2-Hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-1-(4-pentiloxibencil)piperidina como inhibidor de la glucosilceramida sintasa (GCS).

El compuesto 3,4,5-piperidintriol, 2-(hidroximetil)-1-[(4-(pentiloxi)fenil)metil]-, (2S,3S,4R,5S) o una salfarmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Hidroximetil-3, 4, 5-trihidroxi-1- (4-pentiloxibencil) piperidina como inhibidor de la glucosilceramida sintasa (GCS)

La presente invención se refiere a un derivado de piperidina novedoso útil como inhibidor de la glucosilceramida sintasa (GCS; UDP-glucosa:ceramida glucosiltransferasa, UDP-glucosa:N-acilesfingosina D-glucosiltransferasa, EC 2.4.1.80) , procedimientos para su preparación y su uso en medicina, específicamente en el tratamiento y la prevención de estados patológicos mediados por GCS. El compuesto encuentra uso en el tratamiento de enfermedades de almacenamiento de glicolípidos, enfermedades asociadas a acumulación de glicolípidos, cánceres en los que es anormal la síntesis de glicolípidos, enfermedades infecciosas provocadas por microorganismos que usan glicolípidos de superficie celular como receptores, enfermedades infecciosas en las que la síntesis de glucosilceramida es esencial o importante, enfermedades en las que se produce una excesiva síntesis de glicolípidos, trastornos neuronales y lesión neuronal.

La GCS es una enzima intracelular que cataliza el ensamblaje de la uridina difosfato-glucosa y ceramida en el glicolípido, glucosilceramida. Se ha explorado el papel de la GCS en la regulación de los niveles de ceramida, ya que esta molécula puede inducir la muerte celular apoptópica (J. Biol. Chem., 2000, 275 (10) , 7138 -43) . También se ha investigado el papel de la GCS en el mantenimiento de las ‘balsas’ de colesterol/glicolípido, dominios de membrana de la superficie celular de permeabilidad y funcionalidad especializada que parece que están implicadas en una diversidad de episodios de transducción de señal, (Nature, 1997, 387 (6633) , 569 - 72) .

La GCS se considera que es una diana para tratar ciertas enfermedades humanas. La glucosilceramida y glicolípidos relacionados estructuralmente se almacenan en los lisosomas de pacientes con enfermedades genéticas, que se producen a partir de una mutación en una de las enzimas que degradan los glicolípidos esenciales (por ejemplo, enfermedades de Gaucher, Tay Sachs, Sandhoffs, gangliosidosis GM1 y Fabr y ) . El almacenamiento de glicolípidos también se produce como un efecto secundario en algunos tejidos (por ejemplo, tejido neuronal) con enfermedades de almacenamiento genético tal como enfermedad de Niemann-Pick C, mucopolisacaridosis, tipo IV de mucolipidosis (Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 26 de mayo de 1998, 95 (11) , 6373 - 8) y a-manosidosis (Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 15 de diciembre de 1991, 88 (24) , 11330 - 4) . Los inhibidores de la GCS se pueden aplicar para reducir la velocidad de síntesis de glicolípidos en células enfermas de manera que existe menos glicolípido presente para ser almacenado, un planteamiento de tratamiento denominado privación de substrato. Los estudios han demostrado que los inhibidores de la GCS se pueden usar para reducir la acumulación de glicolípidos observada en modelos de células y animales de trastornos de almacenamiento de glicolípidos (Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 1999, 96 (11) , 6388 - 93; Science, 1997, 276 (5311) , 428 - 31; J. Clin. Invest., 2000, 105 (11) , 1563

- 71) . Además, los ensayos clínicos han demostrado que los inhibidores de la GCS, tales como, Nbutildeoxinojirimicina (NB-DNJ) son útiles en el tratamiento de pacientes humanos con enfermedad de Gaucher (Lancet, 2000, 355 (9214) , 1481 - 5) . El uso de la imino azúcar NB-DNJ como un inhibidor de la GCS se desvela en los documentos EP-A-0698012. EP-A-0536402 y EP-A-0698012 desvelan que derivados de N-alquilo de deoxigalactonojirimicina, por ejemplo, N-butildeoxigalactonojirimicina (NB-DGJ) , también se puede usar en el tratamiento de trastornos de almacenamiento de glicolípidos. El documento EP-A-0698012 también desvela que los derivados N-butilo correspondientes de manosa (NB-DMJ) , fucosa (NBDFJ) y N-acetilglucosamina (NB-NAG) no actúan como inhibidores de la biosíntesis de glicolípidos.

