Nuevos métodos y composiciones para suministro por vía transmucosa potenciado de péptidos y proteínas.

Una composición farmacéutica para administración por vía transmucosa de una exendina o análogo de exendina,

que comprende una exendina o análogo de exendina bioactivo que no tiene más de 5 sustituciones, deleciones y/oadiciones de aminoácidos, un poliaminoácido catiónico, y un tampón, siendo el pH de la composición entre pH 4,0 ypH 6,0; donde al pH de la composición el tampón no provoca precipitación del poliaminoácido catiónico y tiene unacarga neta mono-aniónica o neutra; y donde la absorción por vía transmucosa de la exendina o análogo de exendinaaumenta en relación con la absorción de la exendina o análogo de exendina en ausencia del poliaminoácido.

Nuevos métodos y composiciones para suministro por vía transmucosa potenciado de péptidos y proteínas

Campo de la invención La presente invención se refiere en general al campo del suministro de fármacos. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos métodos y composiciones para el suministro por vía transmucosa potenciado de péptidos y proteínas bioactivos.

Antecedentes La administración de péptidos y proteínas terapéuticamente activos se ha limitado en general a inyección debido a las dificultades para conseguir la biodisponibilidad requerida mediante vías alternativas, menos invasivas, tales como oral, transmucosa o transdérmica. Por ejemplo, la administración por ingestión puede dar como resultado degradación química y enzimática en el tracto gastrointestinal, dando como resultado una pérdida sustancial de actividad y baja biodisponibilidad. El suministro por vía transmucosa a través de membranas mucosas absorbentes tales como membranas oral, bucal, sublingual, ocular, nasal, pulmonar, rectal y vaginal, por otro lado, tiene la ventaja de ser no invasivo y de evitar la eliminación hepato/gastrointestinal (al menos inicialmente) . Los péptidos y proteínas, sin embargo, generalmente no se absorben bien a través de las mucosas debido a su tamaño molecular y su hidrofilia. En general, los inhibidores de enzima y potenciadores de la absorción necesitan coadministrarse para suministro por vía transmucosa exitoso de péptidos y proteínas bioactivos.

Las clases de potenciadores de la absorción usados para suministro por vía transmucosa incluyen sales biliares y sus derivados, taurodihidrofusidados, ácidos mono y policarboxílicos, ciclodextrinas, tensioactivos (especialmente no iónicos) , agentes quelantes, polímeros catiónicos, lípidos y fosfolípidos (véase Davis y Illum, Clin Pharmacokinet., 42:1107-1128, 2003 para una revisión) . Cada uno de estos agentes ejerce sus efectos potenciadores por un mecanismo diferente, y muchos se han asociado con diversos grados de efectos adversos. No obstante, se ha demostrado que estos potenciadores potencian la absorción y, en consecuencia, biodisponibilidad de péptidos y proteínas a través de la membrana mucosa.

La cavidad nasal proporciona una vía atractiva para suministro de péptidos y proteínas, debido a su permeabilidad relativamente alta y facilidad de administración. Se ha mostrado que las composiciones de pulverización nasal que contienen un agente quelante tal como etilendiaminotetraacetato disódico, o sal biliar, potencian la absorción de nona y decapéptidos que tienen actividad agonista o antagonista de LHRH (patente de Estados Unidos Nº 4.476.116 y 5.116.817) . Se ha usado una combinación de sal biliar y dimetil-1-ciclodextrina para potenciar la absorción nasal de hormonas paratiroideas (patente de Estados Unidos Nº 5.977.070) . También se han usado lisofosfolípidos, acilcarnitinas y polioxietilen (20) sorbitán monooleato (Tween® 80) como potenciadores para el suministro de insulina y calcitonina a través de membranas mucosas (patentes de Estado Unidos Nº 5.804.212 y 6.440.392) . Se ha demostrado que el polisacárido catiónico quitosano, usado como polvo, nanopartícula o en solución, potencia la absorción por vía mucosa de insulina, otros péptidos y proteínas, y vacunas (patente de Estados Unidos Nº 6.391.318; Dyer et al., Pharm. Res., 19:998-1008, 2002; Illum et al., Pharm. Res., 11:1186-1189, 1994; Fernandez-Urrusuno et al., Pharm. Res., 16:1576-1581, 1999) . Adicionalmente, se han usado agentes bioadhesivos, tales como carbómeros y policarbofilo, para aumentar el tiempo de residencia y por lo tanto la biodisponibilidad de insulina de una forma de dosificación en polvo (Callen y Remon, Controlled Rel..., 66:215-220, 2000) .

