Procedimiento para la preparación de una sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable liofilizada de pemetrexed que comprende:

a) la combinación (i) de pemetrexed diácido o una sal del mismo, (ii) con un agente que puede formar una sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed, e (iii) un solvente que comprende agua, o una mezcla de agua y un solvente adecuado para la liofilización, para obtener una mezcla que comprende una sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed; y b) la extracción del solvente mediante liofilización para obtener una sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed; en el que sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed no es aislada antes del procedimiento de liofilización, con la condición de que la sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed no sea la misma que la sal de pemetrexed diácido de la etapa a) i)

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una sal de adición dibásica liofilizada farmacéuticamente aceptable de pemetrexed diácido, en particular, a una sal disódica de pemetrexed, a partir directamente de pemetrexed diácido o a una de sus sales de adición ácida o base, es decir, sin el aislamiento de la sal 5 de adición dibásica de pemetrexed obtenida antes de liofilizarla.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los compuestos con actividad antifolato conocida son bien conocidos como agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer. En particular, los compuestos de la familia del ácido fólico presentan varias actividades a nivel enzimático ya que inhiben enzimas como la dihidrofolato reductasa, la folato poliglutamato sintetasa, la glicinamida 10 ribonucleótido formiltransferasa y la timidalato sintetasa.

Se han dado a conocer una serie de derivados del ácido 4-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidina-L-glutámico, por ejemplo en el documento EP 0 434 426, y han demostrado ser unos fármacos antifolato particularmente útiles, entre ellos, el pemetrexed disódico heptahidratado de la fórmula I.

15

La sal disódica heptahidratada de pemetrexed está comercializada por Eli Lilly and Company con el nombre comercial ALIMTA® como un polvo estéril liofilizado para la administración intravenosa. Este miembro de la familia del ácido fólico ha sido aprobado para el tratamiento del mesotelioma pleural maligno y para el tratamiento de segunda línea de carcinoma amicrocítico de pulmón. Ver Physicians' Desk Reference, 60a ed., pp. 1722-1728 (2006). El producto comercial se ha descrito como un polvo liofilizado de pemetrexed disódico heptahidratado y manitol. 20

La patente US nº 7.138.521 da a conocer pemetrexed disódico heptahidrato cristalino. Esta forma heptahidratada se prepara a partir una sal del ácido p-toluenosulfónico dietiléster del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-il)etil]benzoil]L-glutámico, que se saponifica a un pH de entre 2,5 a 3,5 para proporcionar el ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-il)etil]benzoil]L-glutámico (“pemetrexed diácido”) de la siguiente fórmula II: 25

pemetrexed diácido

El pemetrexed diácido se aísla como una pasta húmeda y después se combina con 2 a 3 equivalentes de hidróxido sódico a un pH de entre 7 y 9. El pemetrexed disódico heptahidratado se aísla después de la mezcla de reacción mediante precipitación utilizando acetona. El pemetrexed disódico heptahidratado aislado se utiliza después 30 para preparar la composición farmacéutica.

La publicación internacional PCT WO 01/14379 da a conocer un pemetrexed disódico cristalino hidratado y los procedimientos para su preparación a partir de un ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil] L-glutámico carboxi-protegido. El procedimiento incluye la reacción del pemetrexed diácido carboxi-protegido con hidróxido sódico para obtener el pemetrexed disódico, sin la necesidad de pasar por la obtención y el 35 aislamiento de un pemetrexed diácido, que está reconocido como “altamente tóxico” y sin “requerir medidas y

equipamientos especiales de manipulación”. El pemetrexed disódico obtenido se utiliza después para preparar la composición farmacéutica.

Resulta necesario en la técnica un procedimiento para producir la sal disódica liofilizada de un pemetrexed diácido directamente a partir de un pemetrexed diácido, es decir, sin aislar la sal disódica del pemetrexed diácido.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN 5

En una forma de realización, la invención comprende un procedimiento para la preparación de una sal de adición dibásica liofilizada farmacéuticamente aceptable de un pemetrexed diácido que comprende:

a) la combinación (i) del pemetrexed diácido

o su sal de adición ácida o básica, siendo dicha sal una sal de monoadición o una sal de diadición; (ii) un 10 hidróxido, carbonato, fosfato, o sulfato de un metal alcalinotérreo o alcalino; y (iii) un solvente que comprende agua, o una mezcla de agua y terc-butanol, dimetilsulfoxido, o 1,4-dioxano, para obtener una mezcla que comprende una sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de un pemetrexed diácido; y

b) la extracción del solvente mediante liofilización para obtener una sal de adición dibásica liofilizada farmacéuticamente aceptable de un pemetrexed diácido; 15

en la que la sal de adición dibásica liofilizada farmacéuticamente aceptable de pemetrexed diácido no se aísla antes del proceso de liofilización,

y con la condición de que la sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed diácido no sea la misma que la sal de adición dibásica de pemetrexed diácido de la etapa a) i).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 20

La invención satisface la necesidad existente en la técnica que consiste en proporcionar un procedimiento para la preparación de una sal de adición dibásica liofilizada farmacéuticamente aceptable de pemetrexed, especialmente, la sal disódica, directamente a partir de pemetrexed diácido o su sal de adición ácido o base sin necesidad de aislar la sal de adición dibásica de pemetrexed farmacéuticamente aceptable, antes de su liofilización. La sal de adición dibásica liofilizada farmacéuticamente aceptable de pemetrexed se puede utilizar como el producto formulado o se puede 25 combinar con excipientes durante la formulación.

