Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia.

Compuesto de fórmula IA:**Fórmula**

en el que, independientemente para cada caso,

L es un alquenilo C2;

A es un anillo arilo monocíclico de 6 miembros, un anillo heteroarilo bicíclico de 8 ó 9 miembros, o un anillo arilo bicíclico de miembros; en el que el anillo heteroarilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O; y en el que los anillos arilo y heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados 15 entre alquilo C1-4, CH2OH, OR'', SR'', CN, N

(R'')2, CH2N(R'')2, NO2, CF3, CO2R'', CON(R'')2, COR'', NR''C(O)R'', F, Cl, Br, I y -S(O)rCF3, en los que R'' es H, alquilo o alcarilo;

R1 es, independientemente para casa caso, H, alquilo, cicloalquilo, arilo o alcarilo;

R2 es**Fórmula**

en el que el grupo B adyacente al grupo D se selecciona del grupo que consiste en: C(R1)2 y C≥O; D se selecciona, independientemente para cada caso, del grupo que consiste en: C(R1)2, NR1, C≥O,**Fórmula**

siempre que los dos grupos D sean diferentes, y en el que para D, B se selecciona del grupo que consiste en un enlace, C(R1)2 y C≥O;

J es NR1, CH2, CH2CH2 u O;

Q es N o CH;

r es 0, 1 ó 2;

R1 es tal como se ha definido previamente;

b es un número entero de 0 a 4;

a es 0; y

n es un número entero de 0 a 4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/038706.

Solicitante: Debiopharm International SA.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: Forum "après-demain", Chemin Messidor 5-7, CP 5911 1002 Lausanne SUIZA.

Inventor/es: PAULS, HEINZ, W., RAMNAUTH,JAILALL, SURMAN,Matthew David, BERMAN,JUDD, SAMPSON,PETER, MANNING,DAVID DOUGLAS, XIE,DEJIAN, DECORNEZ,HELENE YVONNE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/04 (Agentes antibacterianos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/73 (Radicales insustituidos amino o imino)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia

[1] La presente invención se realizó con el apoyo proporcionado por el Instituto Nacional de Salud; el gobierno, por lo tanto, tiene ciertos derechos en la invención.

Introducción

[2] Las infecciones causadas por o relacionadas con las bacterias son una causa principal de enfermedad en seres humanos en todo el mundo, y la frecuencia de resistencia a los antibióticos estándar ha aumentado drásticamente en la última década. Por lo tanto, existe la necesidad médica insatisfecha y la demanda de nuevos agentes que actúan contra dianas bacterianas.

[3] Ejemplos de dianas bacterianas potenciales son aquellas enzimas implicadas en la biosíntesis de ácidos grasos. Si bien el mecanismo general de la biosíntesis de ácidos grasos saturados es similar en todos los organismos, los sistemas de la ácido graso sintasa (FAS) varían considerablemente con respecto a su organización estructural. Se cree que los vertebrados y las levaduras poseen una FAS en la que todas las actividades enzimáticas están codificadas en una o dos cadenas de polipéptidos, respectivamente, y la proteína portadora de acilo (ACP) es una parte integral del complejo. En cambio, en FAS bacteriana, se sabe que cada una de las reacciones está catalizada por una enzima monofuncional distinta, y la ACP es una proteína discreta. Por lo tanto, puede ser posible lograr la inhibición selectiva del sistema bacteriano mediante agentes apropiados.

[4] Una de dichas dianas bacterianas potenciales es la proteína Fabl. Se cree que Fabl (previamente designada ENVM) funciona como una enoil ACP-reductasa en la etapa final de las cuatro reacciones implicadas en cada ciclo de la biosíntesis bacteriana de ácido grasos. Se cree que en este mecanismo, la primera etapa está catalizada por la (3-cetoacil-ACP sintasa, que condensa la malonil-ACP con acetil-CoA (FabH, sintasa III). Se cree que en las rondas subsiguientes, se condensa la malonil-ACP con la acil-ACP de cadena creciente (FabB y FabF, sintasas I y II, respectivamente). Se cree que la segundo etapa en el ciclo de elongación es la reducción de cetoéster por P- cetoacil-ACP reductasa dependiente de NADPH (FabG). La posterior deshidratación por p -hidroxiacil-ACP deshidrasa (ya sea FabA o FabZ) conduce a la trans-2-enoil-ACP. Finalmente, en la cuarta etapa, la trans-2-enoil- ACP se convierte en acil-ACP por una enoil-ACP reductasa (Fab I) que dependen de NADH o NADPH. Rondas adicionales de este ciclo, añadiendo dos átomos de carbono por ciclo, finalmente conducirían a palmitoil-ACP (16C), donde el ciclo se detiene en gran parte debido a la inhibición por retroalimentación de Fab I por palmitoil-ACP. Por lo tanto, se cree que Fabl es una enzima biosintética principal y es un punto regulador clave en el mecanismo de síntesis general de la biosíntesis bacteriana de ácidos grasos.

