Derivados de 7-azaindol y su uso en la inhibición de c-Jun N-terminal cinasa.

Un compuesto de fórmula (I);**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que R1 representa un grupo cíclico hidrocarbonado no aromático de 5-7 miembros opcional e independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente

(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo etilendioxi, un grupo alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo hidroxialquilo de C1-6, -C(O)OH, -CONH2, un grupo NHR5, un grupo NR5R6 y -Ra-Rb;

en el que Ra representa un enlace sencillo o -CH2-;

en el que Rb representa un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros, un grupo arilo de C6-10 o un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros, opcional e independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo de C1-6;

en los que R5 y R6 se seleccionan independientemente de un grupo alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo hidroxialquilo de C1-6 o un grupo heterocíclico no aromático de 6 miembros;

en la que dos o más posiciones en R1 están opcionalmente en forma de puente con un grupo -X-, en el que X es O, CH2, CH2-CH2, NR7, CH2-CH2-CH2, CH2-CH(CH2-)-CH2 o N(R7)-CH(CH2-)CH2, para formar un sistema anular bicíclico o tricíclico, en los que R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 y en el que dicho puente puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos alquilo de C1-6, un grupo ciano, CO2NH2, un grupo hidroxialquilo de C1-6, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo alquil C1-6-amino o un grupo heterocíclico no aromático de 6 miembros;

en la que R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 7 miembros o un grupo haloalquilo de C1-6;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6,

y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/051428.

Solicitante: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 6-10, KOISHIKAWA 4-CHOME, BUNKYO-KU TOKYO 112-8088 JAPON.

Inventor/es: FARTHING, CHRISTOPHER NEIL, Khan,Afzal , GRACZYK,PIOTR PAWEL, DIMOPOULOS,PASCHALIS, BHATIA,GURPREET SINGH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/437 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas del... > A61P19/02 (para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis)

PDF original: ES-2532984_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Derivados de 7-azaindol y su uso en la inhibición de c-Jun N-terminal cinasa Campo de la invención

La invención se refiere a derivados de 7-azaindol o sus sales farmacéuticamente aceptables, a su uso en la inhibición de la actividad de c-Jun N-terminal cinasa (JNK), a su uso en medicina, y particularmente en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y/o insuficiencia orgánica. La invención también proporciona procedimientos para la fabricación de dichos derivados de 7-azaindol y composiciones que los contienen.

Antecedentes de la invención

Las c-Jun N-terminal cinasas (en lo sucesivo denominadas como JNKs) son una familia de serina/treonina proteína cinasas y miembros de la familia de proteína cinasas activadas por mitógenos (MAPK). Se han identificado tres genes distintos (JNK1, JNK2 y JNK3).

Se sabe que las JNKs están relacionadas con trastornos neurodegenerativos tales como esclerosis múltiple y enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide (documento W24/78756).

Además, la referencia de patente anterior también describe que derivados de 7-azaindol, que tienen un anillo en la posición C3 y un grupo aromático tal como un grupo fenilo o un grupo heterocíclico tal como un grupo morfolino en la posición C5, poseen actividad inhibidora de JNK.

También, se sabe que ciertos derivados de 7-azaindol que tienen sustitución (por ejemplo un grupo tiazolilo) en la posición C3 y sustitución (por ejemplo un grupo heterocíclico) en la posición C5 pueden mostrar actividad inhibidora in vitro frente a otras cinasas, a saber, TEC y JAK cinasas (documento W26/4984).

Sin embargo, no hay ninguna descripción de derivados de 7-azaindol que tengan un grupo pirazolilo en la posición C3 y un grupo carbocíclico no aromático en la posición C5.

Es deseable que un inhibidor de JNK tenga selectividad superior por JNK con respecto a otras cinasas. Esto es a fin de reducir el riesgo de efectos secundarios inesperados.

Descripción de la invención

En las circunstancias, los presentes inventores han realizado estudios intensos. Como resultado, han encontrado que los derivados de 7-azaindol que tienen un grupo pirazolilo en la posición C3 y un grupo cíclico hidrocarbonado no aromático en la posición C5 tienen una selectividad superior por JNK cinasas con respecto a otras cinasas, y muestran actividad in vivo significativa, completando de ese modo la presente invención.

