Composición farmacéutica para uso dérmico que comprende calcipotril y betametasona para el tratamiento de la psoriasis.

Una composición farmacéutica tópica no acuosa en la forma de una pomada,

una crema, una loción, un linimento u otra preparación líquida o semi-líquida untable para uso dérmico en el tratamiento de la psoriasis, sebopsoriasis, o dermatitis seborreica en humanos y otros mamíferos, dicha composición comprendiendo

un primer componente A farmacológicamente activo que consiste de calcipotriol y un segundo componente B farmacológicamente activo que consiste de betametasona o un éster de la misma y al menos un portador, solvente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Composición farmacéutica para uso dérmico que comprende calcipotril y betametasona para el tratamiento de la psoriasis

Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para uso dérmico que contienen al menos una vitamina D o análogo de vitamina D y al menos un corticosteroide. Más específicamente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dos o más compuestos farmacológicamente activos que tienen compatibilidad baja con respecto al valor de pH para la estabilidad óptima, preferiblemente, dichos compuestos farmacológicamente activos son al menos un análogo de vitamina D y al menos un corticosteroide.

Antecedentes de la Invención En el tratamiento de un número de condiciones que usan aplicación dérmica, por ejemplo en el tratamiento de la psoriasis, se indica a menudo emplear un tratamiento de combinación incorporando dos o incluso más compuestos farmacológicamente activos. Por lo tanto, en el tratamiento de por ejemplo la psoriasis, es común el usar un tratamiento de combinación que implica un compuesto esteroide, como un compuesto corticosteroide, y un análogo de vitamina D como el calcipotriol, y donde cada uno de los compuestos activos son formulados en preparaciones separadas. Se han llevado a cabo estudios clínicos en pacientes de psoriasis en donde el calcipotriol se administro por la mañana y el betametasona dipropionato o valerato a la tarde. La terapia de combinación fue más efectiva que la monoterapia. (Br. J Dermatol. 1996, 135 (3) . 379-84; Br. J. Dermatol. 1998, 138, 254-8; Nouv. Dermatol. 1994 Jan, 13 (10) , 746-51; Br. J. Dermatol. 1998 Jan, 139, 649-54) .

Hasta ahora no se ha descrito una composición que comprenda una combinación de un análogo de vitamina D y un esteroide tópico. Además, estos dos tipos de compuestos a menudo tienen valores de estabilidad óptimos de pH que difieren significativamente el uno del otro por lo que no es obvio intentar preparar una preparación farmacéutica tópica que contenga un compuesto esteroide junto con un análogo de vitamina D. La patente US Nº 5.565.462 se refiere a composiciones farmacéuticas tópicas que contienen ciertos compuestos de xantina, y donde dichas composiciones pueden contener adicionalmente compuestos activos, como esteroides y vitamina D y sus derivados. Sin embargo, no hay divulgación de una composición tópica que contenga tanto un esteroide como una vitamina D o análogo o derivado de vitamina D, tampoco hay ninguna descripción de un método de preparar dicha composición.

El siguiente ejemplo describe las dificultades encontradas cuando el experto en la materia desea preparar una composición de combinación para el uso tópico que comprenda tanto una vitamina D o un análogo o derivado de vitamina D y un esteroide tópico: El calcipotriol análogo de vitamina D, así como otros ejemplo de análogos de vitamina D, requiere un valor de pH por encima de 8 para la estabilidad máxima, mientras que los corticosteroides como la Betametasona (9-fluor-11, 17, 21-trihidroxi-16-metilpregna-1, 4-dieno-3, 20-diona) requieren valores de pH en el intervalo de 4-6 para la estabilidad máxima. Como los materiales y aditivos auxiliares de base tradicionalmente usados para preparar formulaciones tópicas, como cremas y/o pomadas, implican tener algún tipo de naturaleza ácida o alcalina o capacidad de reacción, no ha sido por lo tanto hasta ahora posible combinar estos dos compuestos activos en una formulación única mientras se mantiene una buena estabilidad de los compuestos activos.

Consecuentemente, los médicos han tenido que recurrir a dejar a los pacientes bajo este tipo de régimen de dos componentes realizar una aplicación secuencial de dos cremas/pomadas, cada una conteniendo uno de los compuestos formulados a su máxima estabilidad de pH. Esto puede llevar a incompatibilidad de las preparaciones de tal forma que los pacientes deben, por ejemplo, aplicar una crema/pomada por la mañana y la otra por la tarde. No hace falta decir, que el cumplimiento del paciente así como la dosificación de administración correcta es un problema bajo dichas circunstancias. Richards, H.L. y otros informan en J Am Acad Dermatol Oct 1999 ; 41 (4) :581-3 en un estudio de pacientes con psoriasis y su cumplimiento con la medicación. Informaron que el poco cumplimiento con el consejo de tratamiento en condiciones crónicas, como psoriasis, representa un reto principal para los profesionales del cuidado de la salud: El treinta y nueve por ciento los participantes informaron que no cumplieron con el régimen de tratamiento recomendado. El grupo de no cumplimiento tuvo una severidad auto-evaluada más alta de la psoriasis, eran más jóvenes, y tenían una menor edad en el comienzo que los que cumplían. El grupo de no cumplimiento informo que la psoriasis tuvo un impacto mayor en la vida diaria.

Es por lo tanto un objeto de la presente invención el proporcionar una composición farmacéutica para el uso dérmico en donde dicha composición alivia las inconveniencias de un régimen de dos componentes o multicomponente para el tratamiento de la psoriasis y otras enfermedades cutáneas inflamatorias incluyendo enfermedades de las uñas. La provisión de dicha composición resultará en una mejora sustancial de la calidad de vida para una población grande de pacientes de psoriasis, especialmente el grupo de no cumplimiento que tiene una severidad auto-evaluada más alta de psoriasis, siendo más jóvenes, y teniendo menos edad en el comienzo que los que cumplen.