[5] En algunas bacterias, la etapa final de biosíntesis de ácidos grasos es catalizada por Fab I solamente, en otros por FABK, una reductasa dependiente de NADH y FMN, otros utilizan tanto Fabl y FABK.

[6] WO 1/2713 describe compuestos que son inhibidores de Fab I y que pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas.

[7] La presente invención proporciona, en parte, compuestos y composiciones con propiedades inhibidoras de Fabl.

Descripción resumida de la invención

[8] En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IA:

en el que, independientemente para cada caso,

L es un alquenilo C2;

A es un anillo arilo monocíclico de 6 miembros, un anillo heteroarilo bicíclico de 8 ó 9 miembros, o un anillo arilo bicíclico de 1 miembros; en el que el anillo heteroarilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O; y en el que los anillos arilo y heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1.4, CH2OH, OR, SR, CN, N(R)2, CH2N(R)2, N2, CF3, C2R, CON(R)2, COR, NRC()R, F, Cl, Br, I y -S()rCF3, en los que R es H, alquilo o alcarilo;

R1 es, independientemente para casa caso, H, alquilo, cicloalquilo, arilo o alcarilo;

/

en el que el grupo B adyacente al grupo D se selecciona del grupo que consiste en: C(R-i)2 y C=;

D se selecciona, independientemente para cada caso, del grupo que consiste en: C(Ri)2, NR-i, C=;

>

F¡1 N-B-(CH2)b-B-Q

N-B(CH2)b-B-Q

(CH2)n

siempre que los dos grupos D sean diferentes, y en el que para D, B se selecciona del grupo que consiste en un enlace, C(Ri)2 y C=;

J es NR-i, CH2, CH2CH2 u O;

Q es N o CH; r es , 1 ó 2;

Ri es tal como se ha definido previamente; b es un número entero de a 4; a es ; y

n es un número entero de a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[9] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y una sal o excipiente farmacéuticamente aceptable.

[1] En un tercer aspecto, la presente invención proporciona una pastilla para la reducción de los niveles bacterianos en un sujeto con una enfermedad relacionada con la bacteria, que comprende un compuesto de la presente invención.

[11] En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende una composición farmacéutica de la presente invención e instrucciones para el uso del mismo.

[12] En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para utilizar en el tratamiento de una infección bacteriana.

[13] En un sexto aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.

[14] Más generalmente, la presente memoria está dirigida a compuestos con propiedades inhibidoras de Fabl, así como otras enzimas. Otros usos para los compuestos y composiciones de la invención serán fácilmente discernióles para los expertos en la materia.

[15] En parte, la presente memoria se dirige a compuestos que afectarán a múltiples especies, los denominados a nti bacteria nos de "amplio espectro". Alternativamente, se pueden identificar compuestos de la invención que son selectivos para una o más especies de bacterianas u otros no mamíferos, y no para una o más especies de mamíferos (especialmente humanos).

[16] En parte, la presente memoria se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto con propiedades inhibidoras de Fabl.

[17] Las composiciones de la invención se pueden administrar por uno de una variedad de medios conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos de la invención se pueden preparar tal como se describe en este documento y tal como se conoce por los expertos en la materia.

