Un compuesto de fórmula I: o una sal del mismo

Compuestos tricíclicos y su uso como moduladores del receptor de glucocorticoides.

Campo de la invención

La presente invención incluye compuestos que son moduladores del receptor de glucocorticoides. La presente invención también incluye composiciones y procedimientos de uso de los compuestos y composiciones.

Antecedentes de la invención

Los moduladores del receptor de glucocorticoides son ligandos del receptor de glucocorticoides que se usan para tratar una diversidad de afecciones debido a su potente actividad antiinflamatoria, antiproliferativa e inmunomoduladora. J. Miner, et al, Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14 (12): 1527 - 1545.

Los ejemplos de moduladores del receptor de glucocorticoides incluyen dexametasona, prednisona, prednisolona, RU-486, y como se describe en los documentos WO 2000/66522 y WO 2004/005229.

El tratamiento con moduladores del receptor de glucocorticoides está a menudo asociado a efectores secundarios, tales como pérdida ósea y osteoporosis.

La identificación de un modulador del receptor de glucocorticoides que sea eficaz, potente, y que tenga efectos secundarios mitigados satisface una necesidad médica.

Sumario de la invención

En una realización, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I:

en la que R¹ es -H o -P(O)(OH)₂; o una sal del mismo.

En otra realización, la invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula I y un vehículo. En otra realización, la invención se refiere a un procedimiento de poner en contacto un receptor de glucocorticoides con un compuesto de Fórmula I. Una realización adicional incluye procedimientos de tratamiento de una afección en un sujeto mediada por la actividad del receptor de glucocorticoides mediante la administración al sujeto de un compuesto de Fórmula I.

Descripción detallada

A. Definiciones

Para los términos definidos a continuación, se aplicarán estas definiciones, salvo que se proporcione una definición diferente en las reivindicaciones o en otra parte en esta memoria descriptiva.

El término "vehículo" describe un ingrediente distinto de un compuesto. Los vehículos pueden ser material o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen carga, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación líquido o sólido.

La expresión "poner en contacto un receptor de glucocorticoides" significa que los contactos in vivo, ex vivo, o in vitro se hacen con un receptor de glucocorticoides e incluye la administración de un compuesto o sal de la presente invención a un sujeto que tiene un receptor de glucocorticoides, así como, por ejemplo, la introducción de un compuesto o sal de la invención en una muestra que contiene una preparación celular, no purificada, o purificada que contiene el receptor de glucocorticoides. Por ejemplo, poner en contacto incluye las interacciones entre el compuesto y el receptor, tal como unión.

La expresión "afección relacionada con inflamación" incluye artritis, fibromialgia, espondilitis anquilosante, psoriasis, lupus sistémico eritematoso, gota, espondiloartropía no diferenciada, espondiloartritis de aparición juvenil, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino y dolor asociado a las afecciones anteriormente mencionadas. Los ejemplos específicos de artritis incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, artritis reactiva, artritis infecciosa, artritis psoriática, poliartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis reactiva juvenil, y artritis psoriática juvenil.

El término "modulación" o "moduladores" incluye antagonista, agonista, antagonistas parciales, y agonistas parciales.

El término "sujeto" se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, tales como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos, primates, o seres humanos.

El término "tratando" (y términos correspondientes "tratar" y "tratamiento") incluye tratamiento paliativo, restaurador, y preventivo ("profiláctico") de un sujeto. El término "tratamiento paliativo" se refiere a tratamiento que mitiga o reduce el efecto o intensidad de una afección en un sujeto sin curar la afección. El término "tratamiento preventivo" (y el término correspondiente "tratamiento profiláctico") se refiere a tratamiento que previene la aparición de una afección en un sujeto. El término "tratamiento restaurador" ("curativo") se refiere al tratamiento que detiene la progresión de, reduce las manifestaciones patológicas de, o elimina enteramente una afección en un sujeto. El tratamiento se puede hacer con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal o composición que provoca la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o sujeto que pretende un individuo, tal como un investigador, doctor, veterinario, o clínico.

B. Compuestos

La presente invención comprende, en parte, compuestos tricíclicos de fórmula I. Estos compuestos son útiles como moduladores del receptor de corticoides.

La presente invención incluye un compuesto de fórmula I

o una sal del mismo.

La presente invención incluye un compuesto de fórmula II:

o una sal del mismo.

La presente invención incluye los compuestos de Fórmula I o II en la que R¹ es -H o una sal del mismo.

La presente invención incluye los compuestos de Fórmula I o II en la que R¹ es -P(O)(OH)₂; o una sal del mismo.

La presente invención incluye (4βS,7R,8αR)-4β-bencil-7-hidroxi-N-(2- metilpiridin-3-il)-7-(trifluorometil)-4β-5,6,7,8,8α,9,10-octahidropfenantren-2-carboxamida o una sal del mismo; y dihidrógeno fosfato de (2R,4αS,10αR)-4α-bencil-7-((2-metilpiridin-3-il)carbamoil)-2-(trifluorometil)-1,2,3,4,4α,9,10,10α-octahidropfenantren-2-ilo o una sal del mismo.

Las sales de los compuestos de la presente invención incluyen las sales de adición de ácidos y sales básicas (incluyendo disales) de los mismos. En una realización, la presente invención incluye una sal clorhidrato del compuesto de fórmula I. En otra realización, la presente invención incluye una sal de calcio del compuesto de Fórmula I. En otra realización, la presente invención incluye una sal de sodio del compuesto de Fórmula I.

Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihi- drogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.

Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, de arginina, de benzatina, de calcio, de colina, de dietilamina, de diolamina, de glicina, de lisina, de magnesio, de meglumina, de olamina, de potasio, de sodio, de trometamina y de cinc.

Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley - VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Una sal se puede preparar fácilmente mezclando conjuntamente soluciones de compuestos de la presente invención y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse mediante filtración o se puede recuperar mediante evaporación del disolvente. El grado de ionización...

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

o una sal del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto es:

4. Una sal clorhidrato del compuesto de la reivindicación 1 ó 2.

5. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo y, opcionalmente, otra sustancia farmacológicamente activa, y un vehículo.

6. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección relacionada con inflamación.

7. Un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de asma, dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Alzheimer, depresión mayor psicótica, neuropatía, rechazo de transplantes, esclerosis múltiple, uveítis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis o asma.