolinilo, morfolinonilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinonilo, dioxanilo, 1,4-diazepanilo y 1,4-diazepanonilo. Los ejemplos preferidos son azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, tetrahidrofu- ranilo, imidazolidinolino, piperidinilo, piperidonilo, piperazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, morfolinilo, dioxanilo y 1,4- diazepanilo. El grupo heterociclilo puede estar no substituido o substituido tal como explícitamente se define.

En el caso de que R2 represente “cicloalquilo(C3-C6), el cual está mono-substituido con heterociclil-metilo”, el término “heterociclilo” significa los grupos anteriormente mencionados. Los grupos heterociclilo preferidos son azetidinilo (notablemente azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-1-ilo) y piperidinilo (notablemente piperidin-1-ilo). El más preferido es pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-1-ilo).

En el caso de que R2 represente “heterociclilo” el término significa los grupos anteriormente mencionados. Los gru- pos heterociclilo preferidos tal como se usan en R2 son azetidinilo (notablemente azetidin-3-ilo), pirrolidinilo (nota- blemente pirrolidin-3-ilo), piperidinilo (notablemente piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo) y tetrahidro-2H-piranilo (notable- mente tetrahidro-2H-piran-3-ilo). Los más preferidos son pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo. Los grupos heterociclilo anteriormente mencionados están no substituidos o mono-substituidos en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) o bencilo, y/o independientemente mono- o di-substituidos en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4). Los ejemplos de dichos grupos heterociclilo son azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metil-pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metil-piperidin-4- ilo y 1,2,2,6,6-pentametil-piperidin-4-ilo. Otros ejemplos son 1-bencil-piperidin-4-ilo, 3-fluoro-piperidin-4-il y 3,3- difluoro-piperidin-4-il. En el caso de que R2 represente “alquilo(C1-C6), el cual está mono-substituido con heterocicli- lo”, el término “heterociclilo” significa los grupos anteriormente mencionados. Los grupos heterociclilo preferidos son azetidinilo (notablemente azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-1-ilo y pirrolidin-2-ilo), pirrolidinonilo (notablemente pirrolidin-2-on-1-ilo), tetrahidrofuranilo (notablemente tetrahidrofuran-2-ilo), imidazolidinolino (nota- blemente imidazolididin-2-on-1-ilo), 1,3-dioxolanilo (notablemente 1,3-dioxolan-4-ilo), piperidinilo (notablemente pipe- ridin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo), piperazinilo (notablemente piperazin-1-ilo), morfolinilo (no- tablemente morfolin-4-ilo), dioxanilo (notablemente 1,4-dioxan-2-ilo) y 1,4-diazepanilo (notablemente 1,4-diazepan-1- ilo). Más preferidos son azetidinilo (notablemente azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-1-ilo y pirrolidin- 2-ilo), tetrahidrofuranilo (notablemente tetrahidrofuran-2-ilo), imidazolidinolino (notablemente imidazolididin-2-on-1- ilo), 1,3-dioxolanilo (notablemente 1,3-dioxolan-4-ilo), piperidinilo (notablemente piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperi- din-3-ilo y piperidin-4-ilo), piperazinilo (notablemente piperazin-1-ilo), morfolinilo (notablemente morfolin-4-ilo) y 1,4- diazepanilo (notablemente 1,4-diazepan-1-ilo). Incluso más preferidos son pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-1-ilo), piperidinilo (notablemente piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo) y piperazinilo (notablemente piperazin-1-ilo). El más preferido es piperidinilo (notablemente piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo). Los grupos heterociclilo anteriormente mencionados están no substituidos o mono-substituidos en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituidos en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4). Los ejemplos de dichos grupos heterociclilo son pirrolidin-2-on-1-ilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, piperidin-2-ilo, 1-metil-piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo. Otros ejemplos son pirrolidin-1-ilo, 3-fluoro-pirrolidin-1-ilo, 3-fluoro-piperidin-4-ilo, 4-fluoro-piperidin- 4-ilo, 3,3-difluoro-piperidin-4-ilo y piperazin-1-ilo.

En el caso de que R2 represente “alquilo(C2-C6), el cual está mono-substituido con alcoxi(C1-C4) el cual está mono- substituido con heterociclilo”, el término “heterociclilo” significa los grupos anteriormente mencionados. Los grupos heterociclilo preferidos son azetidinilo (notablemente azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-1-ilo) y pipe- ridinilo (notablemente piperidin-1-ilo). El más preferido es pirrolidin-1-ilo). Los grupos heterociclilo anteriormente mencionados están no substituidos o mono-substituidos en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o indepen- dientemente mono- o di-substituidos en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4). Los ejemplos de dichos grupos heterociclilo son pirrolidin-1-ilo y 3- fluoro-pirrolidin-1-ilo (notablemente pirrolidin-1-ilo y (S)-3-fluoro-pirrolidin-1-ilo). Otro ejemplo es 3,3-difluoro-piperidin- 4-ilo.

En el caso de que R2 represente “fluoroalquilo(C3-C5), el cual está mono-substituido con heterociclilo”, el término “heterociclilo” significa los grupos anteriormente mencionados. Los grupos heterociclilo preferidos son azetidinilo (notablemente azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-1-ilo y pirrolidin-2-ilo), pirrolidinonilo (notablemente pirrolidin-2-on-1-ilo), tetrahidrofuranilo (notablemente tetrahidrofuran-2-ilo), imidazolidinolino (notablemente imidazo- lididin-2-on-1-ilo), piperidinilo (notablemente piperidin-1-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo), piperazinilo (notablemen- te piperazin-1-ilo), morfolinilo (notablemente morfolin-4-ilo), dioxanilo (notablemente 1,4-dioxan-2-ilo) y 1,4- diazepanilo (notablemente 1,4-diazepan-1-ilo). Los grupos heterociclilo más preferidos son azetidinilo (notablemente azetidin-1-ilo), pirrolidinilo (notablemente pirrolidin-1-ilo) y piperidinilo (notablemente piperidin-1-ilo. El más preferido es pirrolidin-1-ilo. Los grupos heterociclilo anteriormente mencionados están no substituidos o independientemente mono- o di-substituidos en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente selecciona- dos entre halógeno (notablemente fluoro) y alquilo(C1-C4) (notablemente metilo). Un ejemplo es pirrolidin-1-ilo.

2) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con la realización 1), en la que

W representa -CH2-CH2- o -CH=CH- (preferiblemente -CH2-CH2-);

Y representa un enlace o un grupo metanodiilo;

R1 representa un grupo arilo- o uno heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substi- tuidos, mono- o di-substituidos (preferiblemente mono- o di-substituidos), en los que los substitu- yentes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alqui- lo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) y fluoroalquilo(C1-C2) (preferiblemente entre fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi y trifluorometilo);

R2 representa

. cicloalquilo(C3-C6), el cual está no substituido o mono-substituido con R3R4N-CH2- o heterociclil- metilo; o

. alquilo(C2-C6), el cual está ◊ mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6, (C1-C4)alcoxi, o alcosi(C1-C4) el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono- substituido en un átomo de nitrógeno con (C1-C4)alquilo y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independiente- mente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4); o ◊ mono- o di-substituido con hidroxi; o

. alquilo(C1-C6) (preferiblemente alquilo(C1-C5)), el cual está mono-substituido ◊ con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados en- tre halógeno y alquilo(C1-C4); o ◊ con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substitui- dos, mono-, di- o tri-substituidos, en los que los substituyentes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), -CH2NH2 y - SO2NH2 (preferiblemente entre alquilo(C1-C4) y -CH2NH2); o

. fluoroalquilo(C3-C6), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4); o

. heterociclilo, el cual está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alqui- lo(C1-C4) o bencilo y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4);

R3 y R4 representan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo(C1-C3); y

R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno o metilo; o

R5 y R6 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los lleva, un anillo pirrolidina o piperidina; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

3) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con la realización 1), en la que

W representa -CH2-CH2- o -CH=CH- (preferiblemente -CH2-CH2-);

Y representa un enlace o un grupo metanodiilo;

R1 representa un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substitui- dos, mono- o di-substituidos (preferiblemente mono- o di-substituidos), en los que los substituyen- tes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1- C4), alcoxi(C1-C4) y fluoroalquilo(C1-C2) (preferiblemente entre fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi y trifluorometilo);

R2 representa . ciclopentilo o ciclohexilo, los cuales están independientemente no substituidos o mono- substituidos con R3R4N-CH2- o heterociclil-metilo; o

. alquilo(C2-C6) (preferiblemente alquilo(C2-C5)) el cual está mono-substituido con -NR3R4, - C(O)NR5R6 o alcoxi(C1-C4) el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-o di-substituido (preferiblemente no substituido o mono-substituido) en uno de los átomos de carbono con fluoro; o

. alquilo(C1-C6) (preferiblemente alquilo(C1-C5)), el cual está mono-substituido ◊ con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) (preferiblemente metilo) y/o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro; o ◊ con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substitui- dos, mono- o di-substituidos (preferiblemente mono-substituidos), en los que los substitu- yentes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alqui- lo(C1-C4) y -CH2NH2 (preferiblemente -CH2NH2); o

. fluoroalquilo(C3-C5), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido (preferido) o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro; o

. heterociclilo, el cual está no substituido (preferido) o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro;

R3 representa hidrógeno o alquilo(C1-C3) (preferiblemente hidrógeno o metilo);

R4 representa hidrógeno o alquilo(C1-C3) (preferiblemente metilo); y

R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno o metilo; o

R5 y R6 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los lleva, un anillo pirrolidina o piperidina; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

4) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en la que

W representa –CH2CH2-; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

5) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en la que

W representa -CH=CH-; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

6) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en la que

Y representa un enlace o un grupo metanodiilo; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

7) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en la que

Y representa un enlace; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

8) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en la que

Y representa un grupo (C1-C2)alcanodiilo (preferiblemente un grupo metanodiilo); y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

9) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) ó 4) a 5), en la que

Y representa un grupo etano-1,2-diilo; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

10) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), en la que

R1 representa un grupo arilo o heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substitui- dos, mono- o di-substituidos (preferiblemente mono- o di-substituidos), en los que los substituyen- tes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1- C4), alcoxi(C1-C4) y fluoroalquilo(C1-C2) (preferiblemente entre fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi y trifluorometilo); y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

11) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), en la que

R1 representa un grupo arilo o heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substitui- dos, mono- o di-substituidos, en los que los substituyentes están independientemente selecciona- dos entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo(C1-C4) (preferiblemente entre bromo y meti- lo); y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

12) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), en la que

R1 representa un grupo fenilo, cuyo grupo está no substituido, mono- o di-substituido (preferible- mente mono- o di-substituido), en el que los substituyentes están independientemente selecciona- dos entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi(C1-C4) y fluoroalquilo(C1-C2) (preferiblemente entre fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi y trifluorometilo); y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

13) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), en la que

R1 representa un grupo heteroarilo, cuyo grupo está no substituido, mono- o di-substituido (preferi- blemente mono- o di-substituido), en el que los substituyentes están independientemente seleccio- nados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4) y fluoeoalquilo(C1-C2) (preferible- mente entre fluoro, cloro, bromo, metilo y trifluorometilo); y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

14) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con la realización 13), en la que el grupo heteroarilo está seleccionado entre isoxazolilo, tiazolilo, piridilo y pirazinilo; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

15) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) ó 4) a 14), en la que

R2 representa

. cicloalquilo(C3-C6), el cual está no substituido o mono-substituido con R3R4N-CH2- o heterociclil- metilo; o

. alquilo(C2-C6), el cual está ◊ mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6, alcoxi(C1-C4), o alcoxi(C1-C4) el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono- substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independiente- mente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4) (preferiblemente halógeno); o ◊ mono- o di-substituido con hidroxi; o

. alquilo(C1-C6) (preferiblemente alquilo(C1-C5)), el cual está mono-substituido ◊ con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados en- tre halógeno y alquilo(C1-C4); o ◊ con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substitui- dos, mono- o di--substituidos, en los que los substituyentes están independientemente se- leccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), -CH2NH2 y -SO2NH2 (preferiblemente de alquilo(C1-C4) y -CH2NH2); o

. fluoroalquilo(C3-C6), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4); o

. heterociclilo, el cual está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alqui- lo(C o bencilo y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de car- bono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4); y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

16) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en la que

R2 representa . ciclopentilo o ciclohexilo, los cuales están independientemente no substituidos o mono- substituidos con R3R4N-CH2- o heterociclil-metilo; o

. alquilo(C2-C6) (preferiblemente alquilo(C2-C5), el cual está mono-substituido con -NR3R4, - C(O)NR5R6 o alcoxi(C1-C4) el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-o di-substituido (preferiblemente no substituido o mono-substituido) en uno de los átomos de carbono con fluoro; o

. alquilo(C1-C6) (preferiblemente alquilo(C1-C5)), el cual está mono-substituido ◊ con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) (preferiblemente metilo) y/o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro; o ◊ con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substitui- dos, mono-o di-substituidos (preferiblemente mono-substituidos), en los que los substitu- yentes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alqui- lo(C1-C4) y -CH2NH2 (preferiblemente -CH2NH2); o

. fluoroalquilo(C3-C6), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido (preferido) o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro; o

. heterociclilo, el cual está no substituido (preferido) o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

17) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en la que

R2 representa . ciclohexilo, el cual está mono-substituido con R3R4N-CH2-; o

. alquilo(C2-C6) (preferiblemente alquilo(C2-C5), el cual está mono-substituido con -NR3R4, - C(O)NR5R6 o alcoxi(C1-C4) el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-o di-substituido (preferiblemente no substituido o mono-substituido) en uno de los átomos de carbono con fluoro; o

. alquilo(C1-C6) (preferiblemente alquilo(C1-C5)), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cu- yo heterociclilo está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con metilo y/o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro; o

. fluoroalquilo(C3-C6), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido (preferido) o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro; o

. heterociclilo, el cual está no substituido; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

18) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) ó 4) a 14), en la que

R2 representa

. alquilo(C2-C6) (preferiblemente etilo o n-propilo), el cual está ◊ mono-substituido con alcoxi(C1-C4) (preferiblemente metoxi); o ◊ di-substituido con hidroxi; o

. alquilo(C1-C6) (preferiblemente metilo), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo hete- rociclilo está no substituido, o mono- o di-substituido (preferiblemente di-substituido) en uno de los átomos de carbono con alquilo(C1-C4) (preferiblemente metilo); o

. heterociclilo, el cual está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alqui- lo(C1-C4) (preferiblemente metilo) y/o independientemente mono- o di-substituido (preferiblemente di-substituido) en uno o dos (preferiblemente dos) de los átomos de carbono con alquilo(C1-C4) (preferiblemente metilo); y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

19) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en la que

R2 representa cicloalquilo(C3-C6) (preferiblemente ciclopentilo o ciclohexilo), el cual está no substi- tuido o mono-substituido con R3R4N-CH2- o heterociclil-metilo (preferiblemente mono-substituido con R3R4N-CH2- o heterociclil-metilo); y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

20) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) ó 4) a 14), en la que

R2 representa alquilo(C2-C6) (preferiblemente alquilo(C2-C5), el cual está ◊ mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6, alcoxi(C1-C4), o alcoxi(C1-C4), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono- substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independiente- mente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4); o ◊ mono- o di-substituido con hidroxi; o y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

21) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en la que

R2 representa alquilo(C2-C6), el cual está mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6, alcoxi(C1-C4), o alcoxi(C1-C4), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substitui- do, o mono- o di-substituido (preferiblememente no substituido o mono-substituido) en uno de los átomos de carbono con fluoro; el preferido es alquilo(C2-C5), el cual está mono-substituido con - NR3R4, -C(O)NR5R6, o alcoxi(C1-C4), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heteroci- clilo está no substituido o mono-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

22) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) ó 4) a 14), en la que

R2 representa alquilo(C1-C6) preferiblemente alquilo(C1-C5), el cual está mono-substituido ◊ con cicloalquilo(C3-C6), cuyo cicloalquilo está mono-substituido con -NR3R4; ◊ con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados en- tre halógeno y alquilo(C1-C4); o ◊ con un grupo arilo o heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substitui- dos, mono-, di- o tri--substituidos, en los que los substituyentes están independientemen- te seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), -CH2NH2 y - SO2NH2; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

23) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) ó 4) a 14), en la que

R2 representa alquilo(C1-C6) (preferiblemente alquilo(C1-C5)), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) (preferiblemente metilo) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre haló- geno y alquilo(C1-C4); y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

24) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en la que

R2 representa alquilo(C1-C5), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) (preferiblemente metilo) y/o mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con fluoro; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

25) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en la que

R2 representa alquilo(C1-C6) (preferiblemente alquilo(C1-C5), el cual está mono-substituido con un grupo arilo o heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substituidos, o di-substituidos (preferiblemente mono-substituidos), en los que los substituyentes están independientemente se- leccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), -CH2NH2 y SO2NH2; (preferi- blemente entre alquilo(C1-C4) y -CH2NH2); y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

26) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) ó 4) a 14), en la que

R2 representa fluoroalquilo(C3-C5), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterocicli- lo está no substituido o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4); y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

27) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en la que

R2 representa fluoroalquilo(C3-C5), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterocicli- lo está no substituido (preferido) o mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con fluoro; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

28) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 26) ó 27), en la que fluoroalquilo(C3-C5) significa 3-fluorobutilo (preferido) ó 3,3-difluorobutilo; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

29) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) ó 4) a 14), en la que

R2 representa heterociclilo, el cual está no substituido o mono-substituido en un átomo de nitróge- no con alquilo(C1-C4) o bencilo, y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y al- quilo(C1-C; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

30) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 14), en la que

R2 representa heterociclilo, el cual está no substituido (preferido) o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

31) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 30), en la que

R3 representa hidrógeno o alquilo(C1-C3) (preferiblemente hidrógeno o metilo); y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

32) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 31), en la que

R4 representa alquilo(C1-C3) (preferiblemente metilo); y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

33) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 32), en la que

R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno o metilo; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

34) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 32), en la que

R5 y R6 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los lleva, un anillo pirrolidina o piperidina; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

35) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 34), en la que el término “heterociclilo” significa pirrolidinilo o piperidinilo (preferiblemente piperidinilo); y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

36) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 35), en la que la configuración absoluta de los centros estereogénicos es tal como se representa en la fórmula ISt1 anterior; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

37) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 35), en la que la configuración absoluta de los centros estereogénicos es tal como se representa en la fórmula ISt2 anterior; y a las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos.

39) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de éster spiro[2.4]heptano puenteados de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2), 4) a 15), 20) ó 31) a 37), con la excepción de los si- guientes compuestos: (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5-carbo- xamida; (5R*)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxa- mida; (5R*)-N5-(5-metil-tiazol-2-il)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5-car- boxamida; (5R*)-N5-(4-bromofenil-metil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5- carboxamida; (5R*)-N5-(5-bromo-tiazol-2-il)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5- carboxamida; (5R*)-N5-(4-metil-oxazol-2-il)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5- car-boxamida; (5R*)-N5-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5- carboxamida; y (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-etoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etinileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxa- mida.

40) Compuestos preferidos de fórmula (I) tal como se definen en la realización 1) seleccionados a partir del grupo que consiste en: (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de piperidin-4-ilmetilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de piperidin-4-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de piperidin-4-ilmetilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]- 3-carboxilato de piperidin-4-ilmetilo];

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (S*)-2,3-dihidropropilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 1-metilpiperidin-4-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-metoxietilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de piperidin-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-(piperidin-3-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (S)-2-(piperidin-2-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de piperidin-3-ilmetilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (R)-pirrolidin-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 1-metilpirrolidin-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de 1-metilpirrolidin-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de piperidin-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de 2-(piperidin-3-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de piperidin-3-ilmetilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (R)-pirrolidin-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (S)-2-(piperidin-2-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 1-dimetilaminoprop-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 1-metilpiperidin-2-ilmetilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de azetidin-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de 1-dimetilaminoprop-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de 1-metil-piperidin-2-ilmetilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de 1-dimetilaminoet-2-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de isobutilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de ciclopentilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de propilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]- 3-carboxilato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etilo]; y (1S,2R,3R,4R)-[5-((4-bromofenil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[hept[2]eno-7,1’-ciclopropano]-6-car- boxilato de piperidin-4-ilmetilo]; o las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos; se da por entendido para cualquiera de los compuestos anteriormente listados, que un centro este- reogénico, el cual no esté específicamente asignado, puede estar en configuración absoluta (R) o absoluta (S) y que un doble enlace, que no esté específicamente asignado, puede estar en confi- guración (E) o (Z).

41) Además, se describen compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en: (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-(piperidin-4-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-(piperazin-1-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-(cis-3-fluoro-piperidin-4-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de 2-(cis-3-fluoro-piperidin-4-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-(4-fluoro-piperidin-4-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (piperidin-4-il)metilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (trans-3-fluoro-piperidin-4-il)metilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (cis-3-fluoro-piperidin-4-il)metilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 3-(aminometil)bencilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (trans-3-fluoro-piperidin-4-ilo)]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de 2-(piperidin-4-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etil)etoxi)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de 2-(4-fluoro-piperidin-4-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromofenil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (piperidin-4-il)metilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (4-fluoro-piperidin-4-il)metilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (piperidin-4-il)metilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (S)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)butilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 4-(pirrolidin-1-il)butilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (4-fluoro-piperidin-4-il)metilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (3,3-difluoro-piperidin-4-ilo)]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (trans-3-fluoro-piperidin-4-ilo)]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de 2-(4-fluoro-piperidin-4-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (4-fluoro-piperidin-4-il)metilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]- 3-carboxilato de piperidin-4-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (3,3-difluoro-piperidin-4-ilo)]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (cis-(3-fluoro-piperidin-4-ilo)]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (2-(piperazin-1-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (cis-3-fluoro-piperidin-4-ilo)]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (3-amino-3-oxopropilo)]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopro- pano]-3-carboxilato de (3,3-difluoro-piperidin-4-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (4-pirrolidino-4-oxobutilo)]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (3-amino-3-oxopropilo)]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]- 3-carboxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (trans-3-fluoro-piperidin-4-il)metilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]- 3-carboxilato de 2-(piperazin-1-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]- 3-carboxilato de 2-(piperidin-1-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de cis-3-fluoro-piperidin-4-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 2-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de 1-bencil-piperidin-4-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (4,4-difluoro-5-(pirrolidin-1-il))pent-2-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3- carboxilato de (4,4-difluoro-5-(pirrolidin-1-il))pent-1-ilo]; o las sales (en particular sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos; se da por entendido para cualquiera de los compuestos anteriormente listados, que un centro estereogénico, el cual no esté específicamente asignado, puede estar en configuración absoluta (R) o absoluta (S) y que un doble enlace, que no esté específicamente asignado, puede estar en configuración (E) o (Z).

La presente invención incluye igualmente compuestos marcados isotópicamente, especialmente marcados con 2H (deuterio) de fórmula (I), cuyos compuestos son idénticos a los compuestos de fórmula (I), excepto que uno o más átomos han sido reemplazados cada uno de ellos por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica que usualmente se encuentra en la naturaleza. Los compuestos marcados isotópicamente, especialmente marcados con 2H (deuterio) de fórmula (I) y las sales de los mismos, entran dentro del alcance de la presente invención. La substitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a mayor estabilidad metabólica, dando como resultado, por ejemplo, un incremento en la vida media in vivo o a unas necesidades de dosificación reducidas, o puede conducir a una inhibición reducida de las enzimas del citocromo P450, dando como resultado, por ejemplo, un perfil de seguridad mejorado. En una realización de la in- vención, los compuestos de fórmula (I) no están isotópicamente marcados, o están únicamente marcados con uno o más átomos de deuterio. En una sub-realización, los compuestos de fórmula (I) no están en absoluto marcados isotópicamente. Los compuestos marcados isotópicamente de la fórmula (I) pueden prepararse por analogía a los procedimientos descritos aquí más adelante, pero usando la variación isotópica apropiada de los reactivos o mate- rias de partida adecuadas.

El término “sales aceptables farmacéuticamente” se refiere a sales de adición de ácidos y/o bases inorgánicas u orgánicas; véase, literatura, por ejemplo, “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm., vol. 33, págs. 201-217, (1986).

Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se da por entendido que abarca igualmente a un compuesto, sal o similar individual. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para uso como medicamentes. En particular, los compuestos de fórmula (I) modulan el receptor de ALX y/o FPRL2, es decir, actúan como agonistas del receptor de ALX y/o como agonistas del FPRL2 , y son útiles para la prevención o tratamiento de enfermedades que responden a la activación del receptor de ALX y/o FPRL2, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, estados alérgicos, infecciones retrovíricas mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamación, trastornos neurológicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos mediados por amiloides (especialmente enfermedad de Alzheimer); además, son útiles para la modulación de respuestas inmunes (especialmente las causadas por vacuna- ción). Especialmente, los compuestos de fórmula (I) son útiles para la prevención o tratamiento de enfermedades tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, estados alérgicos, trastornos cardiovasculares, neuroinflamación, trastornos neurológicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos mediados por amiloides (especialmente enfermedad de Alzheimer).

En particular, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas entre enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y estados alérgicos.

Las enfermedades inflamatorias, las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y los estados alérgicos incluyen pero sin limitarse a ellas, a uno, varios o todos los grupos siguientes de enfermedades y trastornos: 1) Lesión pulmonar aguda (ALI); síndrome de angustia respiratoria adulta/aguda (ARDS); enfermedad pulmonar, de las vías respiratorias, o del pulmón, obstructiva crónica (COPD, COAD ó COLD), inclu- yendo la bronquitis crónica o disnea asociada con ella; enfisema; así como exacerbación de hiper reac- tividad de las vías respiratorias consecuente con otra terapia de fármacos, en particular otra terapia de fármaco inhalado. Especialmente, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y los estados alérgicos, incluyen COPD, COAD y COLD.

2) Otras enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y estados alér- gicos incluyen bronquitis de cualquier tipo o génesis.

3) Otras enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y estados alér- gicos incluyen bronquiectasia, y neumoconiosis de cualquier tipo o génesis.

4) Otras enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y estados alér- gicos incluyen asma de cualquier tipo o génesis. incluyendo asma intrínseco (no alérgico) y extrínseco (alérgico), asma suave, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por el ejerci- cio, asma ocupacional y asma inducido posterior a la infección bacteriana.

5) En una realización adicional, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las realiza- ciones 1) a 41), o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, son particularmente adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias. Las enfermedades inflamatorias inclu- yen una, varias o la totalidad de los grupos siguientes de enfermedades y trastornos: 5a) En particular, las enfermedades inflamatorias se refieren trastornos relacionados con neutrófi- los, especialmente trastornos relacionados con neutrófilos de las vías respiratorias, incluyendo hi- per-neutrofilia en cuanto que afecte a las vías respiratorias y/o pulmones. Otros trastornos neutrófi- los relacionados incluyen igualmente la periodontitis, glomerulonefritis, y fibrosis quística.

5b) Otras enfermedades inflamatorias incluyen enfermedades de la piel tales como psoriasis, der- matitis por contacto, dermatitis atópica, dermatitis herpetiforme, esclerodermia, hipersensibilidad angiítis, urticaria, lupus eritematoso, y epidermólisis.

5c) Otras enfermedades inflamatorias se refieren igualmente a enfermedades o estados que tienen un componente inflamatorio. Las enfermedades o estados que tienen un componente inflamatorio incluyen, pero sin limitarse a ellas, enfermedades y estados que afectan al ojo tales como uveítis (anterior, intermedia y posterior), síndrome de uveítis de Behçet, conjuntivitis, queratocunjuntivitis sicca, queratoconjuntivitis sicca de síndrome de Sjögren, y conjuntivitis vernal (y especialmente conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca y conjuntivitis vernal); enfermedades que afectan a la nariz incluyendo rinitis y rinitis alérgica (y especialmente rinitis alérgica); y enfermedades inflamatorias en las cuales están implicadas reacciones autoinmunes o las cuales tienen un componente o etio- logía autoinmune, tal como lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, síndrome de Behçet, síndrome de Sjögren, policondritis, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermato- miositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, síndrome de Stevens-Johnson, sprue idiopático, enfermedad de intestino inflamatorio autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, hipersensibilidad a neumonitis crónica, cirrosis biliar primaria, que- ratoconjuntivitis sicca, y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis de pulmón intersticial, artritis psoriática y glomerulonefritis (y especialmente lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodermia, gra- nulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, síndrome de Stevens-Johnson, sprue idiopático, enfermedad de intestino inflamatorio autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, hipersensibilidad a neumonitis crónica, cirrosis biliar primaria, queratoconjuntivitis sicca, y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis de pulmón intersticial, artritis psoriática y glomerulonefritis).

5d) Otras enfermedades inflamatorias, en las cuales están implicadas reacciones autoinmunes o las cuales tienen un componente o etiología autoinmune, incluyen artritis reumatoide, tiroide de Hashimoto y diabetes tipo I o II.

Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, son adecuados para la prevención o tratamiento del rechazo al tras- plante de órganos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de los receptores de transplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñón, páncreas, piel o córnea, y la prevención de enfermedad de injerto- contra-huésped, tal como a veces ocurre después del trasplante de médula de hueso, particularmente en el trata- miento del rechazo de alo- y xeno-injerto agudo o crónico o en trasplante de células productoras de insulina, por ejemplo, células islotes pancreáticas.

Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, son adecuados para la prevención o tratamiento de infecciones re- trovíricas mediadas por el VIH.

Las infecciones retrovíricas mediadas por el VIH incluyen, pero sin limitarse a ellas, uno, varios o todos los grupos de enfermedades y trastornos causados por cepas del VIH-1 y VIH-2, tales como GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104, y HCM309.

Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, son adecuados para la prevención o tratamiento de trastornos cardio- vasculares.

Los trastornos cardiovasculares se refieren a uno o más estados de enfermedad del árbol cardiovascular (incluyendo el corazón) y a enfermedades de órganos dependientes. Los estados de enfermedad del árbol cardiovascular y enfermedades de órganos dependientes incluyen, pero sin limitarse a ellos, trastornos del músculo del corazón (car- diomiopatía o miocarditis), tal como cardiomiopatía idiopática, cardiomiopatía metabólica la cual incluye cardiomio- patía diabética, cardiomiopatía alcohólica, cardiomiopatía inducida por fármacos, cardiomiopatía isquémica, y car- diomiopatía hipertensiva; trastornos ateromatosos de los vasos sanguíneos mayores (enfermedad macrovascular) tal como la aorta, las arterias coronarias, las arterias carótidas, las arterias cerebrovasculares, las arterias renales, las arterias ilíacas, las arterias femorales, y las arterias poplíteas; trastornos inducidos por fármacos y metabólicos (incluyendo hipertensivo y/o diabético), tóxicos, de los vasos sanguíneos pequeños (enfermedad microvascular), tales como las arteriolas retinales, las arteriolas glomerulares, los vasos nervorum, arteriolas cardíacas, y lechos capilares asociados del ojo, el riñón, el corazón, y los sistemas nerviosos central y periférico; y, la ruptura de placa de lesiones ateromatosas de vasos sanguíneos mayores tales como la aorta, las arterias coronarias, las arterias carótidas, las arterias cerebrovasculares, las arterias renales, las arterias ilíacas, las arterias femorales y las arterias propliteas.

Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, son adecuados para la prevención o tratamiento de neuroinflamación. La neuroinflamación se refiere la producción de moléculas señal de células, la activación de la glia o las vías y res- puestas de activación de la glia, citocinas o quimocinas proinflamatorias, activación de astrocitos o las vías y res- puestas de activación de astrocitos, activación de microglias o las vías y respuestas de activación de microglias, respuestas relacionadas con estrés oxidativo tal como la producción de óxido nítrico sintasa y acumulación de óxido nítrico, proteínas de fase aguda, pérdida de sinaptofisina y de densidad post-sináptica de la proteína 95 (PSD-95), componentes de la cascada complemento, pérdida o reducción de función sináptica, actividad proteína quinasa (por ejemplo, muerte asociada con actividad proteína quinasa), déficits de conducta, lesión celular (por ejemplo, lesión celular neuronal), muerte celular (por ejemplo, muerte celular neuronal), y/o deposición de amiloide β de placas ami- loides.

Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, son adecuados para la prevención o tratamiento de trastornos neu- rológicos.

En particular, los trastornos neurológicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, epilepsia, apoplejía, isquemia cerebral, parálisis cerebral, esclerosis múltiple remitente con recaídas, esclerosis múltiple progresiva, neuromielitis óptica, síndrome clínico aislado, enfermedad de Alpers, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia senil, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Rett, trauma de médula espinal, lesión cerebral traumática, neuralgia trigeminal, polineuropatía desmielinante inflamatoria crónica, síndrome de Guillain-Barré, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular heredada bulbar progresiva, síndromes de disco vertebral herniado, roto o prolapsado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de salida torácica, neuropatías periféricas, decline cognitivo suave, declive cognitivo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y corea de Huntington (y especialmente epilepsia, apoplejía, isquemia cere- bral, parálisis cerebral, esclerosis múltiple remitente con recaídas, esclerosis múltiple progresiva, enfermedad de Alpers, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia senil, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Rett, trauma de médula espinal, lesión cerebral traumática, neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular heredada bulbar progresiva, síndromes de disco vertebral herniado, roto o prolapsado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de salida torácica, neuropatías periféricas, decline cognitivo suave, declive cognitivo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y corea de Huntington).

Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, son adecuados para la prevención o tratamiento del dolor. El dolor incluye, pero sin limitarse a ellos, dolor neuropático ejemplificado por estados tales como neuropatía diabética, neu- ralgia postherpética, neuralgia trigeminal, polineuropatía diabética dolorosa, dolor post-apoplejía, dolor post- amputación, dolor miolopático o radiculopático, dolor facial atípico y síndromes de tipo causalgia.

Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades mediadas por priones. Las enfermedades mediadas por priones, también conocidas como encefalopatías espongi- formes transmisibles (TSEs), incluyen pero sin limitarse a ellas, kuru, síndrome de Gerstmann-Sträusssler-Scheinker (GSS), insomnio familiar fatal (FFI) y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD).

Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, son adecuados para el tratamiento de trastornos mediados por ami- loides. Los trastornos mediados por amiloides se definen como enfermedades y trastornos que están causados por, o asociados con, amiloides o proteínas de tipo amiloides. Las enfermedades y trastornos que están causados por, o asociados con, amiloides o proteínas de tipo amiloides incluyen, pero sin limitarse a ellas, enfermedad de Alzheimer (AD), incluyendo enfermedades o estados caracterizados por una pérdida de capacidad de memoria cognitiva tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo suave (MCI); demencia con cuerpos de Lewy; síndrome de Down; hemorragia cerebral con amoloidosis. En otra realización, las enfermedades y trastornos causados por, o asociados con, amiloi- de o proteínas de tipo amiloide, incluyen parálisis supranuclear progresiva, amiloidosis de la cadena ligera amiloide, neuropatías amoloides familiares, esclerosis múltiple, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el VIH, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), miositis de cuerpos de inclusión (IBM), diabe- tes de aparición en adultos, y amoloidosis cardíaca senil (y especialmente. parálisis supranuclear progresiva, escle- rosis múltiple, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el VIH, escle- rosis lateral amiotrófica (ALS), miositis de cuerpos de inclusión (IBM), diabetes de aparición en adultos, y amoloido- sis cardíaca senil).

Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, son adecuados para la modulación de respuestas inmunes.

La modulación de respuestas inmunes incluye, pero sin limitarse a ellas, procedimientos basados en la administra- ción a un sujeto de una composición de al menos un antígeno y al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. En algu- nos casos, la composición que contiene el antígeno se administra primeramente, seguido de la administración de una composición de al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. En otros casos, la composición que contiene el antí- geno se administra la última. Las composiciones diferentes pueden administrarse simultáneamente, en íntima se- cuencia, o separadas en el tiempo. Dichos procedimientos y composiciones se proporcionan para inmunización terapéutica y profiláctica (es decir, para la deliberada provocación, potenciación, intensificación o modulación de una respuesta inmune adaptativa y/o innata). Las ventajas particulares pueden incluir una o ma´s de las siguientes: 1) Una respuesta inmune acelerada después de la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmacéutica- mente de los mismos, comparada con la única administración del antígeno; 2) Una mayor sensibilidad a pequeñas cantidades de antígeno (por ejemplo, toxina o patógeno) o antíge- nos que habitualmente no inducen respuestas inmunes fuertes; y 3) Terapias anti-tumor más efectivas.

Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de fibrosis quísti- ca, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, cicatrización de heridas, nefropatía diabética, reducción de la inflama- ción en tejido trasplantado, enfermedades inflamatorias causadas por organismos patógenos.

Especialmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enferme- dades seleccionadas entre uno o todos de los grupos siguientes de nfermedades y trastornos: 1) Enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y estados alérgicos tales como lesión pulmonar aguda (ALI); síndrome de angustia respiratoria adulta/aguda (ARDS); en- fermedad pulmonar, de las vías respiratorias o del pulmón, obstructiva crónica (COPD, COAD ó COLD), incluyendo la bronquitis crónica o disnea asociada con ella; y asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo asma intrínseco (no alérgico) y extrínseco (alérgico), asma suave, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducido posterior a una infección bacteriana (y especialmente lesión pulmonar aguda (ALI); síndrome de angustia respi- ratoria adulta/aguda (ARDS); y asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo asma intrínseco (no alér- gico) y extrínseco (alérgico), asma suave, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma in- ducido por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducido posterior a una infección bacteriana); 2) Enfermedades inflamatorias tales como trastornos relacionados con neutrófilos, especialmente trastor- nos relacionados con neutrófilos de las vías respiratorias incluyendo hiper-neutrofilia en tanto que afec- te a las vías respiratorias y/o pulmones; periodontitis; glomerulonefritis; fibrosis quítica; y enfermedades de la piel tales como psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, dermatitis herpetiforme, es- clerodermia, hipersensibilidad angiítis, urticaria, lupus eritematoso, y epidermólisis; 3) Enfermedades que tienen un componente inflamatorio tales como enfermedades y estados que afectan al ojo tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca y conjuntivitis vernal; enfermedades inflamato- rias en las cuales están implicadas reacciones autoinmunes o las cuales tienen un componente o etio- logía autoinmune; y enfermedad de intestino inflamatorio autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn); 4) Infecciones retrovíricas mediadas por el VIH, tales como enfermedades y trastornos causados por ce- pas del VIH-1 y VIH-2, tales como GUN-4v, GUN-7wt, AG204, AG206, AG208, HCM305, HCM308, HCM342, mSTD104, y HCM309; 5) Neuroinflamación referente a la producción de moléculas señal de células, la activación de la glia o las vías y respuestas de activación de la glia, citocinas o quimocinas proinflamatorias, activación de astro- citos o las vías y respuestas de activación de astrocitos, activación de microglias o las vías y respues- tas de activación de microglias, respuestas relacionadas con estrés oxidativo tal como la deposición de amiloide β de placas amiloides.

6) Trastornos neurológicos tales como apoplejía, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer, y enfer- medad de Parkinson.

7) Enfermedades mediadas por priones, también conocidas como encefalopatías espongiformes transmi- sibles (TSEs), tales como kuru, síndrome de Gerstmann-Sträusssler-Scheinker (GSS), insomnio fami- liar fatal (FFI) y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD); 8) Trastornos mediados por amiloides; 9) Fibrosis quística, cicatrización de heridas y enfermedades inflamatorias causadas por organismos patógenos.

La invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41), para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades anteriormente mencionadas.

La presente invención se refiere igualmente a sales aceptables farmacéuticamente y a composiciones farmacéuticas y formulaciones de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41).

Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41) (o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo) como el ingrediente activo y opcionalmente vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes.

Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41) y sus sales aceptables farmacéuticamente, pueden usarse como medicamentes, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral (tal como especialmente oral) o parenteral (incluyendo aplicación tópica o inhalación).

La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será familar a cualquier persona experta en la técnica (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition Part. 5, (2005), “Pharmaceutical Manufacturing” (publicado por Lippincott Williams & Wilkins), incorporando los com- puestos descritos de fórmula (I) o sus sales aceptables farmacéuticamente, opcionalmente en combinación con otras substancias valiosas farmacéuticamente, dentro de una forma de administración galénica conjuntamente con mate- riales vehículos sólidos o líquidos, compatibles terapéuticamente, inertes, no tóxicos, y, si se desea, adyuvantes farmacéuticamente usuales.

La presente invención se refiere igualmente a un procedimiento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en la presente invención, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad activa farmacéuticamente de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 41) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

Cualquier referencia a un compuesto de fórmula I, IST1 o IST2, en este texto, debe entenderse como referido igualmen- te a las sales (y especialmente las sales aceptables farmacéuticamente) de dichos compuestos, tal como sea apro- piado y conveniente. Las preferencias indicadas para los compuestos de fórmula I son de aplicación, por supuesto, mutatis mutandi, a los compuestos de fórmula IST1 y a los compuestos de fórmula IST2, así como a las sales y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de fñormula I, de fórmula IST1 o de fórmula IST2. Esto mismo es de aplicación para estos compuestos como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que contienen estos pro- ductos como principios activos o a los usos de estos compuestos para la fabricación de un medicamente para el tratamiento de las enfermedades de acuerdo con esta invención.

Salvo en lo referente con respecto a las temperaturas, el término “aproximadamente” (o como alternativa “alrededor de”) colocado antes de un valor numérico “X”, se refiere a la común aplicación a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de temperaturas, el término “aproximadamente” (o como alternativa “alrededor de”) colocado antes de una temperatura “Y”, se refiere a la común aplicación a un intervalo que se extien- de desde la temperatura Y menos 10ºC hasta Y más 10ºC, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5ºC hasta Y más 5ºC. Igualmente, el término “temperatura ambiente” (ta), tal como se usa en la presente invención, se refiere a una temperatura de aproximadamente 25ºC.

En todos los casos en que se use el término “entre” para describir un intervalo numérico, debe entenderse que los puntos extremos del intervalo indicado están explícitamente incluidos dentro del intervalo. Por ejemplo, si se descri- be que un intervalo de temperatura está entre 40ºC y 80ºC, esto significa que los puntos finales 40ºC y 80ºC están incluidos en el intervalo; o si una variable se define como que es un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3, ó 4.

Los compuestos de fórmula (I) pueden fabricarse mediante los procedimientos dados más adelante, mediante los procedimientos dados en los Ejemplos, o mediante procedimientos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o disolventes particulares usados, pero dichas condiciones pueden ser determina- das por una persona experta en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.

Salvo que se indique los contrario, los grupos genéricos R1, R2, R3, R4, R5, R6, W e Y, son tal como se han definido para la fórmula (I). Otras abreviaturas usadas se definen en la sección experimental.

Las reacciones de alcoholes con cloruro de metanosulfonilo puede dar como resultado la formación del cloruro res- pectivo o del derivado mesilato respectivo, dependiendo de las condiciones de reacción usadas; es bien sabido en la técnica que pequeños cambios previos en dichas condiciones de reacción pueden tener una influencia sobre los resultados de dichas reacciones; suele darse por entendido que normalmente ambos reactivos, el cloruro y el mesi- lato, podrían ser útiles como electrófilos en las reacciones expuestas más adelante.

En algunos casos, los grupos genéricos R1, R2, R3, R4, R5, R6, W e Y, podrían ser incompatibles con el conjunto ilustrado en los esquemas más adelante y, por ello, se requerirá el uso de grupos de protección (PG). El uso de grupos de protección es bien conocido en la técnica (véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, (1999)). Para los fines de la presente exposición, se da por entendi- do que dichos grupos de protección son necesarios según el caso.

A. Síntesis de productos finales

Las secciones A.a) a A.e) a continuación, describen procedimientos generales para la preparación de compuestos de fórmula (I).

A.a) Los compuestos de fórmula (I) pueden preparase a partir de ácidos carboxílicos de Estructura 1 me- diante reacción con un alcohol apropiado R2OH usando condiciones de acoplamiento convencionales tales como EDC/HOBt, o DCC/HOAt, o DCC/HOAt o PyBOP, o HATU, en la presencia de una base tal como DI- PEA o DMAP o una combinación de ambas, a una temperatura dentro del intervalo de desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 60ºC, en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2 o THF/DMF. Como al- ternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante el acoplamiento de ácidos carboxíli- cos de Estructura 1 con un alcohol apropiado R2OH usando POCl3 en un disolvente adecuado tal como DCE/piridina (1:1). Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante el acopla- miento de ácidos carboxílicos de Estructura 1 con un alcohol apropiado R2OH mediante la formación del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tales como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF, en un disolvente tal como tolueno o CH2Cl2).

Estructura 1 A.b) Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos de Estructura 3 con una amina apropiada R1-Y-NH2 usando condiciones de acoplamiento de amida convencio- nales tales como EDC/HOBt o DCC/HOAt, en la presencia de una base tal como DIPEA o DMAP o una combinación de ambas, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente la temperatura am- biente, en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pue- den prepararse mediante el acoplamiento de ácidos carboxílicos de Estructura 3 con una amina apropiada R1-Y-NH2 usando POCl3 en disolvente adecuado tal como DCE/piridina (1:1). Como alternativa, los com- puestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante el acoplamiento de ácidos carboxílicos de Estructura 3 con una amina apropiada R1-Y-NH2 mediante la formación del cloruro de acilo (usando condiciones con- vencionales tales como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolue-no o CH2Cl2).

Estructura 3 A.c) Como alternativa, los compuestos de fórmula (I), en los que R2 contiene un grupo amino primario o se- cundario, pueden prepararse mediante la desprotección de la amina protegida correspondiente tal como la amina N-terc-butoxicarbonilo protegida, sintetizada de acuerdo con los procedimientos generales A.a) a A.b), usando un ácido tal como HCl en una mezcla disolvente tal como dioxano y CH2Cl2 a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.