[18] La actividad antimicrobiana de células completas para las composiciones antibacterianas de la presente memoria se puede determinar mediante la microdilución en caldo usando el procedimiento recomendado por el Comité Nacional de Normas de Laboratorio Clínico (NCCLS), Documento M7-A5, "Métodos para las pruebas de sensibilidad de dilución para bacterias que crecen aeróbicamente". Las composiciones de la presente memoria pueden analizarse, por ejemplo, en diluciones en serie de dos veces que varían de ,6 a 32 mcg/ml. En este ensayo se puede evaluar un panel de hasta 12 o más cepas bacterianas. Un panel puede consistir en, por ejemplo, las siguientes cepas de laboratorio: Enterococcus faecalis 29212, Staphylococcus aureus 29213, Staphylococcus aureus 433, Moraxella catarrhalis 49143, Haemophilus influenzae 49247, Streptococcus pneumoniae 49619, Staphylococcus epidermidis 124939,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula IA:

IA

en el que, independientemente para cada caso,

L es un alquenilo C2;

A es un anillo arilo monocíclico de 6 miembros, un anillo heteroarilo bicíclico de 8 ó 9 miembros, o un anillo arilo bicíclico de 1 miembros; en el que el anillo heteroarilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O; y en el que los anillos arilo y heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo Ci_4, CH2OH, OR, SR, CN, N(R)2, CH2N(R)2, N2, CF3, C2R, CON(R)2, COR, NRC()R, F, Cl, Br, I y -S()rCF3, en los que R es H, alquilo o alcarilo;

R1 es, independientemente para casa caso, H, alquilo, cicloalquilo, arilo o alcarilo;

R2 es

D

D

O

en el que el grupo B adyacente al grupo D se selecciona del grupo que consiste en: C(R-i)2 y C=;

D se selecciona, independientemente para cada caso, del grupo que consiste en: C(Ri)2, NR1, C=,

,R1

N-B-(CH2)b-B-Q

Ri,y

N-B-(CH2)b-B-Q J

(CH2)n

siempre que los dos grupos D sean diferentes, y en el que para D, B se selecciona del grupo que consiste en un enlace, C(Ri)2 y C=;

J es NR1, CH2, CH2CH2 u O;

Q es N o CH; r es , 1 ó 2;

R1 es tal como se ha definido previamente; b es un número entero de a 4; a es ; y

n es un número entero de a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R2es

en el que Ri es H.

3. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R2 es

en el que Ri es H y la D adyacente a B es NRi.

4. Compuesto, según la reivindicación 3, wherein B es C(R-i)2.

5. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que A es un arilo monocíclico de 6 miembros.

6. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que A es un arilo bicíclico de 1 miembros.

7. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que A es un heteroarilo bicíclico de 8 miembros.

8. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que A es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros.

9. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que A comprende al menos 1 heteroátomo.

1. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que A comprende al menos 2 heteroátomos.

11. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que A comprende al menos 1 átomo de nitrógeno.

12. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que A comprende al menos 1 átomo de oxígeno.

13. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que A comprende al menos 1 átomo de azufre.

14. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que A comprende al menos 2 átomos de azufre.

15. Compuesto, según la reivindicación 8, en el que A comprende al menos 1 átomo de oxígeno.

16. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre los siguientes:

clorhidrato de (E)-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7-il)-A/-(1-propil-naftalen-2- ilmetil)acrilamida;

clorhidrato de (E)-3-(3,3-dim etil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-pi rido[2,3-e][1,4]diazepin-7-il )-A/-metil-A/-( 3-metil-

benzo[b]tiofen-2-¡lmet¡l)acr¡lamida;

clorhidrato de (E)-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7-il)-A/-naftalen-2-ilmetil-

acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7-il)-A/-naftalen-1 -ilmetil-

acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-met¡l-A/-(3-metil-benzo[b]t¡ofen-2-ilmetil)-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[2,3- e][1,4]diazepin-7-il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(3,5-d¡metoxi-bencil)-A/-met¡l-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pir¡do[2,3-e][1,4]diazepin-7- il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-[2-(1H-lndol-3-il)-etil]-A/-met¡l-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-p¡rido[2,3-e][1,4]diazepin-7- il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-metil-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7-il)-A/-(2,4,5-

trimetoxibenc¡l)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(4-metox¡-naftalen-1-¡lmetil)-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-p¡r¡do[2,3- e][1,4]diazep¡n-7-il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-benzo[1,3]d¡oxol-5-ilmet¡l-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-pirido[2,3-

