Uso de un compuesto con la fórmula I o II

Uso de compuestos heterocíclicos condesados como inhibidores de SCCE para el tratamiento de enfermedades de la piel.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con métodos para inhibir la actividad de la enzima quimiotríptica del estrato córneo serina proteasa elevada (SCCE). La invención se relaciona adicionalmente con el uso de inhibidores de SCCE de la fórmula I y II para el tratamiento de enfermedades, más específicamente para el tratamiento de enfermedades de la piel.

Antecedente de la invención

Las enzimas que degradan proteínas tienen un amplio espectro de especificidades y funciones. Por consiguiente ellas toman parte en numerosas reacciones fisiológicas así como también patológicas, en células y tejidos. La posibilidad de diseñar inhibidores específicos hace a las proteasas objetivos interesantes para nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades.

La enzima quimiotríptica del estrato córneo serina proteasa (SCCE; EC 3.4.21.-; Swiss Prot P49862, también denominada calicreína 7; (WO 95/00651; Hansson L, et al T. Cloning, expression and characterization of stratum corneum chymotryptic enzyme. A skin-specific human serine proteinase. J Biol Chem 1994, 269:19420-19426; Yousef et al. The KLK7 (PRSS6) gene, encoding for the stratum corneum chymotryptic enzyme is a new member of the human kallikrein gene family - genomic characterization, mapping, tissue expression and hormonal regulation. Gene 2000, 254: 119-128) se expresa preferencialmente en epitelio cornificante. Varios estudios han sugerido que la SCCE puede tomar parte en la descamación de células cornificadas por medio de la degradación de partes intercelulares de desmosomas (Egelrud T. Desquamation in the stratum corneum. Acta Derm Venereol 2000, 208: 44-45). En los extractos del estrato córneo la SCCE es responsable de la mayor parte de la actividad proteolítica total y se considera como que tiene una función potencial en la patofisiología de la piel, por ejemplo al activarse como activadores de los precursores de las citocinas pro-inflamatorias (Nylander-Lundqvist E, Egelrud T. Formation of active IL-1 beta from pro-IL-1 beta catalyzed by stratum corneum chymotryptic enzyme in vitro. Acta Derm Venereol 1997: 77: 203-206), o de los receptores de superficie celular activados por proteasa (Macfarlane S R, et al. Proteinase-activated receptors. Pharmacol Rev 2001, 53: 245-282).

Adicionalmente, se ha observado que la SCCE se regula ascendentemente en lesiones de psoriasis (Ekholm E, Egelrud T. Stratum corneum chymotryptic enzyme in psoriasis. Arch Dermatol Res 1999, 291: 195-200) y en lesiones crónicas de dermatitis atópicas (Hansson L, et al. Epidermal overexpression of stratum corneum chymotryptic enzyme in mice; a model for chronic itchy dermatitis. J Invest Dermatol. 2002, 118: 444-449). Estos resultados juntos muestran que existe una alteración en la expresión de queratinocito de SCCE en dos enfermedades caracterizadas por inflamación crónica, hiperproliferación epidérmica, y descamación. La actividad incrementada de la SCCE presente en la piel puede de hecho cumplir una parte significativa en la patofisiología de la piel y el uso de inhibidores de actividad SCCE presenta un nuevo principio terapéutico para el tratamiento de enfermedades de la piel.

Se han generado ratones transgénicos que sobreexpresan mARN scce humano bajo un promotor vírico (WO 02/062135.) Solo se encuentran cambios fenotípicos observados en la piel, que muestran varios cambios histológicos similares a aquellos vistos en las enfermedades inflamatorias crónicas de la piel en humanos. El ratón transgénico expresa SCCE humano en los queratinocitos epidérmicos suprabasales, y se encuentra que desarrollan cambios patológicos en la piel que incluyen engrosamiento epidérmico incrementado, hiperqueratosis, y un infiltrado dérmico que consiste de macrófagos y granulocitos. También existe diferenciación alterada de queratinocito, hiperproliferación epidérmica, pérdida de agua transdérmica incrementada y una inducción de la expresión de MHC II mediante queratinocitos. Adicionalmente, con incremento de la edad la mayoría de los animales transgénicos muestran signos de ictericia severa (Hansson L, et al. Epidermal overexpression of stratum corneum chymotryptic enzyme in mice; a model for chronic itchy dermatitis. J Invest Dermatol. 2002, 118: 444-449; Ny A, Egelrud T. Mice transgenic overexpressing a serine protease in the skin: Evidence of Interferon ?-independent MHC II expression by Epidermal Keratinocytes. Acta Derm Venereol. 2003, 83:323-327; Ny A, Egelrud T Epidermal hyperproliferation precedes decreased skin barrier function in mice overexpressing stratum corneum chymotryptic enzyme. Acta Derm Venereol. 2004, 84:18-22). Estos ratones transgénicos proporcionarán un modelo de animal útil para la enfermedad de la piel para el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento y en la evaluación de inhibidores terapéuticamente útiles de SCCE.

