Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas BLC con compañeros de unión.

compuesto de fórmula 1:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que independientemente para cada caso

m es 0, 1, 2 ó 3;

n, o y p son independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5;

R1 es -OH, -OC

(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7) o -N(R6)(R7);

R2 es -OH, -N(R8)(R9), -N(R)C(O)N(R8)(R9) o -N(R)C(O)R10; o tiene la fórmula 1b;**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/018471.

Solicitante: INFINITY DISCOVERY, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 780 Memorial Drive Cambridge, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CASTRO, ALFREDO, C., GROGAN, MICHAEL J., PELUSO,STEPHANE, LIU,Tao, SNYDER,Daniel A, TIBBITTS,Thomas T, DEPEW,Kristopher M, HOLSON,Edward B, HOPKINS,Brian T, KONEY,Nii O, MANN,David A, PEREZ,LAWRENCE BLAS, JOHANNES,CHARLES W, KEANEY,GREGG F, NEVALAINEN,MARTA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/422 (no condensados y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D261/02 (no condensados con otros ciclos)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas BLC con compañeros de unión

Antecedentes de la invención La apoptosis, o muerte celular programada, es importante para el desarrollo embrionario/anatómico normal, la defensa del hospedador y la supresión de la oncogénesis. Se ha implicado una regulación defectuosa de la apoptosis con el cáncer y muchas otras patologías humanas que son el resultado de un desequilibrio entre los 10 procesos de división celular y muerte celular. Un punto de control central de la apoptosis es la regulación de la liberación del citocromo C por parte de la mitocondria. La liberación del citocromo C la regulan, en parte, miembros de la familia de Bcl-2. La familia de proteínas de Bcl-2 incluye tanto moléculas anti-apoptóticas, tales como Bcl-2 y Bcl-XL, como moléculas pro-apoptóticas, como Bax, Bak, Bid y Bad. Bcl-2 contribuye a la progresión celular del cáncer previniendo la renovación celular normal causada por mecanismos fisiológicos de muerte celular. La sobreexpresión de Bcl-2 se ha observado en el 70 % de los cánceres de mama y muchas otras formas de cáncer.

Se ha mostrado que varias moléculas pequeñas inhiben la función de Bcl-2. Sin embargo, existe la necesidad de moléculas orgánicas pequeñas adicionales que se unan a Bcl-2 y bloqueen su función anti-apoptótica en cáncer y promuevan la muerte celular en tumores.

El documento WO 2006/009869 describe isoxazolidinas que se unen a las proteínas Bcl y bloquean la función antiapoptótica de Bcl en células cancerosas.

Sumario de la invención La presente invención se refiere en general a compuestos de isoxazolidina útiles para tratar el cáncer. Los compuestos de isoxazolidina de la invención se unen a una o más proteínas Bcl y bloquean la función antiapoptótica de Bcl en las células cancerosas y tejido tumoral que expresan la proteína Bcl.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que independientemente para cada caso

mes0, 1, 2ó3;

n, o y p son independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5;

R1 es -OH, -OC (O) R6, -OC (O) N (R6) (R7) , o -N (R6) (R7) ; 40 R2 es -OH, -N (R8) (R9) , -N (R) C (O) N (R8) (R9) , o -N (R) C (O) R10; o tiene la fórmula 1b;

R3 es alquilo C1-C30, haluro, alcoxi C1-C30, (cicloalquil) C3-C30 alcoxi C1-C30, aril (C5-C7) -alquiloxi (C1-C10) , o O (CH2) 2-N (R15) (R16)

R4; es -NMe2, -NEt2, -NHEt, -NHCH2CHMe2, -N (Me) CH2CHMe2, -NHCH2CH2OH, -N (Me) CH2CH2OH, -N (Me) CH2CO2H, -N (Me) CH2C (O) NH2, -N (Me) CH2C (O) NHMe, -N (Me) CH2C (O) NMe2, -NHC (O) Me, 1-piperidinilo,

4. morfolino, (R) -2- (hidroximetil) -1-pirrolidinilo, -NO2, Br, Cl, -C (O) Me.

