PROTEÍNA ANTISECRETORA PARA USO EN EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME COMPARTIMENTAL.

Proteína antisecretora para uso en el tratamiento del síndrome compartimental Campo de la invención La invención se refiere al campo del síndrome compartimental, y a diversas afecciones asociadas con el mismo. Más específicamente, la invención se refiere a la transferencia de líquido, sales y sustancias entre células por un lado y por el otro los espacios extracelulares y el sistema vascular en un compartimento, formado por un tejido, órgano y/o una estructura definida, en un organismo, opcionalmente con el propósito de su normalización. El compartimento cerrado comprende estructuras que varían de tamaño y se extienden de una célula, un tejido, una unidad anatómica definida a un órgano en un organismo. La estructura afectada patológicamente podría presentar un mal funcionamiento debido a una carga excesiva, trauma, agentes tóxicos, fármacos, hemorragia, tumores, infección por microbios tales como bacterias y/o virus, que ocasionan una presión de líquido intersticial anormalmente elevada, y/o afectada de otro modo. La invención además se refiere al uso de proteínas antisecretoras específicas dentro del campo del síndrome compartimental en condiciones normales así como patológicas. Antecedentes de la invención El término síndrome compartimental se utiliza en la práctica médica para caracterizar un estado patológico caracterizado por un aumento anormal de presión dentro de un volumen cerrado, un compartimento, que está causando reducción o incluso bloqueo del flujo de sangre y linfa a través de un volumen definido, especificado. Una presión demasiado alta sobre los vasos sanguíneos impide el flujo sanguíneo a través de las venas, los capilares e incluso las arteriolas y las arterias, altera las condiciones de trabajo para el líquido intersticial en el entorno extracelular, dando como resultado la disminución del suministro adecuado de nutrientes y oxígeno para las células y los tejidos dentro de dicho espacio. Un factor igualmente importante es la carencia de drenaje de productos de desecho y metabolitos, a menudo ácidos, que a través de su acumulación se añaden adicionalmente al deterioro de la función y el metabolismo de las células dentro de dicho compartimento. Un efecto neto de dichas alteraciones es que la presión en el compartimento aumenta y a la larga se acerca a niveles próximos a la presión arterial sistémica. La presión sanguínea real a la entrada del sistema vascular arterial en el compartimento constituye de este modo un elemento clave, determinando el nivel máximo al que puede aumentar la presión. En estructuras avasculares, tales como cartílago y discos intervertebrales, el suministro adecuado depende de la transferencia de líquido y otros componentes hacia y desde la zona de difusión, por medio de iones celulares y sistemas de bombeo de líquido y por medio de gradientes de presión osmótica, que requieren funciones celulares apropiadas. Si persiste una PC (presión compartimental) fuertemente elevada, ésta ocasionará una lesión grave a las células, tejidos y órganos implicados. Las hemorragias y la hinchazón de las células y los tejidos en dicho compartimento se pueden añadir adicionalmente al daño como lo hace la subsiguiente isquemia. Cuanto mayor es el tiempo transcurrido con PC elevada, más extenso y grave es el daño, que finalmente se vuelve irreversible y sigue la muerte celular necrótica. Al daño se añaden distorsión, deslocalización y rotura mecánicas. La muerte celular apoptótica se puede añadir con posterioridad a la lesión inicial. El SC (síndrome compartimental) crea señales de alarma clínica tales como dolor, sensibilidad, hinchazón y reducción o incluso pérdida de función, y finalmente necrosis. La gravedad del daño depende de la localización del compartimento, los tipos de células y tejidos implicados, las características del entorno extracelular, la PC real, las alteraciones metabólicas y su duración por mencionar alguno de los factores clave de importancia para el resultado y las consecuencias a largo plazo. La mayoría de los compartimentos en el organismo están delimitados por tejido conectivo denso, a menudo especializado como vainas, fascias, tendones, ligamentos, cápsulas articulares o membranas colágenas no distensibles similares, tales como el pericardio. Adicionalmente, muchos órganos endocrinos, tales como el tiroides, y las glándulas exocrinas están englobados y subdivididos por membranas y vainas de tejido conectivo, formando de ese modo compartimentos. Otro ejemplo de compartimento recubierto, cerrado, rígido son las estructuras óseas, tales como las extremidades, el cráneo, las vértebras y los huesos faciales. Cada tipo de célula y tejido expuesto a PC elevada está caracterizado por su propia tolerancia a las alteraciones metabólicas y mecánicas preponderantes. Sin embargo, el relajamiento de la PC a niveles normales en un tiempo