Composición farmacéutica con glicosaminoglicanos y su uso en tratamiento de úlceras crónicas.

La invención se refiere a una composición de glicosaminoglicanospara el tratamiento de ulcera de pie diabético,

en concreto se refiere a heparínas de bajo peso molecular (HBPM) y heparínas de muy bajo peso molecular (HMBPM) en el tratamiento de ulceras crónicas, en particular de úlceras de pie diabético, y más en concretoen la fabricación de un medicamento para el tratamiento de úlceras crónicas, y en particular úlceras de pie diabético y úlceras depresión.

Composicion farmaceutica con glicosaminoglicanos y su uso en tratamiento de ulceras cronicasA

Campo de la invenciïn:

La invencion se refiere a una composicion de glicosaminoglicanos para el tratamiento de ulceras cronicas, en concreto ulceras de pie diabetico, y ulceras de presionA Mas en particular, se refiere a composiciones de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y heparinas de muy bajo peso molecular (HMBPM) en el tratamiento de ulceras cronicas, y mas en concreto en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de ulceras cronicasA

Estado de la tïcnica:

La Diabetes Mellitus (DM) es una enfermedad metabolica que se caracteriza por un aumento sostenido de los niveles de glucosa plasmaticos, lo que contribuye a la aparicion de neuropatia periferica y de complicaciones macro y microvascularesA Segun los datos publicados por la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) , la incidencia de la DM esta aumentada de forma alarmante, estimandose en 2000 una prevalencia en la poblacion mundial del 2, 8% y que esta cifra aumentara hasta el 4, 4% en 2030A Asi, en 2000 el numero de pacientes con DM rondaba los 171 millones y se estima que este numero se incremente hasta los 366 millones en el 2030A Este aumento en la incidencia de la DM se ha asociado entre otros factores al envejecimiento general de la poblacion, ya que existe una relacion directa entre la edad y la prevalencia de la enfermedadA En este sentido, se ha estimado que la prevalencia de la DM en Espana podria estar entre el 2% y el 6%; el 10% corresponderia a DM tipo 1, estando el 50% de los pacientes con DM tipo 2 sin diagnosticarA Teniendo en cuenta que los estudios publicados de prevalencia de DM en diferentes regiones de Espana son anteriores a 2002 y la tendencia al aumento de la incidencia, actualmente en Espana se estima que existirian mas de 2, 5 millones de personas diabeticasA

La afectacion neurologica, tanto del sistema periferico como del autonomo representa probablemente la complicacion mas frecuente de la DMA Puede ocurrir en ambos tipos de DM, y su prevalencia y severidad esta en relacion con los anos de evolucion de la diabetes y con el grado de control glucemicoA Se estima que esta complicacion afecta al 60% de los sujetos DM, siendo la principal causa de la aparicion de ulceras en los pies de los sujetos diabeticosA En esta linea, la American Diabetes Association en su sexagesima sesion cientifica establecio que el 15% de los pacientes con DM desarrollaban a lo largo de su vida una ulcera en el pie y que el 6% de las hospitalizaciones que se producen en sujetos diabeticos tienen como causa las ulceras del piesA De todas las ulceras que se producen en pacientes con diabetes, el 15% termina en amputacion, siendo las complicaciones asociadas a la DM la causa principal de las amputaciones no traumaticas (40-70%) , estando a su vez el 85% de las amputaciones que se producen en los pacientes diabeticos relacionadas con ulceras en el pieA En Estados Unidos se efectuan de forma anual 100A000 amputaciones, lo que repercute de forma considerable en el gasto sanitario, calculandose que en 2001 las ulceras y las amputaciones tuvieron en US un coste aproximado de 1000 millones de dolares y siendo este gasto en UK de 456 millones de dolaresA Estos costes derivados de la ulcera del pie diabetico varian en gran medida dependiendo de si se ha producido amputacion o no y asi, en un estudio realizado en Suiza en 1990, se observo que en el caso de aquellas ulceras que curaron y que no presentaban componente isquemico, los costes asociados fueron de 16A500 dolaresA Por el contrario, en los casos en los que fue necesaria una amputacion menor, los costes se elevaron a 27A000 dolares, ascendiendo a 63A000 dolares en el caso de que se produjera una amputacion mayorA

La definicion de pie diabetico propuesta por el Grupo de Consenso sobre Pie Diabetico de la Sociedad Espanola de Angiologia y Cirugia Vascular es: "Alteracion clinica de base etiopatogenica neuropatica inducida por la hiperglicemia mantenida, en la que con o sin coexistencia de isquemia, y previo desencadenante traumatico, se produce la lesion y/o ulceracion del pie"A

La ulceracion del pie es una complicacion significativa de enfermedades como la diabetes con una incidencia anual ligeramente superior al 2% (Abbott CAAA, et al (2002) The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohortA DiabetA MedA 19 (5) :377-84) A Se estima que un 15% de los pacientes con diabetes desarrollaran ulceras en algun momento de su vida (Reiber GA EA (1996) The epidemiology of diabetic foot problemsA DiabetA MedA 13 Suppl 1 :S6-11) y que alrededor de un 10%- 30% de los que presenten ulceras progresaran con la amputacion del miembro (Lipsky BAAA (2004) Medical treatment of diabetic foot infectionsA ClinA lnfeci DisA 39 Suppl 2:S104-14) A Ademas, esto se complica en el caso en el que se produce una isquemia en la extremidad inferior en la que aparece la ulcera, siendo producida en la mayor parte de los casos por insuficiencia de riego sanguineo por alta incidencia de trombosisA

En relacion con la mortalidad a los 5 anos de los pacientes a los que se les practica una amputacion de miembros inferiores, es de 50-60% (Reiber GA EA (1996) The epidemiology of diabetic foot problemsA DiabetA MedA 13 Suppl 1 :S6-11) A Se han utilizado diversos metodos para el tratamiento del paciente con pie diabetico que incluyen el control metabolico estricto, profilaxis de los factores de riesgo modificables, desbridamiento, empleo de apositos, tratamiento antimicrobiano de las infecciones, eliminacion de la presion del area lesionada, uso de injertos de piel, administracion de factores de crecimiento y el empleo de metodos de revascularizacion en caso de existir indicacionA