También se ha propuesto el uso de inhibidores de la GCS en el tratamiento de malignidades humanas. Los tumores pueden sintetizar cantidades anormales de glicolípidos que están normalmente presentes/ ausentes en tejidos normales. Además los glicolípidos, o gangliósidos, en particular los secretan células tumorales y los liberan en el espacio extracelular y el torrente sanguíneo. Tanto el vertido tumoral como la superficie celular unidos a gangliósidos tumorales pueden influir en las interacciones de células huésped tumorales tales como los contactos o la adhesión célula - célula (Methods Enzymol., 2000, 312, 447 - 58) , movilidad celular (Mol. Chem. Neuropathol., 1995, 24 (2-3) , 121-35) , episodios de señalización de factor de crecimiento (J. Biol. Chem., 2000, 275 (44) , 34213 - 23) , angiogénesis estimulada por tumor (Acta. Oncol., 1997, 36 (4) , 383 - 7) y respuestas inmunes específicas de tumores (J. Immunol., 1 de octubre de 1999, 163 (7) , 3718 - 26) . Todos estos episodios pueden afectar el desarrollo y progresión de tumores. Los glicolípidos, glucosilceramida en particular, se sabe que se acumulan en células tumorales resistentes a fármacos múltiples (MDR) (Anticancer Res., 1998, 18 (1B) , 475 - 80) y tratamiento in vitro de estas células con inhibidores de la GCS pueden invertir el fenotipo de la MDR (J. Biol. Chem., 1997, 272 (3) , 1682 - 7; Br. J. Cancer, 1999, 81 (3) , 423 - 30) .

Los glicolípidos de la superficie celular también tienen papeles en la enfermedad infecciosa, que sirven como receptores para la unión de bacterias patógenas (APMIS, diciembre de 1990, 98 (12) , 1053 - 60, Revisión) , hongos (Infect. Immun., Julio de 1990, 58 (7) , 2085 - 90) y virus (FEBS Lett., 7 de mayo de 1984, 170 (1) , 15 - 8) . Además, los glicolípidos sobre la superficie de la célula están unidos por toxinas bacterianas (Methods Enzymol., 2000, 312, 459 - 73) por ejemplo, la subunidad de B de toxina de cólera (gangliósido GM1) y verocitotoxina (globotriaosilceramida GB3) (J. Infect. Dis., 2001, supl. 70 - 73, 183) .

El uso de Inhibidores de la GCS también puede ser apropiado en numerosas indicaciones clínicas diferentes que están asociadas con anormalidades en la síntesis de glicolípidos. Las lesiones ateroscleróticas de la aorta humana tienen un mayor contenido de gangliósidos que las regiones no afectadas de la aorta y concentraciones de gangliósido en suero en pacientes ateroscleróticos son mayores que en los individuos normales (Lipids, 1994, 29 (1) , 1 - 5) . El tejido derivado de los riñones de pacientes con enfermedad renal poliquística contiene altos niveles de tanto glucosilceramida como lactosilceramida (J. Lipid. Res., junio de 1996, 37 (6) , 1334 - 44) . La hipertrofia renal en un modelo animal de diabetes está asociada a incrementos en la síntesis de glicolípidos, (J. Clin. Invest., marzo de 1993, 91 (3) , 797 - 803) .

El metabolismo de glicolípidos también desempeña en un papel crítico en los trastornos neuronales, tales como enfermedad de Alzheimer y epilepsia. Por ejemplo, neuronas de pacientes de Niemann-Pick C (NPC) presentan ovillos fibrilares reminiscentes de la morfología observada en la enfermedad de Alzheimer.

La unión de gangliósidos GM1 por la beta-proteína amiloide induce cambios de conformación que apoyan su formación de polímeros fibrosos, y la deposición fibrilar de esta proteína es un episodio temprano de enfermedad de Alzheimer (Yanagisawa et al., 1995, Nat. Med. 1, 1062 - 6; Choo-Smith et al., 1997, Biol. Chem., 272, 22987 - 90) . De este modo, la disminución de la síntesis de GM1 mediante el uso de agentes de inhibidores de la GCS, por ejemplo, NB-DNJ, puede inhibir la formación de fibras observada en la enfermedad de Alzheimer.

Por el contrario, los ensayos clínicos preliminares han mostrado que los procesos neurodegenerativos observados en la enfermedad de Parkinson, apoplejía y lesiones de la médula espinal parecen mejorar mediante tratamiento de pacientes con gangliósido GM1 (Alter, (1998) , Ann. NY Acad. Sci., 845, 391 - 4011; Schneider, 1998, Ann. NY. Acad. Sci., 845, 363 - 73; Geisler, (1998) , Ann. NY. Acad. Sci., 845, 374 - 81) . Es posible que la coadministración de inhibidores de la síntesis de glucosilceramida proporcionarían mayor control clínico sobre este curso de tratamiento. Los inhibidores de la GCS como NB-DNJ limitarían las inconsistencias específicas de paciente mediante el bloqueo de su síntesis de glicolípido neuronal. Además, la inhibición de la síntesis de glucosilceramida limitaría el metabolismo de glicolípidos administrados en otras, quizás formas no productivas. De este modo, la capacidad de modular la... [Seguir leyendo]