Por lo tanto, el primer aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que R1 representa un grupo cíclico hidrocarbonado no aromático de 5-7 miembros opcional e independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo etilendioxi, un grupo alquilo de Ci-e, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo hidroxialquilo de Ci-6, -C()H, -CONH2, un grupo NHR5, un grupo NRbR6 y -Ra-Rb;

en el que Ra representa un enlace sencillo o -CH2-¡

en el que Rb representa un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros, un grupo arilo de C6-io o un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros, opcional e independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo de Ci_6;

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

N

R

H

(I)

en los que R5 y R6 se seleccionan independientemente de un grupo alquilo de Ci.6l un grupo alcoxl de C1.6, un grupo hidroxialquilo de Ci_6 o un grupo heterocícllco no aromático de 6 miembros;

en la que dos o más posiciones en R1 están opclonalmente en forma de puente con un grupo -X-, en el que X es O, CH2, CH2-CH2, NR7, CH2-CH2-CH2, CH2-CH(CH2-)-CH2 o N(R7)-CH(CH2-)CH2i para formar un sistema anular biclclico o tricíclico, en los que R7 se selecciona Independientemente de hidrógeno o un grupo alquilo de C1.6 y en el que dicho puente puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos alquilo de C1.6, un grupo daño, CO2NH2, un grupo hidroxialquilo de Ci.6, un grupo oxo, un grupo hldroxl, un grupo alquil Ci.6-amlno o un grupo heteroclclico no aromático de 6 miembros;

en la que R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci.6 opclonalmente sustituido con un grupo heteroclclico no aromático de 4 a 7 miembros o un grupo haloalquilo de Ci_6;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6 y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1.6.

En una realización preferida, el primer aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

da)

en la que R1 representa un grupo cíclico hldrocarbonado no aromático de 5-7 miembros, opcional e independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo etilendioxi, un grupo alquilo de C1.6, un grupo alcoxl de C1.6, un grupo hidroxialquilo de Ci_6, -C()H, un grupo (alquil examino, un grupo dl(alqull Ci.6)am¡no y -Ra-Rb;

en el que Ra representa un enlace sencillo o -CH2-;

en el que Rb representa un grupo heterocícllco no aromático de 4 a 7 miembros, un grupo arilo de C6-1 o un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros, opcional e Independientemente sustituido con 1 a 4 sustltuyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo de C-i-e;

en la que R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci.6 opclonalmente sustituido con un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 7 miembros o un grupo haloalquilo de C1.6.

**(Ver fórmula)**

Alternativamente, la presente Invención se refiere a un compuesto de fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R1 representa un grupo cíclico hidrocarbonado no aromático de 5-7 miembros opcional e Independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo etilendioxi, un grupo alquilo de C1.6, un grupo alcoxi de C1.6, un grupo hidroxialquilo de C1.6, -C()H, y -Ra-Rb; y en el que Ra, Rb y R2 son como se definen anteriormente para el compuesto de fórmula (la).

En una realización preferida, R1 representa un grupo clclopentllo, un grupo clclohexllo, un grupo clcloheptllo, un grupo clclopentenilo, un grupo clclohexenllo, un grupo clcloheptenllo, un grupo clclohexadienilo, borano, norborano, adamantano, 7-oxabiclclo[2.2.1]hept-2,3-eno, 7-oxablclclo[2.2.1]heptano, o 7-aminobiciclo[2.2.1]hept-2,3-eno, cada uno de los cuales puede estar opcional e Independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo etilendioxi, un grupo alquilo de Ci.6, un grupo alcoxl de C1.6, un grupo hidroxialquilo de C1.6, -C()H, un grupo (alquil examino, un grupo di(alquil Ci.6)amino y - Ra-Rb;

en el que Ra representa un enlace sencillo o -CH2-;

en el que Rb representa un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 7 miembros, un grupo arilo de Ce.1 o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcional e independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo de Cve.

