Proteínas quiméricas novedosas y métodos para usar las mismas.
Protefna quimerica que comprende:
una primera proteina que se une a una primera colula y da como resultado la disminuciOn de una primeraserial trans de dicha celula y en la que dicha primera protefna se selecciona del grupo que consiste en CTLA-4,
CD27, ICOS, Fas, DcR3, TGF-I3, MIS, HGF y un scFv con especificidad para una protefnaseleccionada del grupo que consiste en HER-2/neu, CEA, PSA, CD33 y AIRM1; y
una segunda protefna que envfa una segunda serial trans a una segunda celula en la que dicha segundaprotefna se selecciona del grupo que consiste en FasL, TRAIL, TWEAK, CD8, PP 14, BAFFTTALL-1/THANK/BLys, PD-1, RCAS1 y B7-1, B7-2, B7-h, CD4OL, CD3OL, OX-40L, 4-1 BBL, CD70, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, LFA-3, HSA (CD24), LIGHT, SLAM, linfotoxina y TRANCE, c-KitUSCF, IL-3 y GM-CSF; y
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07006581.
Solicitante: THE TRUSTEES OF THE UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: CENTER FOR TECHNOLOGY TRANSFER 3160 CHESTNUT STREET SUITE 200 PHILADELPHIA PA 19104 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: HUANG,JUI-HAN, TYKOCINSKI,MARK L.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/19 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Citoquinas; Linfoquinas; Interferones.
- C07K14/705 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.
PDF original: ES-2391760_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Proteínas quiméricas novedosas y métodos para usar las mismas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a proteínas quiméricas novedosas que pueden fijarse a una primera célula y enmascarar o interferir de otro modo con una primera señal de esa célula, mientras que también confieren un segundo tipo de señal a una segunda célula. Las proteínas son útiles en el tratamiento de numerosos trastornos inmunitarios y otras enfermedades. También se dan a conocer métodos para afectar a una disminución en una célula y enviar una señal trans a otra célula.
Información de antecedentes
Existen dos ramas principales en el sistema inmunitario, soportadas por diferentes tipos de células denominadas linfocitos 8 y linfocitos T (células 8 y células T) . Las células 8 crean anticuerpos cuando encuentran antígenos y, en la mayoría de los casos, estos anticuerpos son protectores. Sin embargo, en enfermedades autoinmunitarias, algunos de los anticuerpos reaccionan con los tejidos del individuo. Cuando se depositan en tejido, provocan una reacción inflamatoria y daño tisular. Las células T, como las células 8, también se activan cuando encuentran un antígeno. A medida que las células T se desarrollan experimentan un proceso denominado "educación tímica". Durante la educación tímica, más del 95% de las células T mueren. Las células T que han tenido un receptor de células T que puede reconocer y reaccionar con los propios tejidos del individuo (autoantígenos) se eliminan específicamente. Sin embargo, algunas células T autorreactivas escapan del proceso de eliminación y pueden iniciar una respuesta inmunitaria que da como resultado una enfermedad autoinmunitaria.
La modulación de la actividad de células T sigue siendo un objetivo terapéutico significativo en enfermedades con células T inmunopatológicas. El destino de los linfocitos T tras la estimulación de receptor de células T (TCR) está guiado por la integración de entradas de receptores inhibidores y coestimulantes. Los ligandos coestimulantes en células presentadoras de antígenos (APC) desencadenan moléculas de receptor específico en células T, con potenciación resultante de proliferación de células T, secreción de citocinas y diferenciación. En cambio, la unión de moléculas de ligando inhibidor a contrarreceptores específicos en linfocitos T disminuye el funcionamiento efector induciendo falta de respuesta de células T o muerte celular programada (PCD) (también denominada apoptosis) . Los experimentos que demuestran una actividad inhibidora aumentada en presencia de bloqueo de coestimulantes sugieren interacciones en la ruta de receptores inhibidores y coestimulantes.