A.d) Como alternativa, los compuestos de fórmula (I), en los que R2 contiene un grupo amida (-C(O)NR5R6), pueden prepararse mediante la saponificación del éster correspondiente, sintetizado de acuerdo con los procedimientos generales A.a) o A.b), seguido de la activación del ácido carboxílico resultante mediante un anhídrido mezclado, por ejemplo, usando cloroformiato de etilo y una base tal como Et3N, en un disolvente adecuado tal como THF a una temperatura dentro del intervalo de desde aproximadamente 0ºC hasta tem- peratura ambiente, y posterior reacción con una amina apropiada R5R6NH.

A.e) Como alternativa, los compuestos de fórmula (I), en los que W representa -CH2CH2-, pueden preparar- se a partir de compuestos de fórmula (I) en los que W representa -CH=CH-, mediante la reducción del doble enlace usando H2 y un catalizador tal PtO2 en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo, a una tem- peratura de aproximadamente la temperatura ambiente.

B. Síntesis de compuestos intermedios

B1. Síntesis de spiro compuestos

Esquema 1

R7 representa (C1-C2)alquilo Los compuestos de Estructura 1 pueden obtenerse mediante la saponificación del resto éster de los compuestos de Estructura 2, usando una base tal como LiOH o NaOH en un disolvente tal como una mezcla de agua y un disolven- te orgánico tal como THF o EtOH.

Los compuestos de Estructura 2 en los que W representa -CH=CH- pueden prepararse mediante la secuencia si- guiente (véase Esquema 1): a) reacción de Diels-Adler entre spiro[2.4]hepta-4,6-dieno (preparado de acuerdo con J.W Coe y otros, Org. Lett., vol. 6, pág 1589, (2004)) y el éster monoetilo del ácido (E)-but-2-enodioico comercial- mente disponible, en un disolvente adecuado tal como MeOH, para obtener una mezcla de productos endo y exo; b) yodolactonización usando KI e I2 en la presencia de una base tal como NaHCO3, en un disolvente tal como CH2Cl2 a una temperatura aproximadamente la temperatura ambiente, para hacer posible la separación de los isómeros (yo- dolactona 1 (éster) y yodolactona 2 (ácido carboxílico)); c) retro-yodolactonización de la yodolactona resultante 1 usando un exceso de cinc, en un disolvente tal como AcOH a una temperatura de aproximadamente 65ºC; y d) aco- plamiento de amida del ácido carboxílico resultante con una amina apropiada R1-Y-NH2, mediante la formación del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tal como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Cl2), en la presencia de una base tal como DIPEA, Et3N o piridina y en un disol- vente adecuado tal como CH2Cl2, THF o acetona, o mediante la activación del ácido carboxílico usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales tal como EDC/HOBt, en la presencia de una base tal como DIPEA o DMAP o una combinación de ambas, en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2.

Los compuestos de Estructura 2 en los que W representa -CH2-CH2- pueden prepararse mediante la secuencia siguiente (véase Esquema 1): a) reacción de Diels-Adler entre spiro[2.4]hepta-4,6-dieno y el éster monoetilo del ácido (E)-but-2-enodioico comercialmente disponible, en un disolvente adecuado tal como MeOH, para obtener una mezcla de productos endo y exo; b) yodolactonización usando KI e I2 en la presencia de una base tal como NaHCO3, en un disolvente tal como CH2Cl2 a una temperatura aproximadamente la temperatura ambiente, para hacer posible la separación de los isómeros (yodolactona 1 (éster) y yodolactona 2 (ácido carboxílico)); c) retro-yodolactonización de la yodolactona resultante 1 usando un exceso de cinc, en un disolvente tal como AcOH a una temperatura de aproximadamente 65ºC; d) reducción del doble enlace usando ciclohexeno en la presencia de Pd/C, en un disolven- te tal como THF o usando H2 y un catalizador tal como Pd/C en un disolvente adecuado tal como THF; y e) acopla- miento de amida del ácido carboxílico resultante con una amina apropiada R1-Y-NH2, mediante la formación del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tal como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Cl2), en la presencia de una base tal como DIPEA, Et3N o piridina y en un disol- vente adecuado tal como CH2Cl2, THF o acetona, o mediante la activación del ácido carboxílico usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales tal como EDC/HOBt, en la presencia de una base tal como DIPEA o DMAP o una combinación de ambas, en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2.

Los compuestos de Estructura 3 en los que W representa -CH=CH- pueden prepararse mediante la secuencia si- guiente (véase Esquema 1): a) acoplamiento de la yodolactona 2 con un alcohol apropiado R2OH, en el que R2, si contiene una función amina primaria o secundaria, podría requerir protección, por ejemplo tal como una amina N- terc-butoxicarbonil protegida, mediante la formación del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tal como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Cl2), en la presen- cia de una base tal como DIPEA y en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2 o mediante la activación del ácido carboxílico usando condiciones de acoplamiento convencionales tal como EDC/HOBt o HATU, en la presencia de una base tal como DIPEA o DMAP o una combinación de ambas, en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2 o THF/DMF; y b) retro-yodolactonización de la yodolactona 3 resultante usando un exceso de cinc, en un disolvente tal como AcOH a una temperatura de aproximadamente 65ºC.

Los compuestos de Estructura 3 en los que W representa -CH2CH2- pueden prepararse mediante la reducción del doble enlace de compuestos de Estructura 3, en los que W representa -CH=CH-, usando, por ejemplo, hidrógeno en la presencia de Pd/C en un disolvente adecuado tal como EtOH o ciclohexeno en la presencia de Pd/C en un disol- vente adecuado tal como THF (véase Esquema 1).

Esquema 2

R7 representa (C1-C2)alquilo y R representa (S)-CH(Me)COOR7 Los compuestos enantiopuros de Estructura 1 pueden obtenerse mediante la saponificación del resto éster de com- puestos enantiopuros de Estructura 2, usando una base tal como LiOH o NaOH en un disolvente tal como una mez- cla de agua y disolvente orgánico tal como THF o EtOH.

Los compuestos enantiopuros de Estructura 2 en los que W representa -CH=CH- pueden prepararse mediante la secuencia siguiente (véase Esquema 2): a) reacción de Diels-Adler entre spiro[2.4]hepta-4,6-dieno y (E)-1,2-bis- [((1S)-1-etoxicarbonil-etoxi)-carbonil]-eteno comercialmente disponible, en un disolvente adecuado tal como hexano; la asignacón de los centros estereogénicos de los compuestos intermedios obtenidos se hizo en base a la literatura de referencia (G. Helmchen y otros, Angew. Chem. Int. Ed., vol. 26, pág. 1143, (1987)), que describe la reacción de Diels-Adler entre ciclopentadieno y (E)-1,2-bis-[((1S)-1-etoxicarbonil-etoxi)-carbonil]-eteno; b) saponificación de los restos éster usando una base tal como LiOH en un disolvente adecuado tal como una mezcla de THF y agua; c) yodolactonización usando KI e I2 en la presencia de una base tal como NaHCO3, en un disolvente tal como CH2Cl2 a una temperatura aproximadamente la temperatura ambiente, para dar yodolactona 2 enantiopura; d) esterificación del ácido carboxílico resultante usando condiciones convencionales tal como TMSCH2N2 en un disolvente adecuado tal como MeOH o mediante la formación del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tal como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Cl2) y posterior reacción con MeOH; e) retro-yodolactonización del éster yodolactona resultante usando un exceso de cinc, en un disolvente tal como AcOH a una temperatura de aproximadamente 65ºC; y f) acoplamiento de amida del ácido carboxílico resul- tante con una amina apropiada R1-Y-NH2, mediante la formación del cloruro de acilo (usando condiciones conven- cionales tal como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Cl2), en la presencia de una base tal como DIPEA, Et3N o piridina y en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2, THF o ace- tona, o mediante la activación del ácido carboxílico usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales tal como EDC/HOBt, en la presencia de una base tal como DIPEA o DMAP o una combinación de ambas, en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2.

Los compuestos enantiopuros de Estructura 2 en los que W representa -CH2-CH2- pueden prepararse mediante la secuencia siguiente (véase Esquema 2): a) esterificación de la yodolactona 2 enantiopura usando condiciones con- vencionales tal como TMSCH2N2 en un disolvente adecuado tal como MeOH o mediante la formación del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tal como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disol- vente tal como tolueno o CH2Cl2) y posterior reacción con MeOH para dar yodolactona 1 enantiopura; b) retro- yodolactonización del éster yodolactona resultante usando un exceso de cinc, en un disolvente tal como AcOH a una temperatura de aproximadamente 65ºC; c) reducción del doble enlace usando ciclohexeno en la presencia de Pd/C, en un disolvente tal como THF o usando H2 y un catalizador tal como Pd/C en un disolvente adecuado tal como THF; y d) acoplamiento de amida del ácido carboxílico resultante con una amina apropiada R1-Y-NH2, mediante la forma- ción del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tal como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Cl2), en la presencia de una base tal como DIPEA, Et3N o piridina y en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2, THF o acetona, o mediante la activación del ácido carboxílico usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales tal como EDC/HOBt, en la presencia de una base tal como DIPEA o DMAP o una combinación de ambas, en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2.

Los compuestos enantiopuros de Estructura 3 en los que W representa -CH=CH- pueden prepararse mediante la secuencia siguiente (véase Esquema 2): a) acoplamiento de la yodolactona 2 enantipura con un alcohol apropiado R2OH, en el que R2, si contiene una función amina primaria o secundaria, podría requerir protección, por ejemplo tal como una amina N-terc-butoxicarbonil protegida, mediante la formación del cloruro de acilo (usando condiciones convencionales tal como cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en un disolvente tal como tolueno o CH2Cl2), en la presencia de una base tal como DIPEA y en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2, o mediante la activación del ácido carboxílico usando condiciones de acoplamiento convencionales tal como EDC/HOBt o HATU, en la presencia de una base tal como DIPEA o DMAP o una combinación de ambas, en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2 o THF/DMF; y b) retro-yodolactonización de la yodolactona 3 enantiopura resultante usando un exceso de cinc, en un disolvente tal como AcOH a una temperatura de aproximadamente 65ºC.

Los compuestos enantiopuros de Estructura 3 en los que W representa -CH2-CH2- pueden prepararse mediante la reducción del doble enlace de compuestos enantiopuros de Estructura 3, en los que W representa -CH=CH-, usan- do, por ejemplo, hidrógeno en la presencia de Pd/C en un disolvente adecuado tal como EtOH o ciclohexeno en la presencia de Pd/C en un disolvente adecuado tal como THF (véase Esquema 2).

En una manera general, los compuestos enantiopuros de Estructura 1 pueden obtenerse o bien en analogía a la síntesis de compuestos racémicos de Estructura 1 partiendo de la yodolactona anantiopura 1 ó 2, o bien mediante purificación por HPLC quiral de una mezcla de enanatiómeros.

B2. Síntesis de aminas R1-Y-NH2

Las aminas de fórmula R1-Y-NH2, si no están comercialmente disponibles, pueden prepararse, por ejemplo, median- te la secuencia siguiente: a) conversión del alcohol R1-Y-OH, en el que Y representa un grupo (C1-C2)alcanodiilo, en el mesilato o cloruro correspondiente usando, por ejemplo, MsCl en la presencia de una base tal como Et3N y DMAP en un disolvente adecuado tal como CH2Cl2; b) conversión del mesilato o cloruro en la azida correspondiente usan- do, por ejemplo, NaN3 en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura de aproximadamente 80ºC; c) reducción del resto azida o bien usando Ph3P y agua en un disolvente, tal como THF, a una temperatura de aproxi- madamente 60ºC, o bien mediante hidrogenación usando una catalizador metálico tal como Pd/C en un disolvente adecuado tal como MeOH.

Como alternativa, las aminas de fórmula R1-Y-NH2, pueden prepararse mediante la reducción del nitrilo correspon- diente usando un agente de reducción apropiado, tal como BH3, en un disolvente adecuado, tal como THF.

Como alternativa, las aminas de fórmula R1-Y-NH2, pueden prepararse por analogía a los procedimientos descritos en la parte experimental, o una combinación de los mismos y los reportados.

B3. Síntesis de alcoholes R2-OH

Los alcoholes de fórmula R2-OH, si no están comercialmente disponibles, pueden prepararse mediante la reducción de los ácidos o ésteres correspondientes, usando un agente de reducción adecuado.

Los alcoholes de fórmula R2-OH, en los que R2 representa cicloalquilo(C3-C6), los cuales están mono-substituidos con R3R4N-CH2- o heterociclil-metilo, si no están comercialmente disponibles, pueden prepararse, por ejemplo, me- diante la alquilación del haluro correspondiente con una amina R3R4N-CH o heterociclo apropiados o mediante pro- tección/activación selectiva del diol apropiado y posterior alquilación con una amina R3R4N-CH o heterociclo apro- piados.

De manera similar, los alcoholes de fórmula R2-OH, en los que R2 representa alquilo(C2-C6), el cual está mono- substituido con alcoxi(C1-C4), el cual está mono-substituido con heterociclilo, si no están comercialmente disponibles, pueden prepararse, por ejemplo, mediante la alquilación del haluro correspondiente con un heterociclo apropiados o mediante protección/activación selectiva del diol apropiado y posterior alquilación con un heterociclo apropiado.

De manera similar, los alcoholes de fórmula R2-OH, en los que R2 representa alquilo(C1-C6), el cual está mono- substituido con cicloalquilo(C3-C6), cuyo cicloalquilo está mono-substituido con -NR3R4, o con heterociclilo, si no están comercialmente disponibles, pueden prepararse, por ejemplo, mediante la alquilación del haluro correspon- diente con una amina R3R4NH o heterociclo apropiados o mediante la protección/activación selectiva del diol apro- piado y posterior alquilación con una amina R3R4NH heterociclo apropiados.

Los alcoholes de fórmula R2-OH, en los que R2 representa fluoroalquilo(C3-C5), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independiente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4), si no están comercialmente disponibles, pueden prepararse, por ejemplo, mediante la secuencia siguiente: a) protección selecti- va del grupo hidroxi de un alcanol que contiene tres a cinco átomos de carbono, el cual está substituido además por, primero, por un halógeno o -OH y, segundo, por un grupo -OH adicional o un grupo oxo, mediante un grupo de pro- tección adecuado, tal como un grupo bencilo; b) alquilación del haluro apropiado con un heterociclo apropiado o activación selectiva del alcohol apropiado y posterior alquilación con un heterociclo apropiado; y c) introducción del fluoro mediante desplazamiento de un grupo hidroxi usando un reactivo adecuado, tal como trifluoruro de bis(2- metoxietil)aminosufuro, o la introducción de un resto di-fluoro mediante la reacción de un grupo oxo con un reactivo adecuado, tal como trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosufuro.

Como alternativa, los alcoholes R2-OH pueden prepararse por analogía a los procedimientos descritos en la parte experimental, o una combinación de los mismos y los reportados.

Siempre que los compuestos de fórmula (I) se obtengan en la forma de mezclas de enantiómeros, los enanatióme- ros pueden separarse usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica, por ejemplo, mediante la formación y separación de sales diastereómeras o mediante HPLC sobre una fase estacionaria quiral tal como una columna Regis Whelk-O1 (10 µm), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 µm), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 µm) o una columna AD-H (5-10 µm). Las condiciones de HPLC quiral típicas son una mezcla isocrática de eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina tal como Et3N o dietilamina) y eluyente B (hexano), a una velocidad de flujo de 0,8 a 150 ml/min.

