Una sal de amina de un derivado de carboestirilo, representada por la fórmula (1):

en la que:

R es un átomo de halógeno,

la posición sustituida de la cada secundaria es la posición 3 o 4 en el esqueleto de carboestirilo, y

el enlace entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o un enlace doble; y un aminoácido;

Sales de amina de un derivado de carboestirilo.

Campo técnico

La presente invención se refiere a sales de amina de un derivado de carboestirilo novedosas y útiles farmacéuticamente, más específicamente, a sales de amina de un derivado de carboestirilo formadas a partir de un derivado de carboestirilo representado por la fórmula (1) :

en la que:

R es un átomo de halógeno,

la posición sustituida de la cadena secundaria es la posición 3 o 4 en el esqueleto de carboestirilo, y el enlace entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o un enlace doble, y un aminoácido; y formulaciones farmacéuticas que comprenden la sal de amina del derivado de carboestirilo como el principio activo.

Antecedentes de la técnica

Se sabe que los derivados de carboestirilo representados por la fórmula general (1) son útiles como agente antiúlceras (documento JP-B-63-35623) . El ejemplo representativo del derivado, ácido 2- (4-clorobenzoilamino) -3- (2quinolon-4-il) propiónico, es una medicina disponible en el mercado, pero la formulación de la misma se limita a una formulación sólida para administración oral o una formulación líquida de tipo suspensión (una suspensión oftálmica, un enema y un líquido para hacer gárgaras) ya que el compuesto es muy poco soluble en agua. Las formulaciones líquidas de tipo suspensión tienen diversos problemas en la preparación, tales como dificultad de mantener la uniformidad de los contenidos; necesidad de controlar la distribución de partículas; necesidad de utilizar un agente de suspensión, un agente de dispersión y similares; imposibilidad de llevar a cabo la esterilización terminal por vapor o la esterilización por filtración; etc. Por el contrario, las formulaciones en forma de solución tienen varias ventajas, tales como absorción rápida en comparación con formulaciones sólidas y formulaciones líquidas de tipo suspensión y, por lo tanto, es deseable formular los derivados de carboestirilo en forma de una solución, tales como inyecciones, soluciones oftálmicas, soluciones orales, enemas, líquidos para hacer gárgaras, gotas para los oídos, gotas nasales y preparaciones externas.

Los derivados de carboestirilo representados por la fórmula general (1) anterior y su preparación se desvelan en el documento JP-B-63-35623. También se sabe que los derivados de carboestirilo se forman en una sal de bismuto de los mismos, un complejo de carboxilato-bismuto de los mismos y una sal con un derivado de diamina o de piperazina (documentos WO 95/12579 y JP-A-8-295673) . Sin embargo, dichas sales también tienen baja solubilidad en agua.

Divulgación de la invención

La presente invención va a proporcionar una sal de un derivado de carboestirilo novedosa representada por la fórmula general (1) , que puede solucionar los problemas anteriores.

Los presentes inventores han investigado exhaustivamente para encontrar una sal del derivado de carboestirilo de fórmula (1) , que tenga una mayor solubilidad en agua y descubrieron que la sal de amina del derivado de carboestirilo de la fórmula (1) mencionada anteriormente muestra la excelente solubilidad en agua deseada. Con base a los nuevos descubrimientos, se finalizó la presente invención.

La presente invención incluye una diversidad de realizaciones de acuerdo con las reivindicaciones 1-9.

El átomo halógeno del grupo R en la fórmula (1) anterior significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

El aminoácido incluye un aminoácido básico, tal como L-arginina, L-lisina, L-histidina, 1-amino-alanina, y-aminobutirina, ornitina, 8-hidroxi-lisina, canavanina, lombricina, homoarginina, y-hidroxi-homoarginina, y-hidroxi-L-arginina, 1-alanina, ácido y-amino-butírico, ácido 1-amino-isobutírico, ácido y-amino-1-metilen butírico, creatina, ácido rodoico, sarcosina, ácido y-amino-a-metilen butírico, quinurenina, agritina, L-triptófano, ácido iboténico, latirina, ácido 45 tricolómico, ácido quisquálico, linatina, ergotioneína, creatinina y cicloserina. Preferentemente, el aminoácido es un aminoácido básico tal como L-arginina, L-lisina y L-histidina. Las sales de amina del derivado de carboestirilo pueden prepararse haciendo reaccionar el derivado con un aminoácido apropiado en un disolvente adecuado. El disolvente utilizado en este documento incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; agua; y similares; o mezclas de los mismos. Generalmente se finaliza la reacción entre temperatura ambiente y 150 ºC, preferentemente entre temperatura ambiente a aproximadamente 120 ºC, entre varios minutos a 7 días. La cantidad de la amina utilizada es al menos 0, 1 moles, preferentemente entre 0, 1 y 2 moles a 1 mol del derivado de carboestirilo.

