USO DE DERIVADOS SULFAMIDA HETEROCÍCLICOS BENZOCONDENSADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD.

Uso de derivados sulfamida heterocíclicos benzocondensados para el tratamiento de la obesidad Campo de la invención La presente invención hace referencia a la utilización de derivados de sulfamida heterocíclicos benzocondensados para el tratamiento de la obesidad, para promover la pérdida de peso y/o para suprimir el apetito. Antecedentes de la invención La obesidad es un estado de exceso de masa de tejido adiposo. Aunque a menudo se considera como equivalente a un peso corporal aumentado, este no es necesariamente el caso, individuos magros pero muy musculados pueden tener sobrepeso por estándares arbitrarios sin tener una adiposidad aumentada. Los pesos corporales se distribuyen de forma continua en poblaciones, de modo que una distinción médicamente significativa entre magro y obeso es algo arbitraria. La obesidad, por tanto, se define más eficazmente evaluando su relación con la morbilidad o la mortalidad. Aunque no es una medida directa de la adiposidad, el procedimiento más extendido para determinar la obesidad es el índice de masa corporal (IMC), que es igual al peso/altura 2 (en kg/m 2 ). Otros enfoques para cuantificar la obesidad incluyen la antropometría (grosor del pliegue de la piel), densitometría (pesaje bajo el agua), imagen por tomografía computerizada (TC) o por resonancia magnética (IRM), e impedancia eléctrica. Utilizando datos de las Metropolitan Life Tables, los IMC para el valor medio de todas las alturas y marcos tanto entre hombres como entre mujeres oscilan desde 19 a 26 kg/m 2 ; a un IMC similar, las mujeres tienen más grasa en el organismo que los hombres. Basándose en datos inequívocos de morbilidad sustancial, se emplea más comúnmente un IMC de 30 como un umbral de obesidad tanto para varones como para mujeres. Los estudios epidemiológicos a gran escala sugieren que la morbilidad por cualquier causa, metabólica, y cardiovascular comienza a aumentar (aunque a una velocidad lenta) cuando los ICM son 25, lo que indica que el punto de inflexión para la obesidad debe bajarse. Algunas autoridades utilizan el término sobrepeso (más que obeso) para describir individuos con ICM entre 25 o 27 y 30. Un IMC entre 25 y 30 debería considerarse como médicamente significativo y merecedor de intervención terapéutica, especialmente en presencia de factores de riesgo que están influenciados por la adiposidad, tales como la hipertensión y la intolerancia a la glucosa. Datos recientes de los National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) muestran que el porcentaje de la población estadounidense adulta con obesidad (IMC > 30) ha aumentado del 14,5% (entre 1976 y 1980) al 22,5% (entre 1998 y 1994). Hasta un 50% de los adultos de EE. UU. 20 años de edad tenían sobrepeso (definido como IMC > 25) entre los años 1998 y 1991. Debido a que existe un riesgo sustancial para la salud en muchos individuos con IMC entre 25 y 30, el aumento de la prevalencia de la obesidad médicamente significativa supone una gran preocupación. La obesidad es más frecuente entre las mujeres y entre los pobres; la prevalencia en niños también está aumentando a una velocidad preocupante. La obesidad tiene importantes efectos adversos sobre la salud. Los individuos con obesidad mórbida (>200% del peso corporal ideal) tienen un aumento de hasta doce veces de la mortalidad. Las tasas de mortalidad aumentan a medida que aumenta la obesidad, particularmente cuando la obesidad está asociada con un aumento de grasa intraabdominal (ver anteriormente). También se observa que el grado en que la obesidad afecta a un sistema de órganos particular está influenciado por genes de susceptibilidad que varían en la población. Los individuos obesos tienen aumentado en un 50-100% el riesgo de muerte prematura por todas las causas en comparación con individuos con peso corporal normal. Más de 300.000 muertes al año en Estados Unidos pueden atribuirse a la obesidad. SCOZZAFAVA y cols., Expert Opin. Ther. Patents (2004), 14 (5): 667-702 divulga el uso de topiramato y zonisamida en el tratamiento de la obesidad a través de la inhibición de isoenzimas AC Sigue existiendo la necesidad de proporcionar un tratamiento eficaz para la obesidad. Sumario de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la obesidad, para promover la pérdida de peso y/o para suprimir el apetito que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) en la que ES 2 369 761 T3 2 R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R 4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2; se selecciona del grupo que consiste en en la que b es un número entero de 0 a 4; y en la que c es un número entero de 0 a 2; cada R 5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; con la condición de que cuando es o o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. ES 2 369 761 T3 entonces a es 1; La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para el tratamiento de la obesidad, para la pérdida de peso y/o para suprimir el apetito que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad 3 y terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere además a un procedimiento para tratar la obesidad, promover la pérdida de peso y/o suprimir el apetito que comprende el tratamiento simultáneo con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente promotor de la pérdida de peso y/o al menos un agente supresor del apetito y un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se describen en la presente memoria. En una realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar la obesidad y/o promover la pérdida de peso que comprende el tratamiento simultáneo con al menos un agente promotor de la pérdida de peso y un compuesto de fórmula (I) como se describe en la presente memoria, preferiblemente el Compuesto N.