Por ejemplo, los compuestos enantiopuros de Estructura 2, pueden obtenerse mediante separación por HPLC quiral de una mezcla de enantiómeros; por ejemplo, la (5R)-N5–(4-bromo-fenil)-(6R)-6-etoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno- spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida puede obtenerse mediante separación por HPLC quiral de (5R*)-N5–(4-bromo- fenil)-(6R*)-6-etoxicarbonil-(4S*,7R*)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida. Preferiblemente, dichas separa- ciones se llevan a cabo usando una columna Daicel ChiralPak AD-H con una mezcla de EtOH y hexano (15/85) como eluyente.

Parte experimental

Abreviaturas (tal como se usan en la presente memoria y en la descripción anterior) Ac acetilo AcCN acetonitrilo AcOH ácido acético AIBN azo-bis-(isobutironitrilo) ac.

acuoso atm atmósfera 9-BBN 9-borabiciclo[3.3.1]nonano Boc

terc-butoxicarbonilo pb punto ebullición aprox.

aproximadamente COAD enfermedad de las vías respiratoria obstructiva crónica COLD enfermedad del pulmón obstructiva crónica COPD enfermedad pulmonar obstructiva crónica DAD detector de red de diodos DC células dendríticas DCC

N,N’-diciclohexilcarbodiimida DCE 1,2-dicloroetano DIBAL-H hidruro de disiobutilaluminio DIPEA disiopropiletilamina DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina DMEM medio de Eagle modificado de Dulbecco DMF dimetilformamdia DMSO dimetilsulfóxido EA acetato de etilo EC50 concentración efectiva media EDC

N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida ELSD detección de dispersión de luz evaporativa eq.

equivalente(s) ES+ ionización positiva por electropulverización Et etilo Eter o Et2O dietiléter Et3N trietilamina EtOH etanol FA ácido fórmiico FAD autosómico dominante familiar FC cromatografía de columna ultrarrápida sobre gel de sílice FLIPR lector de placa de imagen fluorescente FPRL1 receptor formil-peptídico tipo 1 FPRL2 receptor formil-peptídico tipo 2 h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanosulfónico hept heptano HIV visrus de la inmunodeficiencia humana HOBt hidroxibenzotriazol HOAt 7-aza-1-hidroxilbenzotriazol HPLC cromatografía liquida de alta eficacia LC-MS cromatografía líquida- espectroscopia de masas lem longitud de onda de emisión lex longitud de onda de excitación LPS lipopolisacárido Me metilo MeOH metanol min minuto(s) mM milimolar µM micromolar mRNA ácido ribonucléico mensajero MPLC cromatografía líquida de media presión MS espectroscopia de masas Ms metanosulfonilo nm nanómetro nM nanomolar RMN resonancia magnética nuclear org.

Orgánico PG grupo de protección PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio rt factor de retención rpm revoluciones por minuto ta temperatura ambiente sat.

saturado

t-But

terc-butilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina tR tiempo de retención UV ultravioleta Vis visible

I.Química

General. Todas las temperaturas están establecidas en grados Celsius (ºC). Salvo que se indique lo contrario, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente.

Como bicarbonato soportado por polímero, se usó PL-HCO3 de Polymer Laboratories.

La cromatografía de capa fina analítica (TLC) se llevó a cabo con placas de 0,2 mm: Merck, gel de sílice 60 F254. La cromatografía de capa fina preparativa (TLC) se llevó a cabo con placas de 0,2 ó de 0,5 mm: Merck, gel de sílice 60 F254. La detección se realizó con UV o con una solución de KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), NaOH al 5% (3 ml) y H2O (300 ml) con calentamiento posterior.

La cromatografía de columna ultrarrápida (FC) y la filtración se llevaron a cabo usando gel de sílice 60 de Merck (0,0063-0,200 mm) o gel de sílice de Macherey-Nagel (0,063-0,200 mm); elución con EA, Et2O, heptano, hexano, CH2Cl2, CHCl3, MeOH, NH4OH o mezclas de los mismos.

Las MPLC se llevaron a cabo usando columnas Isolute® SPE Flash SI II de International Sorbent Technology; elu- ción con EA, Et2O, heptano, hexano, CH2Cl2, CHCl3, MeOH, NH4OH o mezclas de los mismos.

Condiciones 01 de LC-MS (salvo que se indique lo contrario): Analítica: Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS con bomba binaria Agilent 1100 y DAD. Columna: Zorbax SB-AQ 5 µm, 4,6x50 mm de DI de Agilent Technologies. Elu- yentes: A: H2O + 0,04% de TFA; B: AcCN; Gradiente: 5% de B → 95% de B durante 1 min. Flujo: 4,50 ml/min. De- tección: UV/Vis y/o ELSD, y MS, tR está dado en minutos.

Condiciones 02 de LC-MS (salvo que se indique lo contrario): Analítica: Thermo Finnigan MSQ Plus MS con bomba binaria Agilent 1100 y DAD. Columna: Zorbax SB-AQ 5 µm, 4,6x50 mm de DI de Agilent Technologies. Eluyentes: A: H2O + 0,04% de TFA; B: AcCN; Gradiente: 5% de B → 95% de B durante 1 min. Flujo: 4,50 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y MS, tR está dado en minutos.

Condiciones 07 de LC-MS (salvo que se indique lo contrario): Analítica: Bomba: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus. DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85, Columna: Xbridge C18, 2,5 µM, 4,6x50 mm de DI de Waters, termoestatizada en el compartimento Dionex TCC-3200. Eluyentes: A: H2O + 0,04% de TFA; B: AcCN; Procedimiento: Gradiente: 5% de B → 95% de B durante 1,00 min. Flujo: 4,50 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y MS, tR está dado en minutos.

Condiciones 08 de LC-MS (salvo que se indique lo contrario): Analítica: Bomba: Dionex HPG-3200RS, MS: Thermo MSQ Plus. DAD: Dionex DAD-3000RS, ELSD: Sedere Sedex 85, Columna: Zorbax SB-AQ 3,5 µm, 4,6x50 mm de DI de Agilent Technologies, termoestatizada en el compartimento Dionex TCC-3200. Eluyentes: A: H2O + 0,04% de TFA; B: AcCN; Procedimiento: Gradiente: 5% de B → 95% de B durante 1,00 min. Flujo: 4,50 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y MS, tR está dado en minutos.

Condiciones FA de LC-MS (salvo que se indique lo contrario): Analítica: Bomba: Waters Acquity Binary Solvent Ma- nager, MS: Waters SQ Detector, DAD: Detector PDA de Acquity UPLC, ELSD: ELSD de Acquity UPLC, Columna: CSH C18 de Acquity UPLC, 1,7 µm, 2,1x50 mm de DI de Waters, termoestatizada en la Column Manager de Acquity UPLC a 60ºC. Eluyentes: A: H2O + 0,05% de FA; B: AcCN + 0,04% de FA; Procedimiento: Gradiente: 2% de B → 98% de B durante 2,00 min. Flujo: 1,2 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y MS, tR está dado en minutos.

Condiciones TFA de LC-MS (salvo que se indique lo contrario): Analítica: Bomba: Waters Acquity Binary Solvent Manager, MS: Waters SQ Detector, DAD: Detector PDA de Acquity UPLC, ELSD: ELSD de Acquity UPLC, Columna: BEH C18 de Acquity UPLC, 1,7 µm, 2,1x50 mm de DI de Waters, termoestatizada en la Column Manager de Acquity UPLC a 60ºC. Eluyentes: A: H2O + 0,05% de TFA; B: AcCN + 0,045% de FA; Procedimiento: Gradiente: 2% de B → 98% de B durante 2,00 min. Flujo: 1,2 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y MS, tR está dado en minutos.

HPLC preparativa: X-Bridge C18 5 µm, 50x19 mm de DI de Waters. Eluyentes: A: H2O + 0,5% de NH4OH; B: AcCN; Gradiente: 10% de B → 90% de B durante 5 min. Flujo: 40,0 ml/min. Detección: UV/Vis y/o ELSD, y MS, tR está dado en minutos.

HPLC quiral, analítica: a) columna Regis Whelk, 4,5x250 mm, 10 µm. Eluyente: A: EtOH + 0,05% de Et3N; Eluyente B: hexano. Flujo: 1 ml/min. b) ChiralPak AD, 4,6x250 mm, 5 µm. Eluyente: A: EtOH + 0,05% de Et3N; Eluyente B: hexano. Flujo: 1 ml/min. c) ChiralCel OD, 4,6x250 mm, 10 µm. Eluyente: A: EtOH + 0,1% de Et3N; Eluyente B: hexa- no. Flujo: 0,8 ml/min. Detección: UV/Vis. tR está dado en minutos.

HPLC quiral, preparativa: a) columna Regis Whelk 01, 50x250 mm. Flujo: 100 ml/min. b) ChiralPak AD, 20x250 mm, 5 µm. Flujo: 10 ml/min. c) ChiralCel OD, 20 µm, 50x250 mm. Flujo: 100 ml/min. Detección: UV/Vis. tR está dado en minutos.

RMN: Bruker Advance 400 (400 MHz); Varian Mercury 300 (300 MHz); los desplazamientos químicos están dados en ppm con relaciónal disolvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doble, t = triplete, q = cuadruplete, p = pentuplete, hex = hextete, hept = heptete, m = multiplete, br = ancho, las constantes de acoplamiento están dades en Hz.

Los ejemplos siguientes ilustran la invención, pero en ningún caso limitan el alcance de la misma.

Procedimientos generales

Procedimiento general A: formación del éster (1)

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agregaron, a una solución del ácido carboxílico (1,0 equiv.) en CH2Cl2 (0,2 M), un alcohol (1,0-2,0 equiv.), EDC·HCl (2,0-4,0 equiv.), HOBt (1,2-2,4 equiv.) y DIPEA (3,0-6,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta terminación de la reacción. A continuación, se agregó agua, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo, cuando fue necesaria, mediante FC o HPLC, proporcionó el compuesto deseado.

Procedimiento general B: formación del éster (2)

En un vial de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2), se agregó una solución del ácido carboxílico (1,0 equiv.) en CH2Cl2 (0,1 M), EDC·HCl (1,1-1,3 equiv.) y DMAP (1,0-1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o a 40ºC hasta terminación de la reacción. Se agregó PL-HCO3 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo, cuando fue necesaria, mediante HPLC, proporcionó el compuesto deseado.

Procedimiento general C: formación del éster (3)

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agregó, a una mezcla del ácido carboxílico (1,0 equiv.), un alcohol (2,0 equiv.) y HATU (2,0 equiv.) en THF/DMF (4:1) (1 ml por 0,2 mmol de HATU) y DIPEA (3,0-6,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o a 60ºC hasta terminación de la reacción. A continuación, se agregó agua y la mezcla se extrajo con EA (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se con- centraron bajo presión reducida. La purificación del residuo, cuando fue necesaria, mediante FC o HPLC, propor- cionó el compuesto deseado.

Procedimiento general D: desprotección de Boc

En un vial de vidrio, bajo atmósfera inerte (N2), se trató una solución de la amina Boc-protegida (1,0 equiv.) en CH2Cl2 se trató con HCl 4 N en dioxano (10,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC o a temperatura ambien- te hasta terminación de la reacción. A continuación, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó, cuando fue necesario, mediante HPLC, proporcionando el compuesto deseado.

Procedimiento general E: desprotección de dioxolano

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se trató una solución del diol dioxolano-protegido (1,0 equiv.) en THF/H2O (1:1, 0,06 M) con AcOH (28,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC hasta terminación de la reacción. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado y EA. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EA (2x). A continuación, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó, cuando fue necesario, mediante FC o HPLC, para proporcionar el compuesto deseado.

Procedimiento general F: reducción del doble enlace

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética, se agitó una suspensión de alqueno (1,0 equiv.) y PtO2 (0,1-0,2 equiv.) en EA seco a temperatura ambiente, bajo una presión atmosférica de H2 hasta terminación de la reacción. A continuación, la mezcla se filtró, se lavó con EA, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó, cuando fue necesario, mediante FC o HPLC, para proporcionar el compuesto deseado.

Síntesis de compuestos intermedios

Spiro[2.4]hepta-4,6-dieno:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se calentó a 45ºC una mezcla de cloruro de benciltrietilamonio (18,0 g, 78 mmol) en solución de NaOH acuosa al 50% (1,2 l). A la solución de NaOH agitada se agregó una solución enfriada de ciclopentadieno (formada por el cracking de dímero de ciclopentadieno a 180ºC, 140 ml, 1,70 mol) en 1,2-dicloroetano (122 ml, 1,55 mol), mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 55ºC. Una vez completada la adición (aprox. 1,75 h), la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 2 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con NaOH 1 M, se secó (Na2SO4) y se filtró. El líquido bruto de color pardo se destiló bajo presión reducida (8,5-9,5 kPa) y el compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un líquido incoloro (p.eb. = 45- 50ºC a 8 kPa). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,58 (m, 2H), 6,19 (m, 2H), 1,71 (s, 4H).

2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etanol:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agregó, a una solución de pirrolidina (0,35 ml, 4,22 mmol) y 2-(2-cloroetoxi)etanol (0,45 ml, 4,22 mmol) en tolueno seco (7 ml), K2CO3 (3,21 g, 23,20 mmol) a temperatura ambiente, seguido de KI (70 mg, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 15 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reduci- da, proporcionando 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etanol bruto en forma de un aceite de color amarillo. TLC: rf (90:10:0,5, CH2Cl2-MeOH-NH4OH) = 0,17.

(S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etanol:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agregó, a una solución de hidrocloruro de (S)-3-fluoropirrolidina (250 mg, 1,99 mmol) y 2-(2- cloroetoxi)etanol (0,21 ml, 1,99 mmol) en tolueno seco (7 ml), K2CO3 (1,51 g, 10,96 mmol) a temperatura ambiente, seguido de KI (33 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 15 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etanol bruto en forma de un aceite de color amarillo. TLC: rf (90:10:0,5, CH2Cl2-MeOH-NH4OH) = 0,23.

Reacción de Diels-Alder - formación de (5R,6R)-5,6-bis[(1-(1S)-etoxicarbonil)-etoxi-carbonil]-(4S,7R)-[4,7- etenileno-spiro[2.4]heptano]:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agregó, a una solución de (E)-1,2-bis-[((1S)-1-etoxicarbonil)-etoxi-carbonil]-eteno (4,70 g, 22,7 mmol) en n-hexano (76 ml), spiro[2.4]hepta-4,6-dieno (3,14 g, 34,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante una noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo bruto se purificó mediante FC (heptano/EA, 9:1). El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo pálido. TLC: rf (9:1, heptano/EA) = 0,25. Condiciones 02 de LC-MS: tR = 1,12 min; [M+H]+ = 409,00. RMN- 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,44 (dd, J = 5,5, 3,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 5,5, 2,8 Hz, 1H), 5,12 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,06 (q, J = 7,1 Hz), 4,28-4,14 (m, 4H), 3,76 (t ap,, J = 4,0 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 1,55-1,47 (m, 6H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3,H), 0,70 (m, 1H), 0,56-0,44 (m, 3H).

Saponificación - formación de ácido (4S,7R)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-(5R,6R)-5,6-bis-carboxílico:

A una solución de (5R,6R)-5,6-bis[(1-(1S)-etoxicarbonil)-etoxi-carbonil]-(4S,7R)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano] (9,51 g, 23,28 mmol) en THF/H2O (1:1, 232 ml), se agregó LiOH (3,91 g, 93,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se agregó HCl 1 N con el fin de ajustar el pH de la mezcla de reacción a pH = 3, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EA (3x). Los extractos orgánicos combi- nados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante FC (CH2Cl2/MeOH, 9:1), proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. TLC: rf (9:1, CH2Cl2/MeOH) = 0,31. Condiciones 02 de LC-MS: tR = 0,72 min; [M+AcCN+H]+ = 250,18.