R5 es -N (R17) (R18) ;

R6 y R7 son independientemente para cada caso H, alquilo C1-C30, aril (C5-C7) -alquilo (C1-C10) , heteroaril (C5-C7) alquilo (C1-C10) , en la que heteroarilo comprende de uno a cuatro heteroátomos, o -[C (R15) (R16) ]n-R19;

R8 y R9 son independientemente para cada caso H, alquilo C1-C30, aril (C5-C7) -alquilo (C1-C10) , o heteroaril (C5C7) -alquilo (C1-C10) , en la que heteroarilo comprende de uno a cuatro heteroátomos;

R10 es alquilo C1-C30, halo alquilo C1-C30 o -[C (R15) (R16) ]o-COOR;

R, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 son independientemente para cada caso H o alquilo C1-C30;

R17 y R18 son independientemente para cada caso H, alquilo C1-C30, arilalquilo C1-C30, heteroaril (C5-C7) -alquilo (C1-C10) , en la que heteroarilo comprende de uno a cuatro heteroátomos, alcoxi C1-C30, o -[C (R19) (R20) ]p-R21;

R19 y R20 son independientemente para cada caso H, hidroxi, alquilo C1-C30, alcoxi C1-C30, amino, aminoalquilo C1-C30, acilamino C1-C30, sulfonilamino, arilo (C5-C7) , aril (C5-C7) -alquilo (C1-C10) , cicloalquilo, heterociclilo (C3-C10) que comprende de uno a cuatro heteroátomos, heterociclilo (C3-C10) -alquilo (C1-C10) , en la que heterociclilo comprende de uno a cuatro heteroátomos, heteroarilo (C5-C7) que comprende de uno a cuatro heteroátomos, o heteroaril (C5-C7) -alquilo (C1-C10) , en la que heteroarilo comprende de uno a cuatro heteroátomos;

R21 es independientemente para cada caso H, alquilo C1-C30, arilo (C5-C7) , heteroarilo (C5-C7) que comprende de uno a cuatro heteroátomos, heterociclilo (C3-C10) que comprende de uno a cuatro heteroátomos, heterociclilo (C3C10) -alquilo (C1-C10) , en la que heterociclilo comprende de uno a cuatro heteroátomos, alcoxi C1-C30, alquilsulfonilo C1-C30, arilsulfonilo C5-C7, alquilsulfonamido C1-C30, arilsulfonamido C5-C7, amino, amido o carboxilo;

R22 independientemente para cada caso es haluro o alquilo C1-C30;

R23 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C30, hidroxialquilo C1-C30, alcoxi C1-C30-alquilo C1-C30, aciloxialquilo C1-C30 y haloalquilo C1-C30;

R24 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C30, hidroxialquilo C1-C30, alcoxi C1-C30-alquilo C1-C30, aciloxialquilo C1-C30 y haloalquilo C1-C30; y

R25 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C30, hidroxialquilo C1-C30, alcoxi C1-C30-alquilo C1-C30, aciloxialquilo C1-C30 y haloalquilo C1-C30.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -OC (O) Me, -OC (O) (CH2) 2Ph, -OC (O) CH2CHMe2, -OC (O) NHMe, -OC (O) NMe2, -OC (O) NHCH2 (4- (OH) -Ph) , -OC (O) NHPh, -OC (O) NHCH2Ph, -OC (O) NH (CH2) 4Ph, -OC (O) NH (CH2) 2Ph, -OC (O) NH (CH2) 2Me, OC (O) NH (CH2) 2NMe2, -OC (O) NH (CH2) 2NHC (O) Me, -OC (O) NH (CH2) 2CHMe2, -NHMe, -NH (CH2) 2Ph, -NHC (O) Me y NH (CH2) 2NMe2.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R1 es -OH.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R2 es -OH, -OC (O) Me, -OCH2CO2H, -OCH2CO2Et, -N3, N=C (NMe2) 2, -NH2, -NMe2, -NHC (O) Me, -NHC (O) CF3, -NHC (O) Ph, -NHC (O) NHPh, -NHC (O) CH2CH2CO2H, NHC (O) CH2CH2CO2Me, -NHCH2Ph, -NHCH2 (4-piridilo) , -NHCH2 (2-piridilo) , -NHCH2 (4- (CO2H) Ph) , -NHCH2 (3 (CO2H) Ph) , -NHEt, -NHCHMe2, -NHCH2CHMe2, -N (CH2CHMe2) 2, -NHCH2 (ciclopropilo) , o -NHC (O) CH2CH2NMe2.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R2 es -OH o -NH2.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R2 es -NH2.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R2 es -OH.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y

cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R3 es -OMe, -OEt, -OCH2 (ciclopropilo) , F, -O (CH2) 2NMe2, O (CH2) 2 (4-morfolino) , -OCH2 (4- (MeO) Ph) o -OCH2 (2-piridilo) .