Un ácido, tal como ácido clorhídrico, se puede añadir de forma opcional al sistema de reacción para impedir la disociación del derivado de carboestirilo.

Además, se puede formar la sal de amina del derivado de carboestirilo durante la preparación de la preparación acuosa al añadir un aminoácido a una solución acuosa del derivado de carboestirilo sin el aislamiento como sal.

Los compuestos de la presente invención muestran actividades anti-úlceras, actividades para aumentar la prostaglandina endógena E2, extinción o inhibición de oxígeno activo, inhibición de la producción de IL-8, inhibición de la activación de granulocitos e inhibición de la expresión del factor de adhesión de granulocitos, y son útiles como un fármaco anti-úlceras, un agente para tratar la gastritis, un fármaco con eficacia derivado de la prostaglandina E2, tal como un agente para prevenir y tratar úlceras, un antioxidante, un agente para prevenir, proteger o tratar una enfermedad inflamatoria aguda o crónica. Además, son útiles para mejorar la biocompatibilidad de un órgano artificial y un vaso sanguíneo artificial. Además, los compuestos de la invención son especialmente útiles para prevenir recaídas de úlceras pépticas e inflamaciones.

Las enfermedades inflamatorias incluyen: dermatosis inflamatorias, tales como queratosis inflamatoria (psoriasis) , dermatitis atópica y dermatitis de contacto; enfermedades autoinmunes que sean enfermedades inflamatorias crónicas, tales como reumatoide crónica, lupus eritematoso sistémico (LES) , enfermedad de Behchet; enfermedades inflamatorias hepáticas, tales como hepatitis B, hepatitis C, hepatitis alcohólica, hepatitis alérgica inducida por fármacos; enfermedades inflamatorias renales, tales como nefritis, glomerulonefritis; enfermedades inflamatorias respiratorias, tales como bronquitis; estomatitis; laringitis; inflamación de las cuerdas vocales; trastornos de la voz; inflamaciones debido al uso de un órgano artificial y un vaso sanguíneo artificial; trastornos de las mucosas del tracto gastrointestinal y trastornos de las mucosas intestinales debido a fármacos antiinflamatorios no esteroideos.

Con respecto a los trastornos de las mucosas intestinales se ejemplifican úlcera criptogénica simple del intestino primario, úlcera de colon no específica, colitis ulcerosa debido a inflamación no específica y la enfermedad de Crohn; además, se ejemplifican trastornos debidos a infecciones, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de colágeno, radiación y fármacos.

Además, los compuestos de la invención tienen efectos inhibidores de reducir la liberación de somatostina, efectos antidiabéticos, efectos de inhibición de ureasa y son útiles como inhibidor de liberación de somatostina, como fármaco antidiabético y como inhibidor de ureasa.

Con base a los efectos de inhibición de ureasa, los compuestos de la invención son útiles para prevenir y tratar las enfermedades que pueden estar causadas por la potenciación de la actividad de ureasa por el aumento de diversas bacterias y la producción de amoniaco; de esta manera, los compuestos pueden utilizarse para prevenir y tratar trastornos de la mucosa gástrica que pueden estar causados por la producción de amoniaco por el aumento de H. pylori. Además, los compuestos pueden utilizarse para mejorar y tratar la hiperamonemia y las enfermedades relacionadas con hiperamonemia al bajar la producción de amoniaco en el tracto intestinal, por ejemplo, pueden utilizarse para prevenir y tratar encefalopatías hepáticas que pueden estar causadas por enfermedades hepáticas, tales como hepatitis y cirrosis hepática; trastornos neuropsiquiátricos; anormalidades... [Seguir leyendo]

1. Una sal de amina de un derivado de carboestirilo, representada por la fórmula (1) :

en la que:

R es un átomo de halógeno, la posición sustituida de la cada secundaria es la posición 3 o 4 en el esqueleto de carboestirilo, y el enlace entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o un enlace doble; y un aminoácido;

2. La sal de amina del derivado de carboestirilo de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho derivado de 10 carboestirilo (1) es ácido 2- (4-clorobenzoilamino) -3- (2-quinolon-4-il) propiónico.

3. La sal de amina del derivado de carboestirilo de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicho aminoácido es Larginina.

4. La sal de amina del derivado de carboestirilo de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicho aminoácido es Llisina.

15 5. Una formulación farmacéutica que comprende la sal de amina del derivado de carboestirilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 como su principio activo.

6. Una formulación farmacéutica que puede obtenerse en forma de una solución acuosa añadiendo un aminoácido a un disolvente acuoso que comprende un derivado de carboestirilo representado por la fórmula (1) como se ha definido en la reivindicación 1.

20 7. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicho derivado de carboestirilo (1) es ácido 2- (4-clorobenzoilamino) -3- (2-quinolon-4-il) propiónico.

8. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicho aminoácido es L-arginina.

9. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicho aminoácido es L-lisina.