Yodolactonización - formación de yodolactona 2 enantiopura:

A una solución de ácido (4S,7R)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-(5R,6R)-5,6-bis-carboxílico (5,60 g, 22,32 mmol) en CH2Cl2 (33 ml), se agregaron NaHCO3 (2,06 g, 24,56 mmol), agua (100 ml), KI (1,37 g, 82,60 mmol) e I2 (6,80 g, 26,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de Na2S2O3 acoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La espuma bruta se purificó mediante FC (EA), proporcionando yodolactona 2 enantiopura en forma de un sólido de color blanco. TLC: rf (EA) = 0,33.

Esterificación - formación de yodolactona 1 enantiopura (R7 = Me):

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agregó, a una solución de yodolactona 2 enantiopura (5,00 g, 14,96 mmol) en MeOH (75 ml) seco, TMSCH2N2 (2,0 M en hexanos, 37,0 ml, 74,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente duran- te una noche, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante FC (heptano/EA, 4:1), proporcionando yodo- lactona 1 enantiopura (R7 = Me) en forma de un sólido de color blanco. TLC: rf (4:1, heptano/EA) = 0,18.

Retro-yodolactonización - formación de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]hepta- no]-(5R)-5-carboxílico:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agregó, a una solución de yodolactona 1 enantiopura (R7 = Me) (2,86 g, 8,21 mmol) en ácido acético (29 ml), polvo de cinc (8,06 g, 123,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y EA. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EA (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se con- centraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante FC (heptano/EA, 1:1), y el compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un aceite incoloro. TLC: rf (1:1, heptano/EA) = 0,41.

Acoplamiento de amida (con 4-bromo-anilina) - formación de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-metoxicarbonil-- (4S,7R)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agregaron, a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]- (5R)-5-carboxílico (2,00 g, 9,00 mmol) en CH2Cl2 seco (25 ml), unas pocas gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,84 ml, 10,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se agregó una solución de 4-bromo-anilina (2,32 g, 13,50 mmol) en CH2Cl2 seco (12,5 ml) a temperatura ambiente, seguido de DIPEA (6,2 ml, 36,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minu- tos, se diluyó con EA y se lavó, de manera sucesiva, con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante FC (heptano/EA, 3:2) y el compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. TLC: rf (3:2, heptano/EA) = 0,57. Condiciones 02 de LC-MS: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 376,30.

(5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil--(4S,7R)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida:

A una solución de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-metoxicarbonil--(4S,7R)-[4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-5-car- boxamida (3,30 g, 8,77 mmol) en THF (35 ml), se agregó NaOH 1 N acuoso (17 ml, 17,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta terminación de la reacción. A continuación, la mezcla se vertió en HCl 1 N acuoso y se extrajo con EA (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color amarillo. Condiciones 01 de LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 361,90.

Reducción del doble enlace - formación de ácido (6R)-6-metoxicarbonil--(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]-hepta-

no]-(5R)-5-carboxílico:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agitó a reflujo durante 2 horas una suspensión desoxigenada de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)- [4,7-etenileno-spiro[2.4]heptano]-(5R)-5-carboxílico (220 mg, 0,99 mmol), Pd/C al 10% (44 mg) y ciclohexeno (0,20 ml, 1,98 mmol) en THF seco (2,5 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta del filtro se lavó con THF. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. TLC: rf (2:3, heptano/EA) = 0,48.

Acoplamiento de amida (con 4-bromo-2-fluorobencilamina) - formación de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil- metil)-(6R)-6-metoxicarbonil--(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agregaron, a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-(5R)- 5-carboxílico (160 mg, 0,71 mmol) en CH2Cl2 seco (4 ml), 3 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,07 ml, 0,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentró bajo presión reducida.

A una suspensión de hidrocloruro de 4-bromo-2-fluorobencilamina (171 mg, 0,71 mmol) en piridina (0,84 ml), se agregó una solución del cloruro de acilo en acetona (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con EA y se lavó, de manera sucesiva, con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un aceite de color amarillo. Condiciones 02 de LC-MS: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 410,67.

(5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxa-

mida:

A una solución de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-metoxicarbonil--(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]hep- tano]-5-carboxamida (290 mg, 0,71 mmol) en THF (5 ml), se agregó NaOH 1 N acuoso (2,8 ml, 2,80 mmol). La mez- cla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta terminación de la reacción. A continuación, la mezcla se ver- tió en HCl 1 N acuoso y se extrajo con EA (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del epí- grafe en forma de una espuma de color blanco. Condiciones 01 de LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 395,95.

Acoplamiento de amida (con 5-amino-2-bromo-piridina) - formación de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-me- toxicarbonil--(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agregaron, a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-(5R)- 5-carboxílico (2,56 g, 11,37 mmol) en CH2Cl2 seco (60 ml), 10 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (1,20 ml, 13,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentró bajo presión reducida.

A una suspensión de 5-amino-2-bromo-piridina (1,97 g, 11,37 mmol) en piridina (2,75 ml), se agregó una solución del cloruro de acilo en acetona (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con EA y se lavó, de manera sucesiva, con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante FC (heptano/EA, 1:0 → 1:1) y el compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. TLC: rf (2:1, heptano/EA) = 0,44. Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 379,04.

(5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida:

A una solución de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-metoxicarbonil--(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carbo- xamida (3,81 g, 10,05 mmol) en THF (100 ml), se agregó NaOH 2 N acuoso (20 ml, 40,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta terminación de la reacción. A continuación, la mezcla se vertió en HCl 1 N acuoso y se extrajo con EA (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco. Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 365,22.

Acoplamiento de amida (con 5-metilisoxazol-3-il)metanamina - formación de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)- metil)-(6R)-6-metoxicarbonil--(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agregaron, a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-(5R)- 5-carboxílico (1,75 g, 7,79 mmol) en CH2Cl2 seco (30 ml), 5 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (0,82 ml, 9,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se concentró bajo presión reducida.

A una suspensión de (5-metilisoxazol-3-il)metanamina (0,90 g, 7,79 mmol) en piridina (1,9 ml), se agregó una solu- ción del cloruro de acilo en acetona (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con EA y se lavó, de manera sucesiva, con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmue- ra. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo bruto se puri- ficó mediante FC (heptano/EA, 5:1) y el compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido de color blanqueci- no. TLC: rf (1:1, heptano/EA) = 0,38. Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 319,12.

(5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxa- mida:

A una solución de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-metoxicarbonil--(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]- 5-carboxamida (1,95 g, 6,12 mmol) en THF (40 ml), se agregó NaOH 2 N acuoso (15 ml, 30,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta terminación de la reacción. A continuación, la mezcla se vertió en HCl 1 N acuoso y se extrajo con EA (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color amarillo pálido. Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 305,05.

Acoplamiento de amida (con 3-metilisoxazol-5-il)metanamina - formación de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)- metil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agregaron, a una solución de ácido (6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-(5R)- 5-carboxílico (3,64 g, 16,00 mmol) en CH2Cl2 seco (20 ml), 6 gotas de DMF y cloruro de oxalilo (1,64 ml, 19,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 120 minutos y se concentró bajo presión reducida.

A una suspensión de (3-metilisoxazol-5-il)metanamina (2,40 g, 21,00 mmol) en piridina (3,9 ml), se agregó una solu- ción del cloruro de acilo en acetona (11 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con EA y se lavó, de manera sucesiva, con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante FC (heptano/EA, 9:1 → 1:1) y el compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 319,04.

(5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)metil-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxami- da:

A una solución de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-metoxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]- 5-carboxamida (3,91 g, 12,28 mmol) en THF (78 ml), se agregó NaOH 2 N acuoso (43 ml, 86,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta terminación de la reacción. A continuación, la mezcla se lavó con Et2O, se vertió en HCl 2 N acuoso y se extrajo con EA (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el com- puesto del epígrafe en forma de una espuma de color blanco. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 305,01.

2-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi)etanol:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agregaron, a una solución de hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina (258 mg, 1,74 mmol) y 2-(2- cloroetoxi)etanol (3,77 ml, 34,83 mmol) en tolueno seco (10 ml), K2CO3 (1,32 g, 9,58 mmol) y KI (29 mg, 0,17 mmol).

La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante FC (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 1:0:0 → 98:2:0,5), y el compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo pálido.

3,3-difluoro-4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agregó, a una solución de 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (177 mg, 0,57 mmol) en THF seco (5,8 ml), DIBAL-H(solución 1 M en THF, 1,15 ml, 1.15 mmol) a 0ºC. La mezcla de re- acción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató, de manera sucesiva, con H2O (0,23 ml) y NaOH 2 N acuoso (0,45 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se filtró a través de Celite, se lavó con EA y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante FC (heptano/EA, 1:1 → 1:2) y el compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido incoloro. Condi- ciones 08 de LC-MS: tR = 0,74 min; [M-CH3+H]+ = 251,34.

4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética, se agitó una solución de 4-(2-etoxi-2-oxoetilideno)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (462 mg, 1,51 mmol) y Pd/C (10%, 70 mg) en EtOH seco (8 ml), a temperatura ambiente bajo una presión atmosférica de H2 hasta terminación de la reacción. A continuación, la mezcla se filtró, se lavó con EA/EtOH, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante FC (heptano/EA, 1:0 → 1:1) y el compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un aceite incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,89 min; [M-CH3+H]+ = 293,29.

4-(2-etoxi-2-oxoetilideno)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera de inerte (N2), se agregó, a una solución enfriada en hielo de 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc- butilo (2,40 g, 10,00 mmol) en CH2Cl2 (50 ml), una solución de peryodinano Dess-Martin (50 m de una solución al 15% en CH2Cl2, 24,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta terminación de la reac- ción. A continuación, se agregó NaHCO3 acuoso saturado (50 ml), seguido de Na2SO3 acuoso al 10% (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo pre- sión reducida. El residuo bruto se re-disolvió en CH2Cl2 (30 ml) y se agitó en la presencia de tamices moleculares durante 24 horas, se filtró y se concentró bajo presión reducida, proporcionando 3,3-difluoro-4-oxopiperidin-1- carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo.

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera de inerte (N2), se agregó, a NaH (45 mg, 1,12 mmol, dispersión al 60% en aceite lavado con heptano), una solución de fosfonoacetato de trietilo (262 mg, 1,17 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC duran- te 30 minutos. A continuación se agregaron tamices moleculares, seguido de una solución de 3,3-difluoro-4- oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (220 mg, 0,93 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se agregó agua y la mezcla se extrajo con EA (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un aceite de color amarillo (mezcla de isómeros E y Z). Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,88 y 0,93 min; [M-CH3+H]+ = 291,27.

3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera de inerte (N2), se agregó, a una solución de 3,3-difluoropiperidin-4-ol (700 mg, 5,10 mmol) en CH2Cl2 seco (50 ml), Boc2O (1,11 g, 5,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, la mezcla se agregó agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgá- nicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión redu- cida, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color amarillo. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,69 min; [M-CH3+H]+ = 223,30.

3,3-difluoropiperidin-4-ol:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética, se agitó una suspensión de 3,3-difluoropiperidin-4-ol (1,73 g, 7,62 mmol) y Pd(OH)2 (Pd al 20%, 107 mg) en EtOH seco (50 ml), a temperatura ambiente bajo una presión atmosférica de H2 hasta terminación de la reacción. A continuación, la mez- cla se filtró, se lavó con EA/EtOH, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color beige.

1-bencil-3,3-difluoropiperidin-4-ol:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo una atmósfera (N2), se agregó, a una solución de 1-bencil-3,3-difluoropiperidin-4,4-diol (Patentes WO 2008/121687 y WO 2005/040120) (2,88 g, 11,85 mmol) en MeOH seco (58 ml), NaBH4 (672 mg, 17,76 mmol) en porciones a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos. A continuación, se agregó NaHCO3 0,1 M acuoso (5 ml) y la mezcla se agitó durante otros 5 minutos, se secó, (MgSO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante FC (heptano/EA, 2:1 → 1:1) y el compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un aceite de color beige. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,42 min; [M+H]+ = 228,32.

3-fluoro-4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de cis-terc-butilo:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética, se agitó una suspensión de 4-(2-etoxi-2-oxoetiledeno)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Patente WO 2010/056633) (2,17 g, 7,55 mmol) y Pd/C (Pd al 10%, 217 mg) en EtOH seco (7 ml), a temperatura ambiente bajo una presión atmosférica de H2 hasta terminación de la reacción. A continuación, la mezcla se filtró, se lavó con EA/EtOH, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante FC (heptano/EA, 6:1), proporcio- nando 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de cis-terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo pálido. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,86 min; [M-CH3+H]+ = 275,32.

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera de inerte (N2), se agregó, a una solución enfriada en hielo de 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-fluoroperidin-1-carboxilato de

terc-butilo (348 mg, 1,20 mmol) en THF seco (9 ml), DIBAL-H (2,41 ml, de una solución 1 M en tolueno, 2,41 mmol).

La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó nuevamente DIBAL-H (2,41 ml de una solución 1 M en tolueno, 0,60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó nuevamente a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de enfriarla a 0ºC. Se agregó agua (0,15 ml) seguido de NaOH 2 N acuoso (0,30 ml). La mez- cla se agitó durante 20 minutos, se filtró a través de Celite, se lavó con EA y se concentró bajo presión reducida, El residuo bruto se purificó mediante FC (heptano/EA, 7:3 → 1:1), proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un aceite de incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,69 min; [M-CH3+H]+ = 233,35.

3-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo y 3-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1- carboxilato de cis-terc-butilo:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agregó, a una solución de 3-fluoro4-metilenopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (545 mg, 2,53 mmol) en THF (17 ml), gota a gota una solución de 9-BBN (12,7 ml) a 0ºC. La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución de NaOAc 5 M en agua (1,7 ml), seguido de H2O2 al 30% (1,7 ml) y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se repartió entre EA y NaH- CO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EA (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante FC (heptano/EA, 3:2), proporcionando 3-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de cis-terc-butilo en forma de un aceite incoloro y 3-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo en forma de un aceite de incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,65 min; [M-CH3+H]+ = 220,35 y tR = 0,68 min; [M-CH3+H]+ = 220,36.

3-fluoro-4-metilenopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera inerte (N2), se agregó, a una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,68 g, 4,60 mmol) en THF seco (30 ml), terc-butíxido potásico (544 mg, 4,60 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se agregó una solución de 3-fluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2,30 mmol) en THF seco (10 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, se agregó NaHSO3 al 10% acuoso y la mezcla se extrajo con EA. La capa orgáni- ca se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante FC (hexa- nos/EA, 19:1), proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un aceite de incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,84 min; [M-CH3+H]+ = 201,33.

3-fluoro-4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera de inerte (N2), se agregó, a una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,00 g, 25,09 mmol) en DMF seco (25 ml), cloruro de trimetilsililo (5,77 ml, 45,17 mmol), seguido de EtN3 (8,36 ml, 60,23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 24 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatu- ra ambiente, se diluyó con hexanos y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante FC (hexanos/EA, 9:1), proporcionando 4-((trimetilsilil)oxi)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro.