e][1,4]diazepln-7-il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(2,5-dimetox¡-benc¡l)-A/-met¡l-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7- ¡l)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(4-etox¡-3-metox¡-benc¡l)-A/-met¡l-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-pir¡do[2,3-e][1,4]diazep¡n- 7-¡l)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(2-etox¡-3-metoxi-benc¡l)-A/-met¡l-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-pir¡do[2,3-e][1,4]diazep¡n- 7-¡l)acr¡lamlda;

clorhidrato de (E)-A/-(3,4-dimetil-benc¡l)-A/-met¡l-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-pirido [2,3-e][1,4]diazepin-7- il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-metil-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[2,3-e][1,4]d¡azep¡n-7-il)-A/-(2,4,6-trimet¡l-

benc¡l)acr¡lamida;

clorhidrato de (E)-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7-¡l)-A/-(2,4,5-trimetil- bencll)acr¡lamida;

clorhidrato de (E)-A/-(3,4-d¡metoxi-bencil)-A/-metil-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7- il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-benzofuran-2-ilmetil-A/-metil-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7- il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-Metil-A/-(2-metil-naftalen-1-¡lmetil)-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[2,3- e][1,4]dlazepin-7-ll)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(2-etoxi-naftalen-1-¡lmet¡l)-A/-metil-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[2,3- e][1,4]dlazepin-7-ll)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(2-etoxi-bencil)-A/-metil-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7-

il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-p¡rido[2,3-e][1,4]diazepin-7-¡l)-A/-(2,3,4- trimetoxibencil)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(2,3-dihidro-benzo[1,4]d¡ox¡n-6-ilmetil)-A/-met¡l-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-plr¡do[2,3- e][1,4]diazepin-7-ll)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(2,3-d¡etoxi-bencil)-A/-metil-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-pirido[2,3-e][1,4]diazep¡n-7- il)acrilam¡da;

clorhidrato de (E)-A/-(3-etox¡-2-metoxi-bencil)-A/-metil-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-pirido[2,3-e][1,4]diazep¡n- 7-il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(2-etox¡-3-metil-bencil)-A/-metil-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-pirido[2,3-e][1,4]diazep¡n-7- ¡l)acrilam¡da;

clorhidrato de (E)-A/-(3-metoxi-2-propoxi-benc¡l)-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-pirido[2,3- e][1,4]d¡azepin-7-ll)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(3-metoxi-2-isopropoxi-benc¡l)-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-pirido[2,3- e][1,4]diazepin-7-il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-met¡l-A/-(3-metll-benzofuran-2-ilmetil)-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-p¡rido[2,3- e][1,4]diazepin-7-il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(3-cloro-2-metox¡-benc¡l)-A/-met¡l-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-pir¡do[2,3-e][1,4]diazepin- 7-il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(3-cloro-2-etoxi-bencil)-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-pirido[2,3-e][1,4]diazepin- 7-il)acrilam¡da;

clorhidrato de (E)-A/-(2,3-d¡h¡dro-benzo[1,4]d¡ox¡n-5-¡lmetil)-A/-metil-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-p¡rido[2,3- e][1,4]diazepin-7-il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(4,5-d¡met¡l-naftalen-1-¡lmetil)-A/-metil-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-p¡rido[2,3- e][1,4]diazepin-7-il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-met¡l-A/-(2-met¡l-benzofuran-3-ilmet¡l)-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-p¡rido[2,3- e][1,4]diazepin-7-il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-metil-A/-(1 -metil-1 /-/-indol-2-ilmetil)-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-pirido[2,3-

e][1,4]d¡azep¡n-7-M)acrilam¡da;

clorhidrato del éster etílico del ácido (E)-(7-{2-[metil-( 1 -metil-1 /-/-indol-2-ilmetil)carbamoil]vinil}-2-oxo-1,2,3,5- tetrahidro-pirido[2,3-e][1,4]diazepi n-4-il)acético;

clorhidrato de (E)-A/-(2,3-dimetoxi-bencil)-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7- ¡Ijacrllamlda;

clorhidrato de (E)-A/-met¡l-A/-(4-met¡l-naftalen-1-ilmet¡l)-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-pirido[2,3-

e][1,4]d¡azep¡n-7-M)acrilam¡da;