º 8 como se describe en la presente memoria. Un ejemplo de la invención es el tratamiento de la obesidad que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. En otro ejemplo, la invención se refiere a un procedimiento para promover la pérdida de peso que comprende administrarle a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. En otro ejemplo, la invención se refiere a un procedimiento para suprimir el apetito que comprende administrar a una sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Otro ejemplo adicional de la invención es el retraso del vaciado gástrico que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria. Descripción detallada de la invención ES 2 369 761 T3 La presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la obesidad, para promover la pérdida de peso y/o para suprimir el apetito que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R 2 y R 4 son como se definen en la presente memoria. La presente invención se refiere además a un procedimiento para retrasar el vaciado gástrico que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria. La presente invención se refiere adicionalmente al tratamiento de la obesidad que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, tratamiento simultáneo con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente promotor de la pérdida de peso y/o al menos un agente supresor del apetito y un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se describen en la presente memoria. En una realización de la presente invención, la presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de la obesidad que comprenden administrar a una sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de compuestos de fórmula (I) o (II) como se describen anteriormente o sus sales farmacéuticas en los que el peso perdido es grasa y en una realización más preferida es tejido adiposo blanco. En una realización de la presente invención, la presente invención se refiere a procedimientos para promover la pérdida de peso que comprenden administrar a una sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de compuestos de fórmula (I) o (II) como se describen... [Seguir leyendo]

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la obesidad, promover la pérdida de peso o suprimir el apetito, en la que: R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R 4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2; se selecciona del grupo que consiste en en las que b es un número entero de 0 a 4; y en las que a es un número entero de 0 a 2; cada R 5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo inferior; en las que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, con la condición de que cuando ES 2 369 761 T3 29 y o entonces a es 1. 2. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como en la reivindicación 1, en el que: R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R 4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2; se selecciona del grupo que consiste en ES 2 369 761 T3 en las que b es un número entero de 0 a 2; y en las que c es un número entero de 0 a 1; cada R 5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo inferior; en las que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, con la condición de que cuando o entonces a es 1. 10 3. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como en la reivindicación 2, en el que: R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R 4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2: ES 2 369 761 T3 se selecciona del grupo que consiste en 31 en las que b es un número entero de 0 a 2; y en las que c es 0; cada R 5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo inferior; en las que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, con la condición de que cuando entonces a es 1. ES 2 369 761 T3 4. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como en la reivindicación 3, en el que: R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R 4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; a es un número entero de 1 a 2; se selecciona del grupo que consiste en 2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo), 2- (benzo[1,3]dioxolilo), 2-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(cromanil), 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxolilo), 2-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo), 2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(8-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(2,3-dihidronafto[2,3-b] [1,4] dioxinilo) y 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolilo); en el que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono, con la condición de que cuando es 2-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo), entonces a es 1. 32 5. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como en la reivindicación 4, en el que: R 1 y R 2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R 4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; a es un número entero de 1 a 2; 5 se selecciona del grupo que consiste en 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo) y 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo). 6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en 10 (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables. 7. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)sulfamida: y sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la obesidad. 8. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)sulfamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en la promoción de la pérdida de peso. 15 9. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)sulfamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en la supresión del apetito. 10. Un compuesto de fórmula (II) ES 2 369 761 T3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la obesidad, promover la pérdida 20 de peso o suprimir el apetito. 33