La proteína 4 asociada a linfocito T citotóxico (CTLA-4 (CD 152» es una molécula de receptor inhibidor que se expresa sobre la superficie de linfocitos T activados. Tras el acoplamiento con los ligandos 87-1 (CD80) y/o 87-2 (CD86) residentes en APC, el contrarreceptor CTLA-4, por medio de fosfatasa SHP-2 asociada, inhibe la activación de células T. En células T activadas, CTLA-4 existe como complejos de glicoproteína homodimérica unida con enlaces disulfuro. Una proteína quimérica recombinante, soluble, CTLA-4:inmunoglobulina G (CTLA-4:lg) , demuestra función inhibidora bloqueando de manera competitiva la unión de la molécula CD80/CD86 al aceptor CD28 de activación sobre las superficies de células T. CTLA-4:lg también muestra actividad inmunosupresora en modelos animales de rechazo de injerto y enfermedad autoinmunitaria bloqueando la coestimulación de células T mediante CD28. Además, la señalización de la supervivencia de células T intracelular mediante CD28 se antagoniza mediante tratamiento de APC con CTLA-4:lg, lo que puede aumentar la susceptibilidad a PCD dependiente de Fas. La acción de CTLA-4, así como proteínas de fusión CTLA-4:lg, se comentan en las patentes estadounidenses n.os 5.885.776; 5.885.579; 5.851.795 Y 5.968.510.
La apoptosis (o PCD) es una forma diferenciada de muerte celular que es esencial para la regulación de la homeostasis celular. En el sistema inmunitario, el receptor Fas (CD95) y su ligando, FasL (CD95L) , participan en diversos procesos implicados en la inducción de apoptosis, incluyendo citotoxicidad mediada por células inmunitarias, y en la regulación de respuestas inmunitarias celulares. FasL es un miembro de la superfamilia de factor de necrosis tumoral y se expresa por un subconjunto limitado de células inmunitarias, incluyendo monocitos, células NK y células 8 y T activadas. Sobre la superficie celular, FasL está orientado como una proteína de membrana de tipo 11 dentro de complejos triméricos. La escisión mediante metaloproteinasa de FasL asociado a la membrana libera trímeros de FasL soluble (sFasL) de la membrana. La molécula de FasL desencadena la PCD dependiente de Fas.
La valencia de una molécula o complejo molecular puede aumentarse mediante asociación con la superficie celular. Diferentes secuencias codificantes de moléculas de sFasL recombinantes afectan a la agregación macromolecular y, a su vez, afectan a la función proapoptótica de sFasL. En particular, una molécula de sFasL procesada de manera natural forma trímeros e induce escasamente la apoptosis. En cambio, un polipéptido de sFasL de dominio extracelular de longitud completa recombinante forma agregados de orden superior y presenta una actividad apoptótica sumamente potente. Además, los complejos de sFasL producidos mediante expresión recombinante en células 293 humanas requieren reticulación para la lisis de células sensibles a Fas.
La patente estadounidense n.o 5.830.469 da a conocer anticuerpos monoclonales y proteínas de unión que se unen específicamente a antígeno Fas humano; se notifica que algunos de los antígenos y anticuerpos estimulan la proliferación de células T, inhiben la lisis de células mediada por anticuerpo monoclonal CH-11 anti-Fas y bloquean la lisis de células mediada por ligando de Fas. También se dan a conocer proteínas de fusión Fas-Fc.
Las patentes estadounidenses n.os 5.242.687; 5.601.828 Y 5.623.056 dan a conocer diversas proteínas de fusión que contienen un componente de CD8 que se une a una célula pero no enmascara una señal producida por la célula.
La patente estadounidense n.o 5.359.046 da a conocer proteínas quiméricas compuestas por un dominio extracelular que puede unirse a un ligando de una manera no limitada por el MHC, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático que puede activar una ruta de señalización. Se da a conocer una tecnología similar en la patente estadounidense n.o 5.686.281.