Preferiblemente, R1 representa un grupo ciclohexilo opcional e independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo etilendioxi, un grupo alquilo de C1.6, un grupo alcoxi de Cve, un grupo hidroxialquilo de Ci_6, -C()H, un grupo (alquil C-i. 6)amino, un grupo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

**(Ver fórmula)**

NU

R:

H

(I)

en la que R1 representa un grupo cíclico hldrocarbonado no aromático de 5-7 miembros opcional e independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo etilendioxi, un grupo alquilo de C1.6, un grupo alcoxi de Ci-e, un grupo hidroxialquilo de Ci_6, -C()H, -CONH2, un grupo NHR5, un grupo NRbR6 y -Ra-Rb;

en el que Ra representa un enlace sencillo o -CH2-;

en el que Rb representa un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 8 miembros, un grupo arilo de C6-1 o un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros, opcional e independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo de C1.6;

en los que R5 y R6 se seleccionan independientemente de un grupo alquilo de Ci.6, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo hidroxialquilo de C1-6 o un grupo heterocíclico no aromático de 6 miembros;

en la que dos o más posiciones en R1 están opcionalmente en forma de puente con un grupo -X-, en el que X es O, CH2, CH2-CH2, NR7, CH2-CH2-CH2, CH2-CH(CH2-)-CH2 o N(R7)-CH(CHr)CH2, para formar un sistema anular bicíclico o tricíclico, en los que R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alquilo de C1.6 y en el que dicho puente puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos alquilo de C1.6, un grupo ciano, CO2NH2, un grupo hidroxialquilo de Ci.e, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo alquil Ci_6-amino o un 2 grupo heterocíclico no aromático de 6 miembros;

en la que R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-i-e opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 7 miembros o un grupo haloalquilo de C-ue;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci.e,

y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cve.

2. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que el compuesto es de

fórmula (la):

en la que R1 representa un grupo cíclico hidrocarbonado no aromático de 5-7 miembros, opcional e independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de 3 halógeno, un grupo oxo, un grupo etilendioxi, un grupo alquilo de Ci_6, un grupo alcoxi de Ci.6, un grupo hidroxialquilo de Ci_6, -C()H, y -Ra-Rb;

en el que Ra representa un enlace sencillo o -CH2-;

en el que Rb representa un grupo heterocíclico no aromático de 4 a 7 miembros, un grupo arilo de C6-io o un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros, opcional e independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del 35 grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo de Ci_6;

**(Ver fórmula)**

da)

en la que R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci.6 opcionalmente sustituido con un grupo heterocfclico no aromático de 4 a 7 miembros o un grupo haloalquilo de Ci_6.

3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R1 representa un grupo ciclohexilo opcional e independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo etilendioxi, un grupo alquilo de C-i-6, un grupo alcoxi de Ci_6, un grupo hidroxialquilo de Ci_6, -C()H, un grupo (alquil Ci-6)amino, un grupo di(alquil examino y -Ra-Rb;

en el que Ra representa un enlace sencillo o -CH2-;

en el que Rb representa un grupo heterocfclico no aromático de 4 a 7 miembros, un grupo arilo de C6-io o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, opcional e independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alquilo de Ci_e.

4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R1 representa un grupo cíclico hidrocarbonado no aromático de 5-7 miembros opcional e independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un átomo de flúor, un grupo oxo, un grupo etilendioxi, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo t-butilo, un grupo metoxi, un grupo metilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo azetidinilo, un grupo piperidilo, un grupo fluoropiperidilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo metilpiperazinilo, un grupo isopropilpiperazinilo, un grupo metildiazepanilo, un grupo morfolino, un grupo oxazepanilo, un grupo oxazocanilo, un grupo pirimidiloxi y un grupo fluorofenoxi.

5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o la reivindicación 4, en el que R1 representa un grupo cíclico hidrocarbonado no aromático de 5-7 miembros opcional e independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un grupo metilpiperazinilo, un grupo morfolino, un grupo oxazocanilo y un grupo oxazepanilo.

6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 representa un grupo ciclohexilo opcional e independientemente sustituido con 1 a 4 sustituyente(s) seleccionados del grupo que consiste en un grupo metilpiperazinilo, un grupo morfolino, un grupo oxazocanilo y un grupo oxazepanilo. 7

7. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del siguiente grupo, o una sal farmacéuticamente aceptable

del mismo:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

v

**(Ver fórmula)**

\

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

,N-N-Me

8. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es

**(Ver fórmula)**

9. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es

**(Ver fórmula)**

1. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es

**(Ver fórmula)**

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

1.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, para uso en medicina.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, para uso para prevenir y/o tratar un trastorno neurodegenerativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria y/o insuficiencia orgánica.

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, para uso para prevenir y/o tartar una enfermedad 15 autoinmunitaria seleccionada de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico,

glomerulonefritis, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, y enfermedad de injerto frente a hospedante.

15. Un compuesto para uso según la reivindicación 14, en el que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de

esclerodermia, dermatitis atópica y psoriasis.