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera de inerte (N2), se agregó, a una solución de 4-((trimetilsilil)oxi)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (5,30 g, 19,53 mmol) en acetonitrilo seco (25 ml), Selectfluor® (8,01 g, 21,48 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y, a continuación, se vertió en EA y, de manera sucesiva, se lavó con NaHCO3 acuoso al 1% y salmuera.. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante FC (hexanos/EA, 4:1), proporcionando el compues- to del epígrafe en forma de un sólido de color amarillo pálido. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,95 min

4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera de inerte (N2), se agregó, a una solución enfriada en hielo de 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (2,50 g, 11,72 mmol) en CH2Cl2 seco (20 ml), HF.piridina (1,00 ml, 8,20 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y, a continuación, se agregó más HF.piridina (0,50 ml, 4,10 mmol) y la mezcla se agitó otra vez a 0ºC durante 1 hora. A continuación, se agregó agua-hielo (100 ml), seguido de NaOH acuoso 2 N, para alcanzar pH neutro. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante FC (heptano/EA, 1:0 → 1:1), proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,66 min.

4,4-difluoro-5-(pirrolidin-1-il)pentan-2-ol y 4,4-difluoro-5-(pirrolidin-1-il)pentan-1-ol:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera de inerte (N2), se agregó, a una solución de 2,2-difluoro-1-(pirrolidin-1-il)pent-4-en-1-ona (260 mg, 1,37 mmol) en THF seco (15 ml), BH3-THF (6,6 ml de una solución 1 M en THF, 6,60 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se ´concentró bajo presión reducida. El residuo se re-disolvió en MeOH (adición lenta) y se concentró bajo presión reducida (2x). A continuación, el aceite resultante se re-disolvió en THF (5 ml), se trató con NaOH 2 N acuoso (0,8 ml) y H2O2 acuoso al 30% (0,8 ml). La mezcla se agitó a temperatura am- biente durante 2 horas. A continuación, se agregó agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EA.

Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante FC (heptano/EA, 1:1 → 3:7), proporcionando 4,4-difluoro-5- (pirrolidin-1-il)pentan-2-ol en forma de un aceite incoloro y 4,4-difluoro-5-(pirrolidin-1-il)pentan-1-ol en forma de un aceite de color amarillo. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,38 min; [M+H]+ = 194,39 y tR = 0,51 min; [M+H]+ = 194,38.

2,2-difluoro-1-(pirrolidin-1-il)pent-4-en-1-ona:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera de inerte (N2), se agregó, a una solución de 2-bromo-2,2-difluoro-1-(pirrolidin-1-il)etanona (600 mg, 2,63 mmol) en tolueno seco (18 ml), aliltributilestaño (0,84 ml, 2,63 mmol) y AIBN (9 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 1 hora. A continuación, se agregó nuevamente AIBN (9 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reac- ción se agitó nuevamente a 100ºC durante 30 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo bruto se purificó mediante FC (SiO2 conteniendo KF al 10%, heptano/EA, 1:0 → 4:1), proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 190,30.

2-bromo-2,2-difluoro-1-(pirrolidin-1-il)etanona:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera de inerte (N2), se agregó, gota a gota bromodifluoroacetato de etilo (0,88 ml, 6,89 mmol) a pirrolidina (0,58 ml, 6,89 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, la mezcla se filtró a través de sílice y el compuesto del epígrafe se obtuvo en for- ma de un aceite incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 228,01.

(S)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)butanol:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera de inerte (N2), se calentó una suspensión de 4-bromo-1-butanol (187 mg, 1,20 mmol), (S)-3-fluoropirrolidina (186 mg, 1,44 mmol) y K2CO3 (392 mg, 1,56 mmol) en CH3CN 8 ml) a 100ºC bajo irradiaciones por microondas durante 25 minutos. A continuación, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando el com- puesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro.

4-hidroxi-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera de inerte (N2), se calentó una solución de ácido 4-benciloxibutírico (246 mg, 1,27 mmol), pirrolidina (0,13 ml, 1,52 mmol), EDC (493 mg, 2,53 mmol), HOBt (262 mg, 1,90 mmol) y DIPEA (0,65 ml, 3,80 mmol) en CH2Cl2 (10 ml), a temperatura ambiente hasta terminación de la reacción. Se agregó agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante FC (heptano/EA, 1:0 → 0:1), proporcionando 4-benciloxi-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona en forma de un aceite incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,77 min. [M+H]+ = 247,95.

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética, se agitó una suspensión de 4-benciloxi-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona (284 mg, 1,15 mmol) y Pd/C (Pd al 10%, 122 mg) en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente bajo presión atmosférica de H2, hasta terminación de la reacción. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,41 min. [M+H]+ = 158,07.

3-hidroxipropanamida:

En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una varilla de agitación magnética y bajo atmósfera de inerte (N2), se agregó, a una solución enfriada en hielo de 3-amino-3-oxopropanoato de etilo (1,00 g, 7,25 mmol) en EtOH (40 ml), NaBH4 (1,02 g, 26,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtró y el filtrado se se interrumpió mediante la lenta adición de H2O a 0ºC. El residuo bruto se suspendió en 2-butanona y el sólido se separó por filtración. Esta operación se repitió dos veces, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un aceite de color amarillo pálido.

Preparación de ejemplos

Ejemplo 1:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de piperidin-4-ilmetilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y después D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,63 min. [M+H]+ = 462,20.

Ejemplo 2:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de piperidin-4-ilo];

Siguiendo los procedimientos generales A y después D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,61 min. [M+H]+ = 448,20.

Ejemplo 3:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de piperidin-4-ilmetilo] hidrocloruro;

Siguiendo los procedimientos generales A y después D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,52 min. [M+H]+ = 402,30.

Ejemplo 4:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carbo- xilato de piperidin-4-ilmetilo] hidrocloruro:

Siguiendo los procedimientos generales A y después D, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenilmetil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,70 min. [M+H]+ = 493,20.

Ejemplo 5:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato

de (S*)-2,3-dihidropropilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y después E, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y (S*)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,82 min. [M+H]+ = 439,10.

Ejemplo 6:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 1-metilpiperidin-4-ilo]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 1-metilpiperidin-4-ol.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,61 min. [M+H]+ = 462,20.

Ejemplo 7:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-metoxietilo]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-metoxietanol.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 1,03 min. [M+H]+ = 423,10.

Ejemplo 8:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilo]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ol.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,68 min. [M+H]+ = 518,20.

Ejemplo 9:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de piperidin-3-ilo] hidrocloruro:

Siguiendo los procedimientos generales B y después D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,60 min. [M+H]+ = 448,20.

Ejemplo 10:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato

de 2-(piperidin-3-il)etilo] hidrocloruro:

Siguiendo los procedimientos generales B y después D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,66 min. [M+H]+ = 476,20.

Ejemplo 11:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de (S)-2-(piperidin-2-il)etilo] hidrocloruro:

Siguiendo los procedimientos generales B y después D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de (S)- terc-butilo.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,65 min. [M+H]+ = 476,20.

Ejemplo 12:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato

de piperidin-3-ilmetilo] hidrocloruro: Siguiendo los procedimientos generales B y después D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,61 min. [M+H]+ = 462,20.

Ejemplo 13:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de (R)-pirrolidin-3-ilo] hidrocloruro:

Siguiendo los procedimientos generales B y después D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de (R)-

terc-butilo.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,59 min. [M+H]+ = 434,20.

Ejemplo 14:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 1-metilpirrolidin-3-ilo]; Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 1-metilpirrolidin-3-ol.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,60 min. [M+H]+ = 448,20.

Ejemplo 15:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car-

boxilato de 1-metilpirrolidin-3-ilo]:

Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 1-metilpirrolidin-3-ol.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,49 min. [M+H]+ = 388,00.

Ejemplo 16:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de piperidin-3-ilo] hidrocloruro: Siguiendo los procedimientos generales B y después D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,50 min. [M+H]+ = 388,30.

Ejemplo 17:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de 2-(piperidin-3-il)etilo] hidrocloruro:

Siguiendo los procedimientos generales B y después D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de

terc-butilo.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,55 min. [M+H]+ = 416,30.

Ejemplo 18:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de 2-(piperidin-3-il)etilo] hidrocloruro:

Siguiendo los procedimientos generales B y después D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,52 min. [M+H]+ = 402,30.

Ejemplo 19:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de (R)-pirrolidin-3-ilo] hidrocloruro:

Siguiendo los procedimientos generales B y después D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(hidroxipirrolidino-1-carboxilato de (R)-terc- butilo.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,49 min. [M+H]+ = 374,30.

Ejemplo 20:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de (S)-2-(piperidin-2-il)etilo] hidrocloruro:

Siguiendo los procedimientos generales B y después D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de (S)- terc-butilo.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,55 min. [M+H]+ = 416,30.

Ejemplo 21:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato

de 1-dimetilaminoprop-3-ilo]:

Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(dimetilamino)propan-1-ol.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,61 min. [M+H]+ = 450,20.

Ejemplo 22:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 1-metilpiperidin-2-ilmetilo]:

Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 1-(metilpiperidin-2-il)metanol.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,63 min. [M+H]+ = 476,20.

Ejemplo 23:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo]:

Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona..

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,95 min. [M+H]+ = 476,10.

Ejemplo 24:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de azetidin-3-ilo] hidrocloruro:

Siguiendo los procedimientos generales B y después D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-hidroxiazetidino-1-carboxilato de terc- butilo.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,59 min. [M+H]+ = 420,20.

Ejemplo 25:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car-

boxilato de 1-dimetilaminoprop-3-ilo]:

Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(dimetilamino)propan-1-ol.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,50 min. [M+H]+ = 390,30.

Ejemplo 26:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de 1-metil-piperidin-2-ilmetilo]:

Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y (1-metilpiperidin-2-il)metanol.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,52 min. [M+H]+ = 416,30.

Ejemplo 27:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de 1-dimetilaminoet-2-ilo]:

Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-(dimetilamino)etan-1-ol.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 0,48 min. [M+H]+ = 376,30.

Ejemplo 28:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de isobutilo]:

Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-metilpropan-1-ol.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 1,06 min. [M+H]+ = 361,30.

Ejemplo 29:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de ciclopentilo]:

Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y ciclopentanol.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 1,07 min. [M+H]+ = 373,30.

Ejemplo 30:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car-

boxilato de propilo]:

Siguiendo el procedimiento general B, partiendo de (5R)-N5-(5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y propanol.

Condiciones FA de LC-MS: tR = 1,00 min. [M+H]+ = 347,30.

Ejemplo 31:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etilo]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-piridin-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etanol.

Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,66 min. [M+H]+ = 505,92.

Ejemplo 32:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carbo- xilato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etilo]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etanol.

Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,73 min. [M+H]+ = 536,85.

Ejemplo 33:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car-

boxilato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etilo]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etanol.

Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,55 min. [M+H]+ = 446,22.

Ejemplo 34:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etilo]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etanol.

Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,55 min. [M+H]+ = 446,29.

Ejemplo 35:

(1S,2R,3R,4R)-[5-((4-bromofenil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[hept[2]eno-7,1’-ciclopropano]-6-carboxilato de piperidin-4-ilmetilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y después D, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(hidroximetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,68 min. [M+H]+ = 459,10.

Ejemplo 36:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(piperidin-4-il)etilo] hidrocloruro:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)- [4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(hidroximetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,68 min. [M+H]+ = 476,12.

Ejemplo 37:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(piperazin-1-il)etilo] dihidrocloruro:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(2-hidroxietil)piperazino-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones TFA de LC-MS: tR = 0,67 min. [M+H]+ = 477,20.

Ejemplo 38:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(cis-3-fluoro-piperidin-4-il)etilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-fluoro-4-(2-hidroxietil)piperazino-1-carboxilato de cis-terc- butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,70 min. [M+H]+ = 494,35.

Ejemplo 39:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car-

boxilato de 2-(cis-3-fluoro-piperidin-4-il)etilo:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-fluoro-4-(2-hidroxietil)piperidino-1-carboxi- lato de cis-terc-butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,63 min. [M+H]+ = 434,28.

Ejemplo 40:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(4-fluoro-piperidin-4-il)etilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-fluoro-4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Patente WO 2010/0818599.

Condiciones TFA de LC-MS: tR = 0,80 min. [M+H]+ = 494,30.

Ejemplo 41:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de (piperidin-4-il)metilo] hidrocloruro:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,64 min. [M+H]+ = 461,94.

Ejemplo 42:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car-

boxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etilo]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etanol.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,64 min. [M+H]+ = 464,40.

Ejemplo 43:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de (trans-3-fluoro-piperidin-4-il)metilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y (3-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxl- lato de trans-terc-butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,62 min. [M+H]+ = 420,36.

Ejemplo 44:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de (cis-3-fluoro-piperidin-4-il)metilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxl- lato de cis-terc-butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,61 min. [M+H]+ = 420,37.

Ejemplo 45:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 3-(aminometil)bencilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-(hidroximetil)bencilcarbamato de terc-butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,73 min. [M+H]+ = 484,14.

Ejemplo 46:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de (trans-3-fluoro-piperidin-4-ilo)]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((3-metil-isoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-hi- droxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo (Patente WO 2011/061679).

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,61 min. [M+H]+ = 406,33.

Ejemplo 47:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car-

boxilato de 2-(piperidin-4-il)etilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidro- xicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(2—hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc- butilo.

Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,56 min. [M+H]+ = 416,17.

Ejemplo 48:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etil)etoxi)etilo]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etanol.

Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,65 min. [M+H]+ = 524,10.

Ejemplo 49:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de 2-(4-fluoro-piperidin-4-il)etilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-hidro- xicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-fluoro-4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,64 min. [M+H]+ = 434,27.

Ejemplo 50:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromofenil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de (pi-

peridin-4-il)metilo] hidrocloruro:

Siguiendo los procedimientos generales A, F y D, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-fenil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,74 min. [M+H]+ = 460,94.

Ejemplo 51:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de (4-fluoro-piperidin-4-il)metilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,62 min. [M+H]+ = 420,34.

Ejemplo 52:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car-

boxilato de (piperidin-4-il)metilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,61 min. [M+H]+ = 402,14.

Ejemplo 53:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de (S)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)butilo]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y (S)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)butanol.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,73 min. [M+H]+ = 508,12.

Ejemplo 54:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 4-(pirrolidin-1-il)butilo]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(pirrolidin-1-il)butan-1-ol.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,74 min. [M+H]+ = 490,15.

Ejemplo 55:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de (4-fluoro-piperidin-4-il)metilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,70 min. [M+H]+ = 480,34.

Ejemplo 56:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato

de (3,3-difluoro-piperidin-4-ilo)]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,71 min. [M+H]+ = 484,31.

Ejemplo 57:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de (trans-3-fluoro-piperidin-4-ilo)]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de trans-terc-butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,68 min. [M+H]+ = 466,22.

Ejemplo 58:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de (2-(4-fluoro-piperidin-4-il)etilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-fluoro-4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,65 min. [M+H]+ = 434,28.

Ejemplo 59:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car-

boxilato de (4-fluoro-piperidin-4-il)metilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-(6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,63 min. [M+H]+ = 420,36.

Ejemplo 60:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carbo- xilato de piperidin-4-ilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,69 min. [M+H]+ = 479,09.

Ejemplo 61:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de (3,3-difluoro-piperidin-4-ilo)]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc- butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,63 min. [M+H]+ = 424,32.

Ejemplo 62:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car-

boxilato de (cis-(3-fluoro-piperidin-4-ilo)]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-hidro- xicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc- butilo (Patente WO 2011/061679).