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R3 es -OMe.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto que se ha mencionado anteriormente y cualquiera de las definiciones correspondientes, en el que R4 es -NMe2, -N (Me) CH2CH2OH, -N (Me) CH2C (O) NMe2, N (Me) CH2C (O) NHMe,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula 1:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que independientemente para cada caso m es 0, 1, 2ó 3; n, o y p son independientemente para cada caso 1, 2, 3, 4 ó 5; R1 es -OH, -OC (O) R6, -OC (O) N (R6) (R7) o -N (R6) (R7) ; R2 es -OH, -N (R8) (R9) , -N (R) C (O) N (R8) (R9) o -N (R) C (O) R10; o tiene la fórmula 1b;

R3 es alquilo C1-C30, haluro, alcoxi C1-C30, (cicloalquil) C3-C30 alcoxi C1-C30, aril (C5-C7) -alquiloxi (C1-C10) o O (CH2) 2-N (R15) (R16) R4; es -NMe2, -NEt2, -NHEt, -NHCH2CHMe2, -N (Me) CH2CHMe2, -NHCH2CH2OH, -N (Me) CH2CH2OH, - N (Me) CH2CO2H, -N (Me) CH2C (O) NH2, -N (Me) CH2C (O) NHMe, -N (Me) CH2C (O) NMe2, -NHC (O) Me, 1-piperidinilo, 4-morfolino, (R) -2- (hidroximetil) -1-pirrolidinilo, -NO2, Br, Cl, -C (O) Me; R5 es -N (R17) (R18) ; R6 y R7 son independientemente para cada caso H, alquilo C1-C30, aril (C5-C7) -alquilo (C1-C10) , heteroaril (C5-C7) alquilo (C1-C10) , en donde heteroarilo comprende de uno a cuatro heteroátomos, o -[C (R15) (R16) ]n-R19; R8 y R9 son independientemente para cada caso H, alquilo C1-C30, aril (C5-C7) -alquilo (C1-C10) o heteroaril (C5C7) -alquilo (C1-C10) , en donde heteroarilo comprende de uno a cuatro heteroátomos; R10 es alquilo C1-C30, halo alquilo C1-C30 o -[C (R15) (R16) ]o-COOR; R, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 son independientemente para cada caso H o alquilo C1-C30; R17 y R18 son independientemente para cada caso H, alquilo C1-C30, aril (C5-C7) -alquilo (C1-C10) , heteroaril (C5C7) -alquilo (C1-C10) , en donde heteroarilo comprende de uno a cuatro heteroátomos, alcoxi C1-C30 o [C (R19) (R20) ]p-R21; R19 y R20 son independientemente para cada caso H, hidroxi, alquilo C1-C30, alcoxi C1-C30, amino, aminoalquilo C1-C30, acilamino C1-C30, sulfonilamino, arilo (C5-C7) , aril (C5-C7) -alquilo (C1-C10) , cicloalquilo, heterociclilo (C3- C10) que comprende de uno a cuatro heteroátomos, heterociclilo (C3-C10) -alquilo (C1-C10) , en donde heterociclilo comprende de uno a cuatro heteroátomos, heteroarilo (C5-C7) que comprende de uno a cuatro heteroátomos o heteroaril (C5-C7) -alquilo (C1-C10) , en donde heteroarilo comprende de uno a cuatro heteroátomos; R21 es independientemente para cada caso H, alquilo C1-C30, arilo (C5-C7) , heteroarilo (C5-C7) que comprende de uno a cuatro heteroátomos, heterociclilo (C3-C10) que comprende de uno a cuatro heteroátomos, heterociclilo (C3C10) -alquilo (C1-C10) , en la que heterociclilo comprende de uno a cuatro heteroátomos, alcoxi C1-C30, alquilsulfonilo C1-C30, arilsulfonilo C5-C7, alquilsulfonamido C1-C30, arilsulfonamido C5-C7, amino, amido o carboxilo; R22 independientemente para cada caso es haluro o alquilo C1-C30; R23 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C30, hidroxialquilo C1-C30, alcoxi C1-C30-alquilo C1-C30, aciloxialquilo C1-C30 y haloalquilo C1-C30; R24 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C30, hidroxialquilo C1-C30, alcoxi C1-C30-alquilo C1-C30, aciloxialquilo C1-C30 y haloalquilo C1-C30; y R25 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C30, hidroxialquilo C1-C30, alcoxi C1-C30-alquilo C1-C30, aciloxialquilo C1-C30 y haloalquilo C1-C30.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,

(i) en el que R1 se selecciona entre -OH, -OC (O) Me, -OC (O) (CH2) 2Ph, -OC (O) CH2CHMe2, -OC (O) NHMe, OC (O) NMe2, -OC (O) NHCH2 (4- (OH) -Ph) , -OC (O) NHPh, -OC (O) NHCH2Ph, -OC (O) NH (CH2) 4Ph,

