Direccionamiento a células de cáncer usando nanopartículas.

Una nanopartícula furtiva específica de diana que comprende:

una matriz polimérica y un agente terapéutico;

donde la matriz polimérica comprende un polímero no funcionalizado que comprende un copolímero de ácido poliláctico y polietilenglicol o poli

(ácido láctico-co-ácido glicólico) y polietilenglicol; y

un polímero conjugado con un ligando unido covalentemente a un ligando PSMA de bajo peso molecular;

donde el ligando PSMA de bajo peso molecular es de Fórmulas I, II, III o IV:^**Fórmula**

y sus enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos;

donde

m y n son cada uno, independientemente, 0, 1, 2 o 3; p es 0 o 1;

R1, R2, R4 y R5 se seleccionan cada uno, independientemente, del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y cualquier combinación de estos; y

R3 es H o alquilo C1-6;

y donde R1, R2, R4 y R5 comprenden un punto de unión a la nanopartícula.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11186037.

Solicitante: BIND Therapeutics, Inc.

Inventor/es: ZALE,STEPHEN,E, ALI,Mir Mukkaram.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/48 (Preparaciones en cápsulas, p. ej. de gelatina, de chocolate)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/14 (en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/337 (que tienen ciclos de cuatro eslabones, p. ej. taxol)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/51 (Nanocápsulas)
  • SECCION B — TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES > NANOTECNOLOGIA > NANOESTRUCTURAS FORMADAS POR MANIPULACION DE ATOMOS... > B82B1/00 (Nanoestructuras formadas por manipulación de átomos o moléculas individuales, o colecciones limitadas de átomos o moléculas como unidades discretas.)

PDF original: ES-2510396_T3.pdf

 

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Ilustración 1 de Direccionamiento a células de cáncer usando nanopartículas.
Ilustración 2 de Direccionamiento a células de cáncer usando nanopartículas.
Ilustración 3 de Direccionamiento a células de cáncer usando nanopartículas.
Ilustración 4 de Direccionamiento a células de cáncer usando nanopartículas.
Direccionamiento a células de cáncer usando nanopartículas.

Fragmento de la descripción:

Direccionamiento a células de cáncer usando nanopartículas Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a composiciones farmacéuticas que comprenden nanopartículas furtivas específicas de diana útiles en el tratamiento del cáncer.

Antecedentes

La administración de un fármaco a un paciente con liberación controlada del principio activo ha sido un área de investigación activa durante décadas y se ha visto alimentada por los muchos desarrollos recientes en la ciencia de polímeros. Además, pueden diseñarse sistemas poliméricos de liberación controlada para proporcionar un nivel de fármaco en el intervalo óptimo a lo largo de un periodo de tiempo más prolongado que otros procedimientos de administración de fármacos, aumentando de este modo la eficacia del fármaco y minimizando los problemas con la conformidad del paciente.

Se han desarrollado partículas biodegradables como vehículos de liberación sostenida usados en la administración de fármacos de pequeño tamaño molecular, proteínas y fármacos peptfdicos y ácidos nucleicos. Los fármacos se encapsulan típicamente en una matriz polimérica que es biodegradable y biocompatible. A medida que se degrada el polímero y/o a medida que el fármaco difunde hacia afuera del polímero, el fármaco se libera en el cuerpo.

El direccionamiento de sistemas poliméricos de liberación controlada (por ejemplo, dirigidos a un tejido o tipo celular particular o dirigidos a un tejido enfermo específico pero no a tejido normal) es deseable porque reduce la cantidad de fármaco presente en los tejidos del cuerpo que no están fijados como objetivo. Esto es particularmente importante cuando se trata una afección tal como el cáncer, en la que es deseable que se administre una dosis citotóxica del fármaco a células cancerosas sin destruir el tejido no canceroso circundante. El direccionamiento de fármacos eficaz debería reducir los efectos secundarios indeseables y a veces potencialmente mortales comunes en la terapia anticancerosa. Además, el direccionamiento puede permitir que los fármacos alcancen ciertos tejidos que de otro modo serían incapaces de alcanzar sin una nanopartícula dirigida.

Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar sistemas de administración que puedan administrar niveles terapéuticos de fármaco para tratar enfermedades tales como el cáncer, al tiempo que reduzcan también los efectos secundarios en el paciente.

Sumario de la invención

Continúa existiendo la necesidad de composiciones útiles en el tratamiento o la prevención o la mejora de uno o más síntomas de cáncer, particularmente cánceres que expresan antfgeno de membrana específico de próstata (PSMA), incluyendo, pero sin limitación, cáncer de próstata, cáncer pulmonar no microcítico, carcinoma colorrectal y lioblastoma, y tumores sólidos que expresan PSMA en la neovasculatura tumoral. En un aspecto, la invención proporciona una nanopartícula furtiva, que comprende:

una matriz polimérica y un agente terapéutico;

donde la matriz polimérica comprende un polímero no funcionalizado que comprende un copolfmero de ácido poliláctico y polietilenglicol o poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) y polietilenglicol; y

un polímero conjugado con un ligando unido covalentemente a un ligando PSMA de bajo peso molecular;

donde el ligando PSMA de bajo peso molecular es de Fórmulas I, II, III o IV:

I

II

III

y su enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos;

donde

m y n son cada uno independientemente 0, 1, 2 o 3; p es 0 o 1;

R1, R2, R4 y R5 se seleccionan cada uno, independientemente, del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y cualquier combinación de estos; y

R3 es H o alquilo C1-6,

y donde R1, R2, R4 y R5 comprenden un punto de unión a la nanopartfcula.

En otra realización de la nanopartfcula furtiva específica de diana de la invención, el ligando PSMA de bajo peso molecular tiene un peso molecular inferior a 1000 g/mol.

En la nanopartfcula furtiva específica de diana de la invención, la nanopartfcula comprende una matriz polimérica, donde la matriz polimérica comprende un polímero no funcionalizado que comprende un copolímero de PLA y PEG o PLGA y PEG, y un polímero conjugado con un ligando unido a un ligando PSMA de Fórmula I, II, III o IV. En otra realización, la matriz polimérica comprende PLGA o PLA y un copolímero de PLGA o PLA y PEG.

Una porción de la matriz polimérica comprende un polímero conjugado con un ligando comprende un polímero conjugado con un ligando unido covalentemente al ligando PSMA de bajo peso molecular. En una realización, el polímero conjugado con un ligando comprende un copolímero de ácido poliláctico y polietilenglicol o poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) y polietilenglicol. En otra realización, la matriz polimérica está unida covalentemente al ligando PSMA de bajo peso molecular a través del extremo libre de PEG. En otra realización más, la matriz polimérica está unida covalentemente al ligando PSMA de bajo peso molecular a través de un grupo carboxilo en el extremo libre de PEG. En otra realización más, la matriz polimérica está unida covalentemente al ligando PSMA de bajo peso molecular a través de un grupo funcional maleimida en el extremo libre de PEG.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de nanopartículas furtivas específicas de diana como las que se definen en la presente.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento del cáncer. En una realización, la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento de un tumor sólido prostético o no prostético. En otra realización, la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento de un tumor sólido prostético o no prostético en el que se expresa PSMA en la neovasculatura tumoral. En otra realización, la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata, carcinoma pulmonar no microcítico, carcinoma colorrectal o glioblastoma.

En una realización de la composición farmacéutica de la invención, la nanopartfcula tiene una cantidad de resto de dirección eficaz para el tratamiento del cáncer de próstata en un sujeto que lo necesite. En otra realización, la nanopartfcula tiene una cantidad de resto de dirección eficaz para el tratamiento de tumores sólidos que expresan PSMA en la neovasculatura tumoral en un sujeto que lo necesite. En otra realización más, el ligando de PSMA de bajo peso molecular tiene una K¡ de entre 0,5 nM y 10 nM.

En una realización de la composición farmacéutica de la invención, la nanopartfcula tiene una cantidad de agente terapéutico eficaz para el tratamiento del cáncer de próstata en un sujeto que lo necesite. En otra realización, la nanopartícula tiene una cantidad de agente terapéutico eficaz para el tratamiento de tumores sólidos que expresan PSMA en la neovasculatura tumoral en un sujeto que lo necesite.