El poliaminoácido catiónico, polilisina, se mencionó en una formulación de aerosol para suministro pulmonar y nasal, pero no se ha proporcionado explicación para su función (patente de Estados Unidos Nº 6.294.153) . Se ha indicado que otro poliaminoácido catiónico, poli-L-arginina potencia la absorción de dextrano marcado con isotiocianato de fluoresceína (Nasume et al., Intl. J. Pharm., 185:1-12, 1999) , pero no se investigaron péptidos o proteínas bioactivas. Otras aplicaciones para usos potenciales de poliaminoácidos catiónicos para mejorar el suministro por vía transmucosa de moléculas pueden encontrarse en las patentes de Estados Unidos Nº 5.554.388 y 5.788.959; Solicitudes de Patente Japonesas 1998095738A, 2000281589A; McEwan et al., Biochim. Biophys. Acta, 1148:51-60, 1993; Uchida et al., Exp. Lung, Res., 22:85-99, 1996; Natsume et al., Drug Deliv. Systems, 14:21-25, 1999; Miyamoto et al, Intl. J. Pharma., 226:127-138, 2001; Miyamoto et al., Eur. J. Pharma Biopharma., 52:21-30, 2001; Ohtake et al., J. Controlled Res., 82:263-275, 2002 y Ohtake et al., Pharm. Res., 20:1838-1845, 2003. Muchos de estos artículos describen el uso de poliaminoácidos catiónicos para suministrar moléculas marcadoras tales como dextrano marcado en lugar de proteínas o péptidos. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de potenciadores de la absorción mejorados para uso en el suministro por vía transmucosa de péptidos y proteínas bioactivos.

Sumario Entre los varios aspectos de la invención se proporciona una composición farmacéutica para administración por vía transmucosa de una exendina o análogo de exendina, que comprende una exendina o análogo de exendina bioactivo que no tiene más de 5 sustituciones, deleciones y/o adiciones de aminoácidos, un poliaminoácido catiónico, y un tampón, siendo el pH de la composición entre pH 4, 0 y pH 6, 0; donde al pH de la composición el tampón no provoca precipitación del poliaminoácido catiónico y tiene carga neta mono-aniónico o neutra; y donde la absorción transmucosa de la exendina o análogo de exendina aumenta en relación con la absorción de la exendina

o análogo de exendina en ausencia del poliaminoácido. En una realización, la absorción de la exendina o análogo de exendina aumenta al menos 2 veces, mientras que en otras realizaciones aumenta al menos 5 veces o al menos 10 veces. En una realización, el pH de la composición está entre aproximadamente pH 4, 0 y aproximadamente pH 5, 0. En una realización adicional más, el pH de la composición es aproximadamente pH 4, 5. En otra realización, el tampón compatible comprende ácido glutámico, mientras que en otras realizaciones el tampón compatible comprende ácido acético o ácido s-aminocaproico. En una realización adicional, el poliaminoácido catiónico comprende poli-arginina, mientras que en otras realizaciones el poliaminoácido catiónico es poli-histidina, poli-lisina

o cualquier combinación de poli-arginina, poli-histidina y poli-lisina. En una realización, el poliaminoácido o poliaminoácidos catiónicos tienen un peso molecular medio de entre aproximadamente 10 kDa y aproximadamente 200 kDa. En otra realización, el poliaminoácido catiónico tiene un peso molecular medio de entre aproximadamente 100 kDa y 200 kDa. En una realización adicional más, el poliaminoácido catiónico tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 140 kDa y aproximadamente 150 kDa, mientras que en otra realización más, el poliaminoácido catiónico tiene un peso molecular medio de aproximadamente 141 kDa.