OC (O) NH (CH2) 2Ph, -OC (O) NH (CH2) 2Me, -OC (O) NH (CH2) 2NMe2, -OC (O) NH (CH2) 2NHC (O) Me, OC (O) NH (CH2) 2CHMe2, -NHMe, -NH (CH2) 2Ph, -NHC (O) Me y -NH (CH2) 2NMe2, ; o (ii) en el que R2 es -OH, -OC (O) Me, -OCH2CO2H, -OCH2CO2Et, -N3, -N=C (NMe2) 2, -NH2, -NMe2, -NHC (O) Me, -NHC (O) CF3, -NHC (O) Ph, -NHC (O) NHPh, -NHC (O) CH2CH2CO2H, -NHC (O) CH2CH2CO2Me, -NHCH2Ph, NHCH2 (4-piridilo) , -NHCH2 (2-piridilo) , -NHCH2 (4- (CO2H) Ph) , -NHCH2 (3- (CO2H) Ph) -NHEt, -NHCHMe2,

NHCH2CHMe2, -N (CH2CHMe2) 2, -NHCH2 (ciclopropilo) , o -NHC (O) CH2CH2NMe2, ; o (iii) en el que R3 es -OMe, -OEt, -OCH2 (ciclopropilo) , F, -O (CH2) 2NMe2, -O (CH2) 2 (4-morfolino) , -OCH2 (4 (MeO) Ph) u -OCH2 (2-piridilo) ; o (iv) en el que R4 es -NMe2, -N (Me) CH2CH2OH, -N (Me) CH2C (O) NMe2, -N (Me) CH2C (O) NHMe, o (R) -2

(hidroximetil) -1-pirrolidinilo; o 15 (v) en el que R22 se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl y terc-butilo; y m es 0 ó 1; y m es 0 ó 1; o (vi) en el que R23 y R24 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en metilo, hidroximetilo, alcoximetilo C1-C30, aciloximetilo C1-C30 y halometilo; o (vii) R25 se selecciona entre metilo, hidroximetilo, alcoxi C1-C30metilo, aciloximetilo C1-C30 y halometilo, o R23 es metilo, R24 es metilo y R25 es metilo; o (viii) en el que R1 es -OH; y R2 es -OH o -NH2; o R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; y R3 es -OMe, o R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; R3 es -OMe; y R4 es -NMe2; o (ix) en el que R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; R3 es -OMe; y R4 es -NMe2, -N (Me) CH2CH2OH, N (Me) CH2C (O) NMe2, -N (Me) CH2C (O) NHMe, o (R) -2- (hidroximetil) -1-pirrolidinilo; o (x) en el que R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; R3 es -OMe; R4 es -NMe2, -N (Me) CH2CH2OH, -N (Me) CH2C (O) NMe2, 25 N (Me) CH2C (O) NHMe, o (R) -2- (hidroximetil) -1-pirrolidinilo; R23 es metilo; R24 es metilo; y R25 es metilo; o (xi) en el que R1 es -OH; R2 es -OH o -NH2; R3 es -OMe; R4 es -NMe2; R23 es metilo; R24 es metilo; y R25 es metilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

4. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

y

5. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4; y al

menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 5

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 para su uso como un medicamento.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 para su uso en el tratamiento de cáncer o

enfermedad neoplásica. 10

8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicha enfermedad neoplásica se selecciona del grupo que consiste en leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica, mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica aguda, eritroleucemia, leucemia crónica, leucemia mielocítica (granulocítica) crónica, leucemia linfocítica crónica, policitemia vera, enfermedad de Hodgkin, 15 enfermedad no Hodgkin; mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de la cadena pesada, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, estadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer del cuello del útero, cáncer uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma microcítico de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, y cáncer endometrial, linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de células del manto, leucemia linfocítica crónica, cáncer de próstata, cáncer de mama, neuroblastoma, cáncer colorrectal, endometrial, ovárico, de pulmón, carcinoma hepatocelular, mieloma múltiple, cáncer de cabeza y cuello o testicular.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 en combinación con al menos un agente quimioterapéutico para su uso en el tratamiento del cáncer o enfermedad neoplásica. 10

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicacione.

7. 9, en donde el compuesto o los compuestos se administran por vía intramuscular, intravenosa, subcutánea, oral, tópica o intranasal, o por vía sistémica.

11. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicacione.

7. 10 en el que el paciente es un 15 mamífero, un primate o un ser humano.