Se describen los compuestos de arilo y heteroarilo bicíclicos en la Patente Estadounidense 5480883 y WO 92/20642 como inhibidores del receptor de cinasa tirosina EGF y PDGF. Se pueden utilizar estos compuestos en el tratamiento de trastornos de proliferación celular que incluyen psoriasis, aterosclerosis y lesiones de reestenosis. La JP 55/076868 describe la actividad antiinflamatoria, antialérgica y analgésica de un número de derivados de benzo[d][1,3]oxazin-4-ona. Las propiedades antiinflamatorias de los derivados de benzo[d][1,3]oxazin-4-ona también se describen en la FR 2121341.

Resumen de la invención

Se ha encontrado ahora que la actividad de la SCCE se puede inhibir por los compuestos con la fórmula I o II. Adicionalmente, se ha encontrado que tales compuestos son efectivos, en particular cuando se aplican tópicamente, en la reducción de enfermedades de la piel, tales como enfermedades inflamatorias de la piel.

De acuerdo con lo anterior, en un primer aspecto la invención se relaciona con el uso de un compuesto con la fórmula I o II

en donde

R_1B y R_2B, si están presentes, son independientemente alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8 o cicloalquilo C_3-6, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH₂, NHR₄, N (R₄)₂, NHCOR₄, alcoxi C_1-6, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR₄ o CON(R₄)₂; H, halógeno, CF₃, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, OCF₃, COOH, CN, CONH₂, CONHR₄, OH, NO₂, NH₂, NHR₄, N(R₄)₂, NHCOR₄, NHSO₂R₄, CON(R₄)₂, CONHSO₂R₄, SO₂NH₂, SO₂NHR₄, SO₂R₄, SOR₄, alcoxicarbonilo C_1-4, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, o tetrazol;

o R_1B y R_2B, cuando se unen a átomos adyacentes, juntos forman un grupo funcional -(CH₂)_n-, donde n = 1-5, y en donde 1, 2 o 3 unidades CH₂ en dicho grupo funcional se reemplazan opcionalmente por 1, 2 o 3 heteroátomos, en donde cada heteroátomo se selecciona individualmente del grupo que consiste de O, S, NH y N si el átomo de nitrógeno se une a un átomo adyacente a través de un enlace doble, y en donde dicho grupo funcional se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de halógeno, OH, NH₂, NHR₄, N(R₄)₂, NHCOR₄, alcoxi C_1-6, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR₄, o CON(R₄)₂;

R₃ es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CF₃, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, OCF₃, COOH, CN, CONH₂, CONHR₄, OH, NO₂, NH₂, NHR₄, N(R₄)₂, NHCOR₄, NHSO₂R₄, CON(R₄)₂, CONHSO₂R₄, SO₂NH₂, SO₂NHR₄, SO₂R₄,SOR₄, alcoxicarbonilo C_1-4, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, tetrazol, alquilo C_1-8, alquenilo...

1. Uso de un compuesto con la fórmula I o II

en donde

R_1B y R_2B, si están presentes, son independientemente

alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8 o cicloalquilo C_3-6, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH₂, NHR₄, N(R₄)₂, NHCOR₄, alcoxi C_1-6, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR₄ o CON(R₄)₂; H, halógeno, CF₃, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, OCF₃, COOH, CN, CONH₂, CONHR₄, OH, NO₂, NH₂, NHR₄, N(R₄)₂, NHCOR₄, NHSO₂R₄, CON (R₄)₂, CONHSO₂R₄, SO₂NH₂, SO₂NHR₄, SO₂R₄, SOR₄, alcoxicarbonilo C_1-4, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, o tetrazol;

o R_1B y R_2B, cuando se unen a átomos adyacentes, juntos forman un grupo funcional -(CH₂)_n-, donde n = 1-5, y en donde 1, 2 o 3 unidades CH₂ en dicho grupo funcional se reemplazan opcionalmente por 1, 2 o 3 heteroátomos, en donde cada heteroátomo se selecciona individualmente del grupo que consiste de O, S, NH y N si el átomo de nitrógeno se une a un átomo adyacente a través de un enlace doble, y en donde dicho grupo funcional se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de halógeno, OH, NH₂, NHR₄, N(R₄)₂, NHCOR₄, alcoxi C_1-6, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR₄, o CON(R₄)₂;