En otra realización de la composición farmacéutica de la invención, la nanopartícula tiene una proporción de polímero unido a ligando respecto a polímero no funcionalizado eficaz para el tratamiento del cáncer de próstata. En otra realización, los polímeros de la matriz polimérica tienen un peso molecular eficaz para el tratamiento del cáncer de próstata. En otra realización más, la nanopartícula tiene una carga superficial eficaz para el tratamiento del cáncer de próstata.

En otra realización de la composición farmacéutica de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una nanopartícula furtiva específica de diana que comprende: una matriz polimérica y un agente terapéutico;

donde la matriz polimérica comprende un polímero no funcionalizado que comprende un copolímero de ácido poliláctico y polietilenglicol o pol¡(ác¡do láctico-co-ácido glicólico) y polietilenglicol; y

un polímero conjugado con un ligando unido covalentemente a un ligando PSMA de bajo peso molecular;

donde el ligando PSMA de bajo peso molecular es de Fórmulas I, II, III o IV:

i n in iv

y sus enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos; donde

m y n son cada uno, Independientemente, 0, 1, 2 o 3;

p es 0 o 1;

R1, R2, R4 y R5 se seleccionan cada uno, independientemente, del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y cualquier combinación de estos; y

R3 es H o alquilo C1-6;

y donde R1, R2, R4 y R5 comprenden un punto de unión a la nanopartícula.

2. La nanopartícula furtiva específica de diana de la reivindicación 1, donde el ligando PSMA de bajo peso molecular tienen un peso molecular menor de 1000 g/mol.

3. La nanopartícula furtiva específica de diana de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el polímero conjugado con un ligando comprende un copolímero de ácido poliláctico y polietilenglicol o polijácido láctico-co-ácido glicólico) y polietilenglicol.

4. La nanopartícula furtiva específica de diana de la reivindicación 13, donde el polímero conjugado con un ligando está unido covalentemente al ligando PSMA de bajo peso molecular a través de un grupo carboxilo o un grupo funcional maleimida en el extremo libre de PEG.

5. La nanopartícula furtiva específica de diana de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el agente terapéutico es docetaxel.

6. La nanopartícula furtiva específica de diana de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde R1, R2, R4 y R5 son cada uno, independientemente, alquilo C1-6 o fenllo, o cualquier combinación de alquilo C1-6 o fenilo, que están independientemente sustituidos una o más veces con OH, SH, NH2 o C02H, y donde el grupo alquilo puede estar interrumpido por N(H), S u O.

7. La nanopartícula furtiva específica de diana de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el ligando

PSMA de bajo peso molecular es

f?1

O

co2h

HOjC-l

X

irC02H

H H

N

H

H

y sus enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos; donde R1 es alquilo C1- 6 o fenilo, o cualquier combinación de alquilo C1-6 o fenilo, independientemente sustituido una o más veces con OH, SH, NH2 o C02H, donde el grupo alquilo puede estar interrumpido por N(H), S u O, y donde R1 comprende un punto de unión covalente a la nanopartícula.

8. La nanopartícula furtiva específica de diana de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el polímero

conjugado con un ligando es representado por:

o ch3 o r o

O O z nnr;_

O

J y

R

CH3

O CH3

° Y^°if' 'W-Y'

O

,Ra

`R1 O

z H02C-L X Jt~C02H

iríl B h

o 9 «£»

y

O o

z

co2h

co2h

donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las definiciones descritas para las Fórmulas I, II, III o IV en la reivindicación 1 o 6, y donde R7 y Rg son grupos alquilo, Rs es un enlace de tipo éster o amida, X = fracción molar de 0 a 1, Y = fracción molar de 0 a 0.5, X+Y = de 20 a 1720 y Z = de 25 a 455.