clorhidrato de (E)-A/-(2-metox¡-naftalen-1-¡lmetil)-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-pirido[2,3- e][1,4]diazepin-7-il)acrilamida;

clorhidrato de 1-((+)-(E)-A/-Met¡l-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-p¡rido[2,3-e][1,4]d¡azep¡n-7-il)-A/-(1-naftalen-1- il-etil)acrilamida;

clorhidrato de ('Sj-(-)-(E)-A/-Metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-p¡r¡do[2,3-e][1,4]d¡azep¡n-7-il)-A/-(1-naftalen-1- il-etil)acrilamida;

clorhidrato de (E)-/V-benzo[b]tiofen-2-ilmetil-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pir¡do[2,3-e][1,4]diazep¡n- 7-il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7-il)-A/-(3-

trifluorometilbencil)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(2-cloro-bencil)-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[2,3-e] [1,4]diazep¡n-7- il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-metil-A/-(4-metil-bencil)-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7- il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-3-[4-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7-il]-A/-metil-A/-(1-metil- 1H-¡ndol-2-llmet¡l)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-metil-A/-(1 -metil-1 /-/-indol-2-ilmetil)-3-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-p¡ rido[2,3-e][1,4]diazepin-7- il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-metil-A/-(3-metil-benzo[b]t¡ofen-2-ilmetil)-3-[4-(2-morfol¡n-4-il-etil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/- pirido[2,3-e][1,4]d¡azepin-7-il]acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-metil-A/-(3-met¡l-benzo[b]t¡ofen-2-ilmetil)-3-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-oxo-etil]-2-oxo-2,3,4,5- tetrahldro-1 H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7-il}acrilam¡da;

clorhidrato de (E)-A/-metil-A/-(3-metil-benzo[b]t¡ofen-2-ilmetil)-3-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 /-/- pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7-il]acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(2-etox¡-3-metox¡-benc¡l)-A/-met¡l-3-{4-[2-(4-met¡l-piperaz¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-pirido[2,3-e][1,4]d¡azepin-7-il}acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(4-fluoro-naftalen-1-¡lmet¡l)-A/-met¡l-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-pir¡do[2,3-

e][1,4]diazepin-7-il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(4-cloro-naftalen-1-¡lmet¡l)-A/-met¡l-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-p¡rido[2,3-

e][1,4]diazepin-7-il)acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-met¡l-A/-(3-met¡l-benzofuran-2-¡lmet¡l)-3-[4-(3-morfol¡n-4-il-prop¡l)-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H- pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7-il]acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-(2-¡sopropox¡-3-metox¡-benc¡l)-A/-met¡l-3-[4-(3-morfolin-4-¡l-prop¡l)-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H- pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7-il]acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-metil-A/-(3-metil-benzo[b]t¡ofen-2-ilmetil)-3-{4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)propil]-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1 /-/-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7-il}acrilamida;

clorhidrato de (E)-A/-Met¡l-A/-(2-met¡l-benzofuran-3-¡lmet¡l)-3-[4-(3-morfolln-4-¡l-prop¡l)-2-oxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H- p¡r¡do[2,3-e][1,4]d¡azep¡n-7-¡l]acr¡lamida;

clorhidrato de (E)-A/-(3-cloro-benzo[b]tiofen-2-¡lmetil)-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-pirido[2,3- e][1,4]diazepin-7-il)acr¡lam¡da;

clorhidrato de (E)-A/-(5-cloro-1 -metil-1 /-/-indol-2-¡lmetil)-A/-metil-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-p¡ rido[2,3-

e][1,4]d¡azep¡n-7-¡l)acr¡lam¡da;

clorhidrato de (E)-A/-(1,7-d¡met¡l-1/-/-¡ndol-2-¡lmet¡l)-A/-met¡l-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-p¡r¡do[2,3- e][1,4]diazepin-7-il)acr¡lamida;

clorhidrato de (E)-A/-(5-fluoro-3-met¡l-benzo[b]t¡ofen-2-¡lmetll)-A/-metil-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hp¡r¡do[2,3- e][1,4]diazepin-7-il)acr¡lamida;

clorhidrato de (E)-A/-(5-cloro-3-metil-benzo[b]t¡ofen-2-¡lmet¡l)-A/-met¡l-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hpir¡do[2,3- e][1,4]diazepin-7-¡l)acrilamida;