Resumen de la invención Para resolver los problemas anteriormente mencionados, la invención de la presente Solicitud proporciona una composición farmacéutica tópica no acuosa en la forma de una pomada, crema, una loción, un linimento u otra preparación líquida o semi-líquida untable para uso dérmico en el tratamiento de la psoriasis, sebopsoriasis, o dermatitis seborreica en humanos y otros mamíferos, dicha composición comprendiendo un primer componente A farmacológicamente activo que consiste de calcipotriol y un segundo componente B farmacológicamente activo que consiste de betametasona o un éster de la misma y al menos un portador, solvente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención Además, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas para uso dérmico que contienen al menos una vitamina D o análogo de vitamina D y al menos un corticosteroide y que muestra una eficacia más alta en el tratamiento de la psoriasis y otras enfermedades cutáneas inflamatorias en humanos y otros mamíferos que cualquiera de los componentes farmacológicamente activos usados solos. Dicha eficacia se mide preferiblemente como un cambio de porcentaje en la puntuación PASI en la psoriasis y enfermedades cutáneas relacionadas, como sebo-psoriasis y dermatitis seborreica.

La puntuación PASI (Índice de Área y Severidad de la Psoriasis) evalúa la extensión y severidad de la psoriasis del paciente. Las siguientes fórmulas se usan para calcular la puntuación PASI:

Brazos 0, 2 (R+T+S) E=X

Tronco 0, 3 (R+T+S) E=Y

Piernas 0, 4 (R+T+S) E=Z

Donde R=puntuación par rojez, T=puntuación para grosor, S=puntuación para descamación, y E=puntuación para extensión donde la puntuación se evalúa de acuerdo con una escala de 0 a 4 de la manera siguiente:

0=ninguna implicación, 1=<10%, 2=10-29%, 3=30-49%, y 4=50-69%. La suma de X+Y+Z da la puntuación PASI total que puede variar de 0 a 64, 8.

Descripción de los Dibujos La Figura 1 es una ilustración gráfica del cambio del porcentaje en la puntuación PASI obtenida durante 4 semanas de ensayo clínico donde se compara la eficacia de una preparación de acuerdo con la invención que contiene hidrato de calcipotriol (52, 2 µg/g) y betametasona dipropionato (0, 643 mg/g) con la de una preparación en el mismo vehículo que contiene sólo hidrato de calcipotriol (52, 2 µg/g) y una preparación en el mismo vehículo de betametasona dipropionato (0, 643 mg/g) . La Figura 1 muestra una eficacia de la preparación de la invención que excede por mucho la eficacia obtenible por las dos preparaciones de un único componente. El cambio en la puntuación PASI refleja en el grupo de pacientes tratados con la preparación de la invención un éxito de tratamiento de psoriasis hasta ahora no obtenible por el tratamiento con preparaciones comerciales que contienen o calcipotriol

o betametasona, o alterando el tratamiento con dichas preparaciones comerciales (véase) proporcionando de este modo la ventaja de tener los dos componentes activos presentes en la misma preparación. (EOT=fin del tratamiento) .

La Figura 2 es una tabla que muestra las figuras para el cambio de porcentaje en la puntuación... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica tópica no acuosa en la forma de una pomada, una crema, una loción, un linimento u otra preparación líquida o semi-líquida untable para uso dérmico en el tratamiento de la psoriasis, sebopsoriasis, o dermatitis seborreica en humanos y otros mamíferos, dicha composición comprendiendo un primer componente A farmacológicamente activo que consiste de calcipotriol y un segundo componente B farmacológicamente activo que consiste de betametasona o un éster de la misma y al menos un portador, solvente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el componente B consiste de un éster de betametasona, como el 17-valerato o 17, 21-dipropionato.

3. Una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la forma de una composición mono-fase.

4. Una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación anterior que es una pomada.

5. Una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada en que la diferencia entre el pH de estabilidad óptima del mencionado primer componente A y el pH optimo del mencionado segundo componente B es al menos 1, comprendiendo además al menos un componente C solvente seleccionado del grupo consistente de:

(i) compuestos de fórmula general R3 (OCH2C (R1) H) xOR2 (I) en donde x está en el intervalo de 2-60, R1 en cada una de las unidades de x es independientemente CH3, R2 es alquilo C1-20 o benzoilo ramificado o de cadena lineal, y R3 es H o fenilcarboniloxi;

(ii) ésteres de alquilo di- (lineal o ramificado) -C4-10 de ácidos dicarboxílicos C4-C8;

(iii) benzoatos de alquilo C12-18 lineales o ramificados

(iv) ésteres de alquilo C2-4 lineal o ramificado de ácidos alcanóicos o alquenóicos C10-18 lineales o ramificados;

(v) diésteres de propilenglicol con ácidos alcanóicos C8-14; y

(vi) alcanoles C18-24 primarios ramificados

6. Una composición para el uso de acuerdo con la reivindicación precedente, en donde el mencionado componente C es seleccionado de compuestos de fórmula general H (OCH2C (R1) H) xOR2 (II) donde R1, x y R2 son como se ha definido en la reivindicación 5, y mezclas de los mismos.

7. Una composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el mencionado componente C es polioxipropilen-15-estearil éter.

8. Una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, que contiene de 0, 0001 a 0, 025% p/p del mencionado componente A, 0, 005 a 0, 1% del mencionado componente B, y 1 a 20% p/p del mencionado componente C solvente.

9. Una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, en el tratamiento, la composición se aplica tópicamente una o dos veces al día en una dosificación médicamente suficiente.