R₃ es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CF₃, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, OCF₃, COOH, CN, CONH₂, CONHR₄, OH, NO₂, NH₂, NHR₄, N(R₄)₂, NHCOR₄, NHSOR₄, CON(R₄)₂, CONHSO₂R₄, SO₂NH₂, SO₂NHR₄, SO₂R₄, SOR₄, alcoxicarbonilo C_1-4, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, tetrazol, alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8 o cicloalquilo C_3-6, cada alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8 o cicloalquilo C_3-6 que se sustituye opcionalmente con halógeno, CF₃, OCF₃, COOH, CN, CONH₂, CONHR₄, CON(R₄)₂, OH, NO₂, NH₂, NHR₄, N(R₄)₂, NHCOR₄, NHSO₂R₄, SO₂NH₂, SO₂NHR₄, SO₂R₄, SOR₄, alcoxi C_1-4, o carbamoilo; y

R₄ es alquilo C_1-4, alquenilo C_2-4, alquinilo C_2-4, cicloalquilo C_3-6, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, arilo, ariloxi, heteroarilo, o heteroariloxi;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad de la piel seleccionada del grupo de dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, acné, hiperqueratosis epidérmica, acantosis, inflamación epidérmica, inflamación dérmica o pruritos, callosidades y queratosis pilar.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad de la piel es prurito.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad de la piel es acné, callosidades o queratosis pilar.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_1B y R_2B, si están presentes, son independientemente alquilo C_1-8 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH₂, NHR₄, N(R₄)₂, NHCOR₄, alcoxi C_1-6, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR₄ o CON(R₄)₂; halógeno, alcoxi C_1-6;

o R₁ y R₂, cuando se unen a átomos adyacentes, juntos forman un grupo funcional -(CH₂)_n-, donde n = 3, 4 o 5, y en donde dicho grupo funcional se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de halógeno, OH, NH₂, NHR₄, N(R₄)₂, NHCOR₄, alcoxi C_1-6, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR₄, o CON(R₄)₂.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde los compuestos se seleccionan de compuestos que tienen una de las fórmulas enumeradas adelante:

en donde R₃ es como se define en la reivindicación 1.

6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R₃ es fenilo, 1-naftilo, 4-piridinilo, 2-furanilo o 2-tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, CF₃, OCF₃, COOH, CN, CONH₂, CONHR₄, CON(R₄)₂, OH, NO₂, NH₂, NHR₄, N(R₄)₂, NHCOR₄, NHSO₂R₄, SO₂NH₂, SO₂NHR₄, SO₂R₄, SOR₄, alcoxi C_1-4, o carbamoilo; halógeno, CF₃, alcoxi C_1-6, alquiltio C_1-6, OCF₃, COOH, CN, CONH₂, CONHR₄, OH, NO₂, NH₂, NHR₄, N(R₄)₂, NHCOR₄, NHSO₂R₄, CON (R₄)₂, CONHSO₂R₄, SO₂NH₂, SO₂NHR₄, SO₂R₄, SOR₄, alcoxicarbonilo C_1-4, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, o tetrazol.

7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de

6-Etil-2-(2-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

6-Metil-2-naftalen-1-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

6-Etil-2-o-tolil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

6-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-(2-cloro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-fenil-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-Furan-2-il-5,6-dimetil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-(4-fluoro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-(4-Bromo-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

6-(2-Cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]indeno-4-ona,

6-Furan-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,

6-Fenil-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,

6-(4-Fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,

6-Tiofen-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxo-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,

2-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-Naftalen-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-Tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-(3-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-Piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-3-oxa-10-tia-1-aza-benzo[a]azulen-4-ona,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de

6-Etil-2-(2-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

6-Metil-2-naftalen-1-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

6-Etil-2-o-tolil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

6-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-(2-cloro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona,

6-(2-Cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]indeno-4-ona,

6-Furan-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,

6-Fenil-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,

6-(4-Fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,

6-Tiofen-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxo-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,

2-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.