(E)-A/-met¡l-A/-(1-metil-1H-indol-3-ilmet¡l)-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pir¡do[2,3-e][1,4]diazep¡n-7-

il)acrilamida;

éster bencílico del ácido (E)-7-{2-[met¡l-(1-met¡l-1/-/-¡ndol-3-¡lmet¡l)-carbamo¡l]-v¡n¡l}-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-pir¡do[2,3- e][1,4]dlazepin-4-carboxílico;

(E)-A/-(1H-lndol-5-ilmetil)-A/-metil-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-p¡r¡do[2,3-e][1,4]diazepin-7-il)-acrilamlda;

(E)-A/-metil-A/-(1-metilindol-5-ilmetil)-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-p¡r¡do[2,3-e][1,4]diazepin-7-il)-acrilam¡da;

(E)-A/-(1H-lndol-7-ilmetil)-A/-metil-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-p¡r¡do[2,3-e][1,4]diazepin-7-il)-acrilamlda;

(E)-A/-metil-A/-(1-metilindol-7-ilmetil)-3-(4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-p¡r¡do[2,3-e][1,4]diazepin-7-il)-acrilamida;

(E)-A/-(1H-indol-6-ilmetil)-A/-metil-3-(4-met¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-p¡rido[2,3-e][1,4]diazepin-7-il)-acrilamida; y

clorhidrato de (E)-3-(3,3-dimet¡l-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-p¡r¡do[2,3-e][1,4]diazepin-7-il)-A/-metil-A/-(3-metil-

benzofuran-2-ilmetil)acrilamida.

17. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto es (E)-3-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- pirido[2,3-e][1,4]diazepin-7-il)-A/-metil-A/-(3-metil-benzofuran-2-ilmetil)acrilamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Compuesto, según la reivindicación 17, en el que el compuesto está en forma de una sal de clorhidrato.

19. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto inhibe Fabl con una K¡ de aproximadamente 5 pM o inferior, aproximadamente 1 pM o inferior, aproximadamente 1 nM o inferior, aproximadamente 1 nM o inferior, o aproximadamente 1 nM o inferior.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto inhibe Fabl con una IC5 de aproximadamente 3 pM o inferior, aproximadamente 1 pM o inferior, aproximadamente 1 nM o inferior, o aproximadamente 1 nM o inferior.

21. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto inhibe Fabl con una MIC de aproximadamente 32 pg/mL o inferior, aproximadamente 16 pg/mL o inferior, aproximadamente 8 pg/mL o inferior, aproximadamente 4 pg/mL o inferior, aproximadamente 2 pg/mL o inferior, aproximadamente 1 pg/mL o inferior, aproximadamente ,5 pg/mL o inferior, aproximadamente ,25 pg/mL o inferior, o aproximadamente ,125 pg/mL o inferior.

22. Composición farmacéutica que comprende un compuesto, según la reivindicación 1, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

23. Composición, según la reivindicación 22, en la que la composición se formula para administración intravenosa.

24. Composición, según la reivindicación 22, en la que la composición se formula para administración tópica.

25. Composición, según la reivindicación 22, en la que la composición se formula para administración oral.

26. Composición, según la reivindicación 25, en la que la composición se formula en comprimidos, de manera que la

cantidad de compuesto proporcionado en 2 comprimidos, tomados conjuntamente, proporciona una dosis de al menos la ED5, pero no más de diez veces la ED5.

27. Composición, según la reivindicación 22, en la que la composición se formula para administración parenteral, de manera que la cantidad de compuesto proporcionado en una inyección en bolo de 2 cm3 proporciona una dosis de al menos la ED5, pero no más de diez veces la ED5.

28. Pastilla para reducir los niveles bacterianos en un sujeto con una enfermedad relacionada con bacterias, que comprende un compuesto según la reivindicación 1.

29. Pastilla, según la reivindicación 28, en la que la pastilla proporciona un tratamiento eficaz contra bacterias durante al menos aproximadamente 8 horas.

3. Kit que comprende la composición farmacéutica, según la reivindicación 22, e instrucciones para su uso.

31. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para utilizar en el tratamiento de una infección bacteriana.

32. Utilización de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.