razonable alivia el daño. La proteína antisecretora es un proteína de 41 kDa que originalmente fue descrita por proporcionar protección contra enfermedades diarreicas e inflamación intestinal (para una revisión, véanse Lange y Lönnroth, 2001). La proteína antisecretora se ha secuenciado y se ha clonado su ADNc. Parece ser que la actividad antisecretora es ejercida principalmente por un péptido localizado entre las posiciones 35 y 50 de la secuencia de la proteína antisecretora. Investigaciones inmunoquímicas e inmunohistoquímicas han revelado que está presente la proteína antisecretora y también puede ser sintetizada por la mayoría de los tejidos y órganos en un organismo. Se han caracterizado péptidos sintéticos, que comprenden la secuencia antidiarreica, (documento WO 97/08202; documento WO 05/030246). Los factores antisecretores se han descrito previamente para normalizar el transporte de líquidos patológico y/o las reacciones inflamatorias, por ejemplo en el intestino y el plexo coroideo en el sistema nervioso central después de la sensibilización con la toxina del cólera (documento WO 97/08202). También se sugirió por lo tanto que la adición de factores antisecretores a comidas y alimentos era útil para el tratamiento del edema, la diarrea, la deshidratación y la inflamación en el documento WO 97/08202. El documento 98/21978 describe el uso de productos que tienen actividad enzimática para la producción de una comida que induce la formación de 2   proteínas antisecretoras. El documento 00/038535 describe adicionalmente productos alimenticios enriquecidos en proteínas antisecretoras tal cual. También se ha demostrado que la proteína antisecretora y sus fragmentos mejoran la reparación de tejido nervioso, y la proliferación, apoptosis, diferenciación, y/o migración de células pluripotenciales y progenitoras y células derivadas de las mismas en el tratamiento de afecciones asociadas con la pérdida y/o ganancia de células (documento WO 05/030246). En la actualidad no hay fármacos disponibles que bloqueen inequívocamente el aumento de presión y la devuelvan a niveles normales en un SC establecido, ni que prevengan el daño en desarrollo en un SC amenazante o en curso. En la actualidad se utilizan soluciones hipertónicas p. ej. de urea o manitol para pacientes seleccionados que sufren de PIC (presión intracraneal) elevada, pero los efectos son transitorios durando solo unas pocas horas, dependiendo de la localización anatómica y del programa de tratamiento final. También se han utilizado corticosteroides para contrarrestar la PIC elevada, pero se pueden desarrollar frecuentemente efectos secundarios graves. También se han recomendado fármacos adicionales, pero principalmente para recluir los síntomas que se presentan. La disminución de la temperatura interna corporal en combinación con anestesia de barbiturato se considera beneficiosa. Esta no es, sin embargo, una terapia con fármacos fiable para el SC que se presenta p. ej. en músculos, articulaciones y nervios. La intervención quirúrgica constituye un tratamiento utilizado frecuentemente, pero adolece de la desventaja de añadir per se daño e incomodidad adicional así como riesgos para el desarrollo de complicaciones. Una diagnosis fiable de un SC inminente, en desarrollo o establecido puede ser difícil de realizar incluso para un médico experimentado. Las ayudas al diagnóstico basadas en el uso p. ej. de ultrasonido y formación de imágenes mediante resonancia magnetica (MRI por las siglas en Inglés de "Magnetic Resonance Imaging") se han utilizado, en la actualidad a menudo junto con programas computarizados. En el presente contexto, se ha realizado la determinación de la presión del líquido intersticial en el compartimento que se va a investigar midiendo la presión real con la ayuda de un sensor muy pequeño en la punta de una fibra de vidrio que guía la luz. El diámetro de la sonda fue de 0,4 mm y el diámetro de... [Seguir leyendo]

1. Una proteína antisecretora, uno de sus homólogos, y/o fragmentos, que tienen actividad antisecretora, y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento y/o prevención del síndrome compartimental. 2. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha proteína antisecretora consiste en una secuencia de acuerdo con la siguiente fórmula X1-V-C-X2-X3-K-X4-R-X5 donde X1 es I, los aminoácidos 1-35 del SEQ ID NO 6, o está ausente, X2 es H, R o K, X3 es S o L, X4 es T o A, X5 es los aminoácidos 43-46, 43-51, 43-80 o 43-163 del SEQ ID NO 6, o está ausente. 3. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha proteína antisecretora comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, y SEQ ID NO:5. 4. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha proteína antisecretora es una proteína con una secuencia de aminoácidos como se muestra en el SEQ ID NO 6, o uno de sus homólogos y/o fragmentos que comprende los aminoácidos 38-42 del SEQ ID NO 6. 5. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha proteína antisecretora se va a administrar en una composición farmacéutica y/o un producto nutricional para uso específico que comprende dos o más proteínas antisecretoras seleccionadas entre las proteínas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4. 6. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha proteína antisecretora se proporciona en yema de huevo enriquecida en tal proteína antisecretora. 7. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha proteína antisecretora se va a administrar en una composición farmacéutica que comprende adicionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable. 8. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha proteína antisecretora se va a administrar en una composición farmacéutica que se formula para su administración en una cavidad del organismo, intraocularmente, intranasalmente, oralmente, localmente, cutáneamente, subcutáneamente, intramuscularmente y/o sistémicamente. 9. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha proteína antisecretora se va a administrar en una composición farmacéutica que se formula para su administración en forma de pulverización, aerosol, inhalador o mediante un nebulizador. 10. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde dicha proteína antisecretora se va a administrar en una composición farmacéutica que se formula para su administración sistémicamente a la sangre a una dosis de aplicación de 0,1 µg a 10 mg por kg de peso corporal y día, preferiblemente 1-1000 µg por kg de peso corporal y día. 11. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha proteína antisecretora se va a administrar en una composición farmacéutica donde dicha administración se realiza en forma de una sola dosis o en forma de aplicaciones diarias múltiples. 12. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho síndrome causa hinchazón anormal y/o acumulación de líquido en células, tejidos y/u órganos. 13. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde dicho síndrome está causado por un microbio, o por una infección viral. 14. Una proteína antisecretora de acuerdo con la reivindicación 13, donde dicha infección viral está causada por un virus con ARN y/o un virus con ADN. 15. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde dicho microbio se selecciona del grupo que consiste en un Protista, un Protozoo, un gusano, un hongo, y una bacteria. 16. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde dicha bacteria se selecciona del grupo que consiste en Mycobacteria, Pseudomonas, Cocci, Chlamydia, Brucella, y Listeria. 17. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde dicho microbio libera una o más enzimas, toxinas y/o pigmentos y/o induce la formación y/o liberación de uno o más factores reactivos por una célula, tejido y/u órgano adyacentes. 21   18. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde dicho síndrome está causado por un prión. 19. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde dicho síndrome está causado por una carga no normal, lesión y/o enfermedad relacionada con un componente del tracto urogenital, glándula, músculo, bursa, nervio, vaso sanguíneo, articulación y/o tendón, o por un fármaco y/o una medida terapéutica o diagnóstica, o por una carga, transporte y/o acumulación de productos anormales en una célula, tejido u órgano, o por una carga excesiva, lesión, hemorragia en el cráneo, en el cerebro, en la columna vertebral, la médula espinal, a partir de aneurismas, ictus y/o isquemia, o por un taponamiento de un órgano y/o estructura encerrada por una cápsula, una fascia y/o una membrana, o por un taponamiento de la piel, el corazón, el riñón, los testículos, el ovario, glándulas y/u órganos linfáticos, o por un taponamiento de un órgano o estructura encerrada por hueso, cartílago y/o una membrana, o por un tumor benigno o maligno presente en un organismo, o por una reacción inmunitaria y/o por un compuesto tóxico. 20. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde el tratamiento y/o la prevención del síndrome compartimental mejora la eficacia de la terapia contra el cáncer disminuyendo la presión de líquido intersticial en un tumor. 21. Una proteína antisecretora de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde dicho síndrome causa el deterioro de uno o más discos intervertebrales. 22. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde dicho síndrome causa isquemia. 23. Una proteína antisecretora para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde dicho síndrome causa una función anormal del cerebro y la médula espinal. 24. El uso de una proteína antisecretora, uno de sus homólogos, y/o fragmentos, que tienen actividad antisecretora, y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de una composición farmacéutica y/o un producto nutricional para uso específico en el tratamiento y/o la prevención del síndrome compartimental. 22   23   24     26   27   28   29     31   32