Aunque la técnica describe métodos de transferir moléculas inmunorreguladoras a células, así como diversas proteínas quiméricas, nada en la técnica enseña el uso de proteínas que combinan las dos características de las presentes proteínas quiméricas. Más específicamente, ninguna proteína quimérica notificada en la técnica se ha diseñado para funcionar como proteína de bloqueo y como proteína de señalización. De hecho, nada en la técnica enseña o incluso sugiere tal resultado, o que tal resultado sea deseable. Estas proteínas tienen aplicación significativa en el tratamiento de trastornos del sistema inmunitario y otras enfermedades.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona proteínas qUlmencas novedosas que incorporan, gracias a sus elementos proteicos componentes, tres características únicas: la capacidad de unirse a la superficie de una primera célula; la capacidad de provocar una disminución en una señal trans normal de la primera célula; y la capacidad de enviar una señal trans diferente a una segunda célula. La unión a la primera célula sirve para localizar la proteína quimérica en la célula. La proteína quimérica puede diseñarse para interferir con o "bloquear" señales trans normalmente enviadas por la molécula de "anclaje" en la primera célula. Además, la proteína quimérica puede diseñarse para enviar su propia señal trans a una segunda célula. Por tanto, la misma proteína quimérica puede servir para bloquear o enmascarar o de otro modo interferir con un tipo de señal al tiempo que confiere un segundo tipo de señal. Las presentes proteínas quiméricas pueden incorporar otras características útiles, tales como etiqueta de epítopos y/u otros elementos proteicos o no proteicos que confieren propiedades biológicas o ventajas terapéuticas adicionales, tales como semivida de proteína recombinante aumentada in vivo, facilidad de purificación mediante cromatogratra... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Proteína quimérica que comprende:
una primera proteína que se une a una primera célula y da como resultado la disminución de una primera señal trans de dicha célula y en la que dicha primera proteína se selecciona del grupo que consiste en CTLA-4, CD27, ICOS, Fas, DcR3, TGF-p, MIS, HGF Y un scFv con especificidad para una proteína seleccionada del grupo que consiste en HER-2/neu, CEA, PSA, CD33 y AIRM1; Y
una segunda proteína que envía una segunda señal trans a una segunda célula en la que dicha segunda proteína se selecciona del grupo que consiste en FasL, TRAIL, TWEAK, CD8, PP 14, BAFFffALL1ffHANKlBLys, PD-1, RCAS1 y B7-1, B7-2, B7-h, CD40L, CD30L, OX-40L, 4-1BBL, CD70, ICAM-1, ICAM2, ICAM-3, LFA-3, HSA (CD24) , LlGHT, SLAM, linfotoxina y TRANCE, c-KitUSCF, IL-3 y GM-CSF; y
en la que las señales trans primera y segunda no son la misma.
2. Proteína quimérica según la reivindicación 1, en la que dicha segunda proteína inhibe el sistema inmunitario.
3. Proteína quimérica según la reivindicación 2, en la que dicha segunda proteína se selecciona del grupo que consiste en FasL, TRAIL, TWEAK, CD8, PP14, BAFFffALL-1ffHANKlBLys, PD-1 y RCAS1.
4. Proteína quimérica según la reivindicación 1, en la que dicha segunda proteína activa el sistema inmunitario.
5. Proteína quimérica según la reivindicación 4, en la que dicha segunda proteína se selecciona del grupo que consiste en B7-1, B7-2, B7-h, CD40L, CD30L, OX-40L, 4-1BBL, CD70, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, LFA-3, HSA (CD24) , LlGHT, SLAM y linfotoxina.
6. Proteína quimérica según la reivindicación 1, en la que dicha segunda proteína se selecciona del grupo que consiste en TRANCE, c-KitUSCF, IL-3 y GM-CSF.
7. Proteína quimérica según la reivindicación 1, que comprende además una etiqueta de epítopo.
8. Proteína quimérica según la reivindicación 7, en la que dicha etiqueta de epítopo es una etiqueta de polih istidina.
9. Formulación farmacéutica que comprende la proteína quimérica según la reivindicación 1 en un vehículo farmacéutico adecuado.
10. Proteína quimérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en terapia.
11. Secuencia genética que codifica para una proteína quimérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en terapia.
12. Proteína quimérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o aloinmunitaria seleccionada del grupo que consiste en artritis, asma, enfermedad de injerto contra huésped, rechazo de órgano, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, alergia atópica, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, dermatitis alérgica, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica progresiva, tiroiditis autoinmunitaria, diabetes autoinmunitaria, enfermedades hepáticas autoinmunitarias y síndromes mielodisplásicos de médula ósea o para su uso en un método de tratamiento de un cáncer seleccionado del grupo que consiste en carcinoma de ovario, carcinoma de mama, carcinoma de colon, glioblastoma multiforme, carcinoma de próstata y leucemia.
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