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,60 min. [M+H]+ = 406,34.

Ejemplo 63:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de (2-(piperazin-1-il)etilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((5-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(2-hidroxietil)piperazino-1-carboxilato de terc- butilo.

Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,47 min. [M+H]+ = 417,00.

Ejemplo 64:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de (cis-3-fluoro-piperidin-4-ilo)]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de cis-terc- butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,69 min. [M+H]+ = 480,37.

Ejemplo 65:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de (3-amino-3-oxopropilo)]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-hidroxipropanamida.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,65 min. [M+H]+ = 376,24.

Ejemplo 66:

(1S,2R,3R,4R)-[2-(((3-metilisoxazol-5-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de (3,3-difluoro-piperidin-4-il)etilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-(6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3,3-difluoro-4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,65 min. [M+H]+ = 452,39.

Ejemplo 67:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato

de (4-pirrolidino-4-oxobutilo)]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-hidroxi-1-(piridin-1-il)butan-1-ona.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,89 min. [M+H]+ = 504,17.

Ejemplo 68:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de (3-amino-3-oxopropilo)]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-hidroxipropanamida.

Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,67 min. [M+H]+ = 435,84.

Ejemplo 69:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etilo]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etanol.

Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,71 min. [M+H]+ = 555,08.

Ejemplo 70:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de (trans-3-fluoro-piperidin-4-il)metilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-fluoro-4-hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,70 min. [M+H]+ = 480,35.

Ejemplo 71:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carbo- xilato de 2-(piperazin-1-il)etilo] dihidrocloruro:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenil-metil)-(6R)-6-hidroxi- carbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(2-hidroxietil)piperazino-1-carboxilato de terc- butilo.

Condiciones TFA de LC-MS: tR = 0,76 min. [M+H]+ = 508,30.

Ejemplo 72:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carbo- xilato de 2-(piperidin-1-il)etilo] hidrocloruro:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(4-bromo-2-fluorofenilmetil)-(6R)-6- hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4-(2-hidroxietil)piperazino-1-carboxilato de

terc-butilo.

Condiciones 07 de LC-MS: tR = 0,73 min. [M+H]+ = 507,13.

Ejemplo 73:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(3,3-difluoro-piperidin-4-il)etilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3,3-difluoro-4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc- butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,72 min. [M+H]+ = 512,33.

Ejemplo 74:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de cis-3-fluoro-piperidin-4-ilo]:

Siguiendo los procedimientos generales A y D, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil- (4S,7R)-[4,7-etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,68 min. [M+H]+ = 466,22.

Ejemplo 75:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi)etilo]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 2-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi)etanol.

Condiciones TFA de LC-MS: tR = 0,81 min. [M+Na]+ = 564,10.

Ejemplo 76:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 1-bencil-piperidin-4-ilo]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 1-bencilpiperidin-4-ol.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,79 min. [M+H]+ = 538,38.

Ejemplo 77:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de (4,4-difluoro-5-(pirrolidin-1-il))pent-2-ilo]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4,4-difluoro-5-(pirrolidin-1-il)pentan-2-ol.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,75 min. [M+H]+ = 540,35.

Ejemplo 78:

(1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de (4,4-difluoro-5-(pirrolidin-1-il))pent-1-ilo]:

Siguiendo el procedimiento general A, partiendo de (5R)-N5-(2-bromo-pirid-5-il)-(6R)-6-hidroxicarbonil-(4S,7R)-[4,7- etileno-spiro[2.4]heptano]-5-carboxamida y 4,4-difluoro-5-(pirrolidin-1-il)pentan-2-ol.

Condiciones 08 de LC-MS: tR = 0,75 min. [M+H]+ = 540,36.

II. Ensayos biológicos

Ensayo in vitro Las actividades agonísticas del receptor ALX y del FPRL2 de los compuestos de fórmula (I) se determinaron de acuerdo conel siguiente procedimiento experimental.

Procedimiento experimental

Mediciones de calcio intracelular:

Las células que expresan el receptor ALX humano recombínate y la proteína G de Gα16 (HEK293-hALX-Gα16) se desarrollaron hasta el 80% de confluencia en Medio de Desarrollo (GM). Las células se desprendieron de las placas de cultivo con un tampón de diasociación de células (Invitrogen, 13151-014), y se recogieron mediante centrifuga- ción a 1000 rpm a temperatura ambiente durante 5 minutos en Tampón de Ensayo (AB) (partes iguales de BSS de Hank (Gibco, 14065-049) y DMEM sin Rojo Fenol (Gibco, 11880-028)). Después de 60 minutos de incubación a 37ºC bajo CO2 al 5% en AB suplementado con Fluo-4 (AM) 1 µM (Invitrogen, F14202), y HEPES 20 mM (Gib- co,15630-056), las células se lavaron y re-suspendieron en AB. A continuación, se sembraron sobre placas de ensa- yo FLIPR de 384 pocillos (Greiner, 781091) a 50.000 células en 70 µl por pocillo y se sedimentaron mediante centri- fugación a 1.000 rpm durante 1 minuto. Las soluciones madre de los compuestos de ensayo se formaron a una concentración de 10 mM en DMSO, y se dilueron en serie en AB hasta las concentraciones requeridas para la acti- vación de las curvas de dosis-respuesta. Como un agonista de referencia se usó WKYMVm (Phoenix Peptides). Los instrumentos FLIPR384 o FLIPR Tetra (Molecular Devices) se operaron de acuerdo con las instrucciones conven- cionales del fabricante, agregando 4 µl de compuesto de ensayo disuelto a 10 mM en DMSO y diluido antes del experimento en tampón de ensayo para obtener la concentración final deseada. Los cambios de fluorescencia se monitorizaron antes y después de la adición de los compuestos de ensayo a Iex=488 nm y Iem=540 nm. Los valores pico de emisión por encima del nivel de base después de la adición de los compuestos se exportaron después de restar la línea de base. Los valores se normalizaron al control del nivel superior (compuesto WKYMVm, 10 mM de concentración final) después de restar el valor de la línea de base (adición AB).

Las actividades agonísticas de los compuestos ejemplificados se representan en la Tabla 1.

Tabla 1

Compuesto

EC50 del receptor ALX [nM]

Compuesto

EC50 del receptor ALX [nM]

Ejemplo 1

8,1

Ejemplo 40

4,6

Ejemplo 2

15,1

Ejemplo 41

5,2

Ejemplo 3

22,7

Ejemplo 42

7,2

Ejemplo 4

52,1

Ejemplo 43

7,6

Ejemplo 5

242

Ejemplo 44

8,1

Ejemplo 6

257

Ejemplo 45

9,3

Ejemplo 7

303

Ejemplo 46

9,7

Ejemplo 8

753

Ejemplo 47

9,7

Ejemplo 9

2,5

Ejemplo 48

9,9

Ejemplo 10

3,1

Ejemplo 49

10,4

Ejemplo 11

8,8

Ejemplo 50

10,8

Ejemplo 12

15,5

Ejemplo 51

11,3

Tabla 1 (Cont.)

Compuesto

EC50 del receptor ALX [nM]

Compuesto

EC50 del receptor ALX [nM]

Ejemplo 13

17,9

Ejemplo 52

11,5

Ejemplo 14

25,8

Ejemplo 53

11,9

Ejemplo 15

34,6

Ejemplo 54

14,6

Ejemplo 16

53,7

Ejemplo 55

18,5

Ejemplo 17

79,4

Ejemplo 56

28,2

Ejemplo 18

87,7

Ejemplo 57

33,4

Ejemplo 19

105

Ejemplo 58

36,7

Ejemplo 20

118

Ejemplo 59

41,4

Ejemplo 21

146

Ejemplo 60

43,4

Ejemplo 22

217

Ejemplo 61

50,1

Ejemplo 23

281

Ejemplo 62

77,5

Ejemplo 24

289

Ejemplo 63

79,0

Ejemplo 25

330

Ejemplo 64

106

Ejemplo 26

406

Ejemplo 65

107

Ejemplo 27

585

Ejemplo 66

113

Ejemplo 28

734

Ejemplo 67

125

Ejemplo 29

790

Ejemplo 68

135

Ejemplo 30

808

Ejemplo 69

145

Ejemplo 31

2,2

Ejemplo 70

157

Ejemplo 32

226

Ejemplo 71

162

Ejemplo 33

30,7

Ejemplo 72

262

Ejemplo 34

21,6

Ejemplo 73

270

Ejemplo 35

2,9

Ejemplo 74

280

Ejemplo 36

0,4

Ejemplo 75

403

Ejemplo 37

1,4

Ejemplo 76

2060

Ejemplo 38

1,8

Ejemplo 77

1750

Ejemplo 39

3,7

Ejemplo 78 3740

REIVINDICACIONES

1.

Un compuesto de fórmula (I) en la que

W representa -CH2-CH2- o -CH=CH-;

Y representa un enlace o un grupo alcanodiilo(C1–C2);

R1 representa un grupo arilo o uno heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substituidos, mono-, di- o tri-substituidos, en los que los substituyentes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), fluoroalquilo(C1-C2) y fluoroalcoxi(C1-C2);

R2 representa

. cicloalquilo(C3-C6), el cual está no substituido o mono-substituido con R3R4N-CH2- o heterociclil- metilo; o

. alquilo(C2-C6), el cual está ◊ mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6, alcoxi(C1-C4), o alcoxi(C1-C4) el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono- substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independiente- mente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4); o ◊ mono- o di-substituido con hidroxi; o

. alquilo(C1-C6), el cual está mono-substituido ◊ con alquilo(C3-C6), cuyo cicloalquilo está mono-substituido con -NR3R4; ◊ con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados en- tre halógeno y alquilo(C1-C4); o ◊ con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substitui- dos, mono-, di- o tri-substituidos, en los que los substituyentes están independientemente seccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), -CH2NH2 y -SO2NH2; o

. fluoroalquilo(C3-C6), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de carbono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4); o

. heterociclilo, el cual está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alqui- lo(C o bencilo y/o independientemente mono- o di-substituido en uno o dos de los átomos de car- bono con substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo(C1-C4);

R3 y R4 representan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo(C1-C3); y

R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno o metilo; o

R5 y R6 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los lleva, un anillo pirrolidina o piperidina; en los que la configuración del compuesto de fórmula (I) es tal, que el substituyente R1-Y-NH-C(O)- está próximo con relación al grupo W, en tanto que el substituyente R2-O-C(O)- está próximo con relación al re- sto ciclopropilo; o una sal de dicho compuesto.

2.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que

W representa -CH2-CH2- o -CH=CH-;

Y representa un enlace o un grupo metanodiilo;

R1 representa un grupo arilo o uno heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substituidos, mono- o di-substituidos, en los que los substituyentes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) y fluoroalquilo(C1-C2);

R2 representa . ciclopentilo o ciclohexilo, los cuales están independientemente no substituidos o mono- substituidos con R3R4N-CH2- o heterociclil-metilo; o

. alquilo(C2-C6), el cual está mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6 o alcoxi(C1-C4) el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro; o

. alquilo(C1-C6), el cual está mono-substituido ◊ con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbo- no con fluoro; o ◊ con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substitui- dos, mono- o di-substituidos, en los que los substituyentes están independientemente seccionados entre el grupo que consiste en alquilo(C1-C4) y -CH2NH2; o

. fluoroalquilo(C3-C5), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro; o

. heterociclilo, el cual está no substituido (preferido) o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro;

R3 representa hidrógeno o alquilo(C1-C3);

R4 representa hidrógeno o alquilo(C1-C3);

R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno o metilo; o

R5 y R6 forman, conjuntamente con el nitrógeno que los lleva, un anillo pirrolidina o piperidina; o una sal de dicho compuesto.

3.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que

W representa -CH2-CH2-; o una sal de dicho compuesto.

4.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que

W representa -CH=CH-; o una sal de dicho compuesto.

5.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que

Y representa un enlace o un grupo metanodiilo; o una sal de dicho compuesto.

6.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que

R1 representa un grupo arilo o uno heteroarilo, cuyos grupos están independientemente mono- o di- substituidos, en los que los substituyentes están independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo(C1-C4); o una sal de dicho compuesto.

7.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que

R2 representa . ciclopentilo o ciclohexilo, los cuales están independientemente no substituidos o mono- substituidos con R3R4N-CH2- o heterociclil-metilo; o

. alquilo(C2-C6), el cual está mono-substituido con -NR3R4, -C(O)NR5R6 o alcoxi(C1-C4) el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro; o

. alquilo(C1-C6), el cual está mono-substituido ◊ con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido, o mono-substituido en un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbo- no con fluoro; o ◊ con un grupo arilo- o heteroarilo, cuyos grupos están independientemente no substitui- dos, mono- o di-substituidos, en los que los substituyentes están independientemente seccionados entre el grupo que consiste en alquilo(C1-C4) y -CH2NH2; o

. fluoroalquilo(C3-C5), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no substituido o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro; o

. heterociclilo, el cual está no substituido o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro; o una sal de dicho compuesto.

8.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que

R2 representa alquilo(C1-C5), el cual está mono-substituido con heterociclilo, cuyo heterociclilo está no subs- tituido, o mono- o di-substituido en un un átomo de nitrógeno con alquilo(C1-C4) y/o mono- o di-substituido en uno de los átomos de carbono con fluoro; o una sal de dicho compuesto.

9.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que

R4 representa alquilo(C1-C3); o una sal de dicho compuesto.

10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en: (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de piperidin-4-ilmetilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de piperidin-4-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de piperidin-4-ilmetilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de piperidin-4-ilmetilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de (S*)-2,3-dihidropropilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 1-metilpiperidin-4-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-metoxietilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de piperidin-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(piperidin-3-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de (S)-2-(piperidin-2-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de piperidin-3-ilmetilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de (R)-pirrolidin-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 1-metilpirrolidin-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de 1-metilpirrolidin-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de piperidin-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de 2-(piperidin-3-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de piperidin-3-ilmetilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de (R)-pirrolidin-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de (S)-2-(piperidin-2-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 1-dimetilaminoprop-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 1-metilpiperidin-2-ilmetilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de azetidin-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de 1-dimetilaminoprop-3-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de 1-metil-piperidin-2-ilmetilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de 1-dimetilaminoet-2-ilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de isobutilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de ciclopentilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de propilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((6-bromopiridin-3-il)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carboxilato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-((4-bromo-2-fluorobencil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-carbo- xilato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etilo]; (1S,2R,3R,4R)-[2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[heptano-7,1’-ciclopropano]-3-car- boxilato de (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi)etilo]; y (1S,2R,3R,4R)-[5-((4-bromofenil)carbamoil)spiro[biciclo[2.2.1[hept[2]eno-7,1’-ciclopropano]-6-carboxilato de piperidin-4-ilmetilo]; o una sal de dicho compuesto.

11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso como medicamento.

12. Una composición farmacéutica que contiene, como ingrediente activo, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y al menos un excipiente inerte te- rapéuticamente.

13. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad selec- cionada entre enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, estados alérgi- cos, infecciones retrovíricas mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamación, trastornos neu- rológicos, dolor, enfermedades mediadas por priones y trastornos mediados por amiloides, y para la modulaión de respuestas inmunes.

14. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedades infla-matorias, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, estados alérgicos, infecciones retrovíricas media-das por VIH, trastornos cardiovasculares, neuroinflamación, trastornos neurológicos, dolor, enfermedades me-diadas por priones y trastornos mediados por amiloides, y para la modulaión de respuestas inmunes.