9. La nanopartícula furtiva específica de diana de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el polímero conjugado con un ligando es representado por:

o ch3 o

CH O O

O

O J y

co2h

R° o S

h°2c^nAn^co2h

H H H H

donde Ri es alquilo C1-6 o fenilo, o cualquier combinación de alquilo C1-6 o fenilo, Independientemente sustituido una o más veces con OH, SH, NH2 o C02H, donde el grupo alquilo puede estar Interrumpido por N(H), S u O; R7 y Rg son grupos alquilo; R8 es un enlace de tipo áster o amida, X = fracción molar de 0 a 1, Y = fracción molar de 0 a 0.5, X+Y = de 20 a 1720 y Z = de 25 a 455.

10. La nanopartícula furtiva específica de diana de la reivindicación 9, donde X es una fracción molar de 1 e Y es una fracción molar de 0.

11. La nanopartícula furtiva específica de diana de las reivindicaciones 9 o 10, donde el polímero conjugado con un ligando es representado por:

R,*'

-

o

CH3 0

0

r2.

O

°'R^NH

ho2c

o

donde R-i y R3 son grupos alquilo, y R2 es un grupo áster o amida.

12. La nanopartícula furtiva específica de diana de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o 6-11, en la que el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en agentes quimioterápicos tales como doxorubicina, gemcitabina, daunorubicina, procarbazina, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexato, 5-fluorouracilo, vinblastina, vincristina, bleomicina, paclitaxel, docetaxel, aldesleucina, asparaginasa, busulfán, carboplatino, cladribina, camptotecina, CPT-1.1, 10-hidroxi-7-etilcamptotecina, dacarbazina, S-l capecitabina, ftorafur, 5desoxiflurouridina, UFT, eniluracilo, desoxicitidina, 5-azacitosina, 5-azadesoxicitosina, alopurinol, 2-cloroadenosina, trimetrexato, aminopterina, metilen- 10-desazaaminopterina, oxaplatino, picoplatino, tetraplatino, satraplatino, platino-DACH, ormaplatino, CI-973, JM-216 y análogos de los mismos, epirubicina, 9-am¡nocamptotec¡na, 10,11- metilendioxicamptotecina, 9-nitrocamptotecina, TAS 103, vindesina, mostaza de L-fenilalanina, ifosfamida, mafosfamida, perfosfamida, trofosfamida carmustina, semustina, epotilonas A-E, tomudex, 6-mercaptopurina, 6- tioguanina, amsacrina, fosfato de etopósido, karenitecina, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, amantadina, rimantadina, lamivudina, zidovudina, bevacizumab, trastuzumab, rituximab y 5-fluorouracilo y combinaciones de los mismos, o un ARNip.

13. La nanopartícula furtiva específica de diana de una cualquiera de las reivindicaciones 16 o 6-11, en la que el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en mitoxantrona y docetaxel.

14. Una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de nanopartículas especificas de diana como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

15. Una composición farmacéutica de la reivindicación 14, para su uso en el tratamiento del cáncer.

16. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento de un tumor 5 sólido prostético o no prostético.

17. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 16, para su uso en el tratamiento de un tumor sólido prostético o no prostético en el que se expresa PSMA en la neovasculatura tumoral.

18. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata, carcinoma pulmonar no microcítico, carcinoma colorrectal o glioblastoma.

19. Una nanopartícula furtiva específica de diana que comprende un agente terapéutico y un compuesto de

fórmula:

F¡7

-

0 ch3

0

'A'V

°^'o-^y/

o>

n

X

O

O

L J >

X

------1

O

O

X

*____I

-

O

''° T'°n

1-----

O

X

u

1 O

O

co2h

H H H H

y 9 Wn

co2h co2h

(OR* )p ' "

O CH3 u

VoV^W

ch3 o

o HS^>o^^co2h

'K0'^t0vR^R4/ C02H

O CH,

ch3 o.o L J H

o o

co2h

donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones descritas para las Fórmulas I, II, III o IV en la reivindicación 1 o 6, y donde R7 y R9 son grupos alquilo, R8 es un enlace de tipo éster o amida, X = fracción molar de 0 a 1, Y = fracción molar de 0 a 0.5, X+Y = de 20 a 1720 y Z = de 25 a 455.

20. La nanopartícula furtiva específica de diana de la reivindicación 19, donde el compuesto es de fórmula: