Formulaciones de solución farmacéutica estable para inhaladores de dosis medidas presurizados.

Una composición para aerosol que consiste en fumarato de formoterol como ingrediente activo,

en combinación con dipropionato de beclometasona, en una solución de un propelente licuado de HFA 134ª y 12% p/p de etanol como codisolvente, y ácido clorhídrico en una cantidad tal que la solución tiene un pH aparente entre 3,0 y 3,5.

Formulaciones de solución farmacéutica estable para inhaladores de dosis medidas presurizados

La invención se refiere a una solución farmacéutica estable a utilizar con inhaladores de dosis medidas (MDIs) presurizados, adecuados para administración de aerosoles. En particular, la invención se refiere a una solución a utilizar con inhaladores de dosis medidas (MDIs) presurizados, adecuados para administración de aerosoles que contienen agonistas l2 y que son estables a la temperatura ambiente durante una vida útil farmacéuticamente aceptable.

Los inhaladores de dosis medidas presurizados son dispositivos bien conocidos para administrar productos farmacéuticos a las vías respiratorias por inhalación.

Fármacos suministrados comúnmente por inhalación incluyen broncodilatadores tales como agonistas l2 y anticolinérgicos; corticosteroides, anti-leucotrienos, antialérgicos y otros materiales que pueden ser administrados eficazmente por inhalación, aumentando con ello el índice terapéutico y reduciendo los efectos secundarios del material activo.

El MDI utiliza un propelente para expeler gotitas que contienen el producto farmacéutico a las vías respiratorias como un aerosol. Las formulaciones para administración de aerosoles por MDIs pueden ser soluciones o suspensiones. Las formulaciones de solución ofrecen la ventaja de ser homogéneas con el ingrediente activo y los excipientes disueltos completamente en el vehículo propelente o su mezcla con co-disolventes adecuados tales como etanol. Las formulaciones de solución obvian también los problemas de estabilidad física asociados con las formulaciones de suspensión, asegurando con ello una administración uniforme y más consistente de la dosis.

Durante muchos años, los propelentes preferidos utilizados en aerosoles para uso farmacéutico han sido un grupo de clorofluorocarbonos que se conocen comúnmente como Freones o CFCs, tales como CCl3F (Freón 11 o CFC11) , CCl2F2 (Freón 12 o CFC-12) , y CClF2-CClF2 (Freón 114 o CFC-114) .

Recientemente, los propelentes de clorofluorocarbonos (CFC) tales como Freón 11 y Freón 12 han sido implicados en la destrucción de la capa de ozono, y su producción está siendo suprimida progresivamente.

Los hidrofluoroalcanos [ (HFAs) , conocidos también como hidro-fluoro-carbonos (HFCs) ] no contienen cantidad alguna de cloro, y están considerados como menos destructivos para el ozono, habiéndose propuesto éstos como sustitutos para los CFCs.

Los HFAs y en particular 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (HFA 227) han sido reconocidos como los candidatos óptimos para propelentes exentos de CFC, y se han descrito numerosas formulaciones medicinales de aerosoles que utilizan tales sistemas propelentes de HFA.

Debido a la mayor polaridad de los propelentes de HFA, en particular del HFA 134a (constante dieléctrica D º 9, 5) , con respecto a los vehículos de CFC (D: 2, 3) , las formulaciones de solución de HFA pueden experimentar en mayor grado problemas de estabilidad química con respecto a las formulaciones de CFC correspondientes.

La preparación de formulaciones de solución de HFA estables es aún más crítica cuando se trata de agonistas l2 broncodilatadores pertenecientes a la clase de los derivados de fenilalquilamino; dichos fármacos, como formoterol, 8-hidroxi-5-[ (1R) -1-hidroxi-2-[[ (1R) -2- (4-metoxifenil) -1-metiletil]amino]-etil]-2 (1H) -quinolinona (a la que se hace referencia en lo sucesivo como TA 2005) , y salbutamol (albuterol) y otros, pueden adolecer de problemas inherentes de estabilidad química debido a su sensibilidad a las condiciones oxidantes; además, teniendo en cuenta la presencia de algunos grupos funcionales tales como formamida, una mayor polaridad del vehículo puede acelerar la velocidad de reacciones de solvólisis.

Por lo que respecta al formoterol, la formulación de solución de CFC comercializada actualmente (Foradil®) exhibe una vida útil limitada, a saber, 12 meses a la temperatura del frigorífico, 4 ± 2ºC, y sólo 3 meses a la temperatura ambiente.

Por lo que concierne al salbutamol, no existe actualmente en el mercado formulación alguna como solución de HFA para administración de aerosoles.

En el caso de TA 2005, actualmente no está disponible formulación alguna para administración de aerosol.

Considerando los problemas reseñados, sería sumamente ventajoso proporcionar una formulación en forma de una solución de HFA a administrar por MDIs encaminada a proporcionar dosis farmacéuticas de agonistas l2 caracterizadas por una vida útil adecuada.

Objeto de la invención Es un objeto de la invención proporcionar una formulación en forma de solución de HFA para ser administrada por MDIs para proporcionar dosis farmacéuticas de agonistas l2 a las vías respiratorias inferiores de pacientes que sufren enfermedades pulmonares tales como asma, caracterizada por una vida útil adecuada. En particular, es un objeto de la invención proporcionar una formulación en forma de solución de HFA a administrar por MDIs para proporcionar dosis farmacéuticas de formoterol con una vida útil mayor que la de la formulación que se encuentra actualmente en el mercado.

De acuerdo con la invención, se proporciona una composición farmacéutica según la reivindicación 1.

La composición de la invención debe estar contenida en un MDI presurizado que tiene parte o la totalidad de sus superficies metálicas internas hechas de acero inoxidable, aluminio anodizado o revestidas interiormente con recubrimiento orgánico inerte.

De hecho, se ha encontrado que, en el caso de ciertos ingredientes activos tales como agonistas l2, su estabilidad química en formulaciones de solución de HFA podría mejorarse espectacularmente por una selección apropiada y combinada del tipo de los botes así como del intervalo de pH aparente. Se utiliza el calificativo ‘aparente' dado que el pH es característico realmente de líquidos acuosos en los cuales el componente dominante es el agua (Fracción Molar > 0, 95) . En disolventes relativamente aproticos tales como los vehículos de HFA-etanol utilizados en estos estudios, los protones no están hidratados; sus coeficientes de actividad difieren significativamente de aquellos en solución acuosa. Aunque es aplicable la ecuación de Nernst con respecto a la EMF, y el sistema de electrodos de vidrio del pH-metro generará una salida en milivoltios variable de acuerdo con la concentración de protones y la polaridad del vehículo, la lectura del "medidor de pH" no es un valor de pH verdadero. La lectura del medidor representa un pH o función de acidez aparente (pH') .

Cuando se valoró fumarato de formoterol con un ácido fuerte en un sistema de vehículo modelo disponible comercialmente (HFA 43-10MEE, Vertrel XF, DuPont) , de acuerdo con un método desarrollado por la solicitante, el perfil de pH' exhibe un valor débilmente negativo hasta aproximadamente pH' = 5, 5; después de ello, la función de acidez disminuye de manera brusca. Sorprendentemente, las formulaciones de HFA correspondientes resultaban mucho más estables por debajo de pH' 5, 5. Por lo que concierne a TA 2005, el perfil de pH' exhibe un valor débilmente negativo hasta aproximadamente pH' = 5, 0; después de ello, la función de acidez disminuye bruscamente.

Por otra parte, el uso de recipientes inertes permite evitar la lixiviación de iones metálicos o de álcali como consecuencia de la acción del ácido contenido en la formulación sobre las paredes interiores de los botes. Iones metálicos tales como Al3+ o álcali que se derivan respectivamente de los botes convencionales de aluminio o vidrio podrían catalizar a su vez reacciones oxidativas por radicales u otras reacciones químicas del ingrediente activo que dan lugar a la formación de productos de degradación.

Se describe también en los ejemplos de referencia una composición farmacéutica que contiene adicionalmente un componente de baja volatilidad de manera tal para aumentar el diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD) de las partículas de aerosol sobre la actuación del inhalador.

La expresión ‘% p/p' significa el porcentaje en peso del componente con respecto al peso total de la composición.

Podría predecirse que la vida útil de la formulación introducida en el dispositivo de la invención sea mayor que dos años a la temperatura del frigorífico (4-10ºC) y tres meses a la temperatura... [Seguir leyendo]

1. Una composición para aerosol que consiste en fumarato de formoterol como ingrediente activo, en combinación con dipropionato de beclometasona, en una solución de un propelente licuado de HFA 134ª y 12% p/p de etanol como codisolvente, y ácido clorhídrico en una cantidad tal que la solución tiene un pH aparente entre 3, 0 y 3, 5.

5 2. Una composición para aerosol según la reivindicación 1, que comprende ácido clorhídrico 1, 0 M en una cantidad entre 3 y 3, 5 !l.

3. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que se introduce en un recipiente que tiene parte o la totalidad de sus superficies metálicas internas hechas de acero inoxidable, aluminio anodizado,

o revestidas interiormente con recubrimiento orgánico inerte.

10 4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el recipiente está forrado con un recubrimiento orgánico inerte seleccionado de resinas epoxi-fenólicas, perfluoroalcoxialcano, perfluoroalcoxialquileno, perfluoroalquilenos tales como politetrafluoroetileno, etileno-propileno fluorado, poliéter-sulfona, y un copolímero de etileno-propileno-poliéter-sulfona fluorado.

Fig. 1

Efecto del ácido clorhídrico sobre la función de acidez (pH') de la solución de fumarato de formoterol (12 !g/100 !l) en Vertrel XF/HFA que contiene 20% p/p de etanol.

Efecto del ácido clorhídrico sobre la función de acidez (pH') de la solución de fumarato de formoterol (12 !g/100 !l) en Vertrel XF/HFA que contiene 12% p/p de etanol.

(IPM = Miristato de Isopropilo)