La sal de adición dibásica liofilizada farmacéuticamente aceptable de pemetrexed es preferentemente sustancialmente pura. El hecho de no aislar la sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable antes de la liofilización es ventajoso porque el pemetrexed se somete a degradación durante un tiempo. Por consiguiente, es una ventaja reducir el número de etapas del proceso implicadas en la fabricación del producto ya que al reducir el número de 30 etapas del proceso se reduce el potencial de degradación.

Tal como se utiliza en la presente memoria, y excepto que se indique lo contrario, el término “sustancialmente puro”, cuando hace referencia a una sal de pemetrexed farmacéuticamente aceptable, se refiere a una sal de adición dibásica de pemetrexed farmacéuticamente aceptable que presenta una pureza de 99,6% o superior. Preferentemente, la sal de adición dibásica de pemetrexed farmacéuticamente aceptable presenta una pureza de 99,7% o superior, más 35 preferentemente de 99,8% o superior o incluso más preferentemente de 99,9% o superior. La pureza se puede medir por % unidades de área mediante HPLC.

En una forma de realización, la invención comprende un procedimiento para la preparación de una sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable liofilizada de pemetrexed diácido que comprende:

b) la combinación (i) de pemetrexed diácido 40

o su sal de adición ácida o base, siendo dicha sal una sal de monoadición o una sal de diadición; (ii) un hidróxido, carbonato, fosfato, o sulfato de un metal alcalino o alcalinotérreo; y (iii) un solvente que comprende agua, o una mezcla de agua y terc-butanol, dimetilsulfoxido, o 1,4-dioxano, para obtener una mezcla que comprende una sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de un pemetrexed diácido; y 5

b) la extracción del solvente mediante liofilización para obtener una sal de adición dibásica liofilizada farmacéuticamente aceptable de un pemetrexed diácido;

en la que la sal de adición dibásica liofilizada farmacéuticamente aceptable de pemetrexed diácido no se aísla antes del proceso de liofilización,

y con la condición de que la sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed diácido no sea 10 la misma que la sal de adición dibásica de pemetrexed diácido de la etapa a) i).

Las sales de adición básicas comprenden de manera no limitativa las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, como las sales de sodio, potasio, litio y calcio.

Preferentemente, el hidróxido, carbonato, fosfato o sulfato de un metal alcalino o alcalinotérreo es un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo, y más preferentemente... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de una sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable liofilizada de pemetrexed que comprende:

a) la combinación (i) de pemetrexed diácido o una sal del mismo, (ii) con un agente que puede formar una sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed, e (iii) un solvente que comprende agua, 5 o una mezcla de agua y un solvente adecuado para la liofilización, para obtener una mezcla que comprende una sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed; y

b) la extracción del solvente mediante liofilización para obtener una sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed;

en el que sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed no es aislada antes del 10 procedimiento de liofilización,

con la condición de que la sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed no sea la misma que la sal de pemetrexed diácido de la etapa a) i).

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente que puede formar una sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed es un hidróxido, carbonato, fosfato o sulfato de metal alcalinotérreo o 15 alcalino.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el agente que puede formar una sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed es un hidróxido de metal alcalinotérreo o alcalino.

4. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, en el que hidróxido de metal alcalinotérreo o alcalino es NaOH, KOH o LiOH. 20

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que el hidróxido alcalino es el NaOH.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la sal de pemetrexed diácido de la etapa a) i) es una sal de adición ácida.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la sal de adición ácida es una monosal.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la monosal es una sal HBr, HCl, H2SO4, H3PO4 o 25 CH3SO3H.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la sal diácida de pemetrexed de la etapa a) i) es una sal de adición básica.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, e el que la sal de adición básica es una monosal.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la sal mono es una sal de metal alcalinotérreo o 30 alcalino.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la sal de metal alcalinotérrero o alcalino es una sal de sodio, potasio o litio.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed se selecciona de entre el grupo constituido por sales de sodio, potasio y 35 litio.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed es una sal disódica.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el solvente adecuado para la liofilización es el terc-butanol, el dimetilsulfóxido o el 1,4-dioxano. 40

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el solvente es agua o una mezcla de agua y terc-butanol.

17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el agente que puede formar una sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed está presente en una cantidad de por lo menos aproximadamente 1 equivalente molar por equivalente molar de pemetrexed diácido o una sal del mismo. 45

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el pemetrexed diácido o una sal del mismo se combina con el solvente para obtener una primera mezcla, antes de la combinación con el agente que puede formar una sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que la primera mezcla se combina con el agente que puede formar una sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed a una temperatura de 5 aproximadamente 1ºC a aproximadamente 100ºC.

20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende además el ajuste del pH de la mezcla que comprende la sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 10,0 antes de la extracción del solvente mediante liofilización.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el pH se ajusta de a aproximadamente 7,0 a 10 aproximadamente 9,0.

22. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el pH se ajusta de a aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,0.

23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, que comprende además la adición de un agente de dispersión a la mezcla que comprende la sal de adición dibásica farmacéuticamente aceptable de pemetrexed 15 antes de la extracción del solvente mediante liofilización.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que el agente de dispersión es un azúcar.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que el azúcar es la lactosa, la fructosa o el manitol.