En la mayoria de los casos el tratamiento de este tipo de ulceras cronicas se realiza por via topica, por ejemplo, el empleo de apositos en las ulceras como las del pie diabetico es comunmente utilizadoA Entre los nuevos tipos de apositos estudiados en ensayos clinicos controlados se encuentran los apositos que se basan en membrana polimerica semipermeable, Promogran (matriz de colageno) , alginato, carboximetilcelulosa, hialuronan y presion subatmosferica (Eldor RA Y colA (2004) New and experimental approaches to treatment of diabetic foot ulcers: a comprehensive review of emerging treatment strategiesA DiahetA MedA 21 (11) :1161-73) A Tambien se han desarrollado metodos para crear sustitutos de piel que son colocados sobre la lesion ulcerosaA El Dermagraftï se produce sembrando fibroblastos de dermis humana sobre un andamio sintetico de material bioabsorbible que ha demostrado ser eficaz en las ulceras de bajo grado con una mayor proporcion de curacion en un menor tiempo (Marston WAAA, et alA (2003) Dermagraft Diabetic Foot Ulcer Study GroupA The efficacy and safety of Dermagraftï in improving the healing of chronic diabetic foot ulcers: results of a prospective randomized trialA Diabetes Care 26:1701-5) A El Apligrafï consta de una capa de dermis compuesta de fibroblastos humanos en una matriz de colageno tipo l bovino y una capa de epidermis formada de queratinocitos humanosA De manera similar, este sustituto de piel ha mostrado asociarse significativamente a una mayor y mas rapida curacion de lesiones cuando se aplica en ulceras neuropaticas de bajo grado y no infectadas (Veves AA, et al (2001) Graftskin, a human skin equivalent, is effective in the management of noninfected neuropathic diabetic foot ulcers: a prospective randomized multicenter clinical trialA Diabetes Care 24:290-5) A En un ensayo clinico fase lll, aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo, el Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (Platelet Derived Growth Factor, abreviado PDGF) en forma de gel mostro ser eficaz y seguro para el tratamiento de pacientes diabeticos que presentaban ulceras neuropaticas con buena perfusion sanguinea (Wieman TJA , et al (1998) Clinical efficacy of beclapermin (rh PDGF-BB) gelA Diabetes Care 21 (5) :822-7) A La mayoria de los pacientes (95%) incluidos en este estudio tenian ulceras con un area < 10 cm2 segun la evaluacion por planimetriaA El gel de becaplermina 100 Ig/g, en comparacion con placebo, aumento significativamente la proporcion de cierre completo de la lesion en un 43% (50 vsA 35%, p = 0A007) y redujo el tiempo para lograr dicho efecto en un 32% (86 vsA 127 dias, p = 0A013) A Los resultados satisfactorios con el PDGF o becaplermina (Regranexï) llevaron a su aprobacion para el tratamiento de las ulceras neuropaticas en las extremidades inferiores del diabetico que se extienden hasta el tejido subcutaneo o mas profundamente y tienen un adecuado flujo sanguineo (Brem HA, Sheehan PA, Boulton AJA (2004) Protocol for treatment of diabetic foot ulcersA AmA JA SurgA 187 (5A) : 1 S-1 OS)... [Seguir leyendo]

1A Composicion farmaceutica que comprende heparinas de bajo o muy bajo peso molecular para uso en el tratamiento de ulceras cronicas, caracterizada porque el tiempo de vida media plasmatica de la heparina esta entre 2, 3 y 6, 9 horas, y la dosis media diaria de la heparina esta entre 5A400 y 10A000 Ul/diaA

2A Composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 1, en la que la dosis media diaria se selecciona de una manera inversamente proporcional al tiempo de vida media plasmaticaA

3A Composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 2 anterior en la que, cuando el tiempo de vida media plasmatica de la heparina esta entre 6, 5 y 6, 9, la dosis media diaria es alrededor de 5A400 Ul/diaA

4A Composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 2 anterior en la que, cuando el tiempo de vida media plasmatica de la heparina esta entre 4, 0 y 4, 4, la dosis media diaria es alrededor de 7A600 Ul/diaA

5A Composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 2 anterior en la que, cuando el tiempo de vida media plasmatica de la heparina es alrededor de 3, 0, la dosis media diaria es alrededor de 10A000 Ul/diaA

6A Composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 2 anterior en la que, cuando el tiempo de vida media plasmatica de la heparina esta entre 2, 3 y 2, 8, la dosis media diaria es alrededor de 10A000 Ul/diaA

7A Composicion farmaceutica para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 anteriores, en la que la ulcera cronica es una ulcera de pie diabeticoA

8A Composicion para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la ulcera cronica es una ulcera de presionA

9A Composicion para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 anteriores, en la que la heparina de bajo peso molecular se administra por via intravenosaA

10A Composicion para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 anteriores, en la que la heparina de bajo peso molecular se administra por via subcutaneaA

11A Composicion para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 anteriores, en la que la heparina de bajo peso molecular se administra por via oralA

12A Composicion para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 anteriores, en la que la heparina de bajo peso molecular se administra por via topicaA

13A Uso de una composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 anteriores en la fabricacion de un producto medicinal para el tratamiento de ulceras cronicasA

14A El uso segun la reivindicacion 13, en el que la ulcera cronica es una ulcera de pie diabeticoA

15A El uso segun la reivindicacion 13, en el que la ulcera cronica es una ulcera de presionA