En otras realizaciones, la composición comprende además un agente tonificante, un agente de aumento de la viscosidad, un agente bioadhesivo, un conservante o cualquier combinación de un agente tonificante, un agente de aumento de la viscosidad, un agente bioadhesivo y un conservante. En una realización el agente tonificante usado se selecciona de cloruro sódico, manitol, sacarosa, glucosa y cualquier combinación de cloruro sódico, manitol, sacarosa y glucosa. En otra realización, en la que se usa un agente de aumento de la viscosidad, el agente puede seleccionarse de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa con un peso molecular medio entre aproximadamente 10 y aproximadamente 1.500 kDa, almidón, gomas y cualquier combinación de los agentes de aumento de la viscosidad enumerados. En otra realización, en la que se usa un agente bioadhesivo, el agente bioadhesivo puede seleccionarse de carbómero, policarbofilo y cualquier combinación de carbómero y policarbofilo. En realizaciones que utilizan un conservante, el conservante puede seleccionarse de alcohol feniletílico, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, ácido benzoico, ácido sórbico, fenol, mcresol, alcohol, y cualquier combinación de los conservantes enumerados en el presente documento.

La proteína o péptido bioactivo o es una exendina o análogo de exendina. En diversas realizaciones los péptidos... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para administración por vía transmucosa de una exendina o análogo de exendina, que comprende una exendina o análogo de exendina bioactivo que no tiene más de 5 sustituciones, deleciones y/o adiciones de aminoácidos, un poliaminoácido catiónico, y un tampón, siendo el pH de la composición entre pH 4, 0 y pH 6, 0; donde al pH de la composición el tampón no provoca precipitación del poliaminoácido catiónico y tiene una carga neta mono-aniónica o neutra; y donde la absorción por vía transmucosa de la exendina o análogo de exendina aumenta en relación con la absorción de la exendina o análogo de exendina en ausencia del poliaminoácido.

2. La composición de la reivindicación 1, donde el pH de la composición está entre pH 4, 0 y pH 5, 0.

3. La composición de la reivindicación 2, donde dicha composición comprende entre 0, 10% y 5, 0% (p/v) de la exendina o análogo de exendina; entre 0, 01% y 1, 0% (p/v) del poliaminoácido catiónico; y entre 0, 01% y 10, 0% (p/v) del tampón.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tampón se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, ácido 5-aminocaproico o ácido glutámico.

5. La composición de la reivindicación 4, donde el tampón comprende ácido glutámico.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un agente tonificante, un agente que aumenta la viscosidad, un agente bioadhesivo, un conservante, o cualquier combinación de los mismos.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el poliaminoácido catiónico comprende poli-histidina, poli-arginina, poli-lisina o cualquier combinación de los mismos.

8. La composición de la reivindicación 7, donde el poliaminoácido catiónico tiene un peso molecular medio de entre 10 kDa y 200 kDa.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el poliaminoácido catiónico tiene un peso molecular medio de entre 100 kDa y 200 kDa.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la exendina o análogo de exendina se selecciona de al menos uno del grupo que consiste en exendina-3, exendina-4, ácido de exendina-4, exendina-4 (1-30) , amida de exendina-4 (1-30) , exendina-4 (1-28) , amida de exendina-4 (1-28) , amida de 14Leu, 25Phe exendina-4 y amida de 14Leu, 25Phe exendina-4 (1-28) .

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la exendina o análogo de exendina comprende exendina-4.

12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la exendina o análogo de exendina comprende exendina-3.

13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la exendina o análogo de exendina comprende al menos una exendina o análogo de exendina seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 9-39, 187 y 188.

14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la exendina o análogo de exendina comprende al menos una exendina o análogo de exendina seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 6-8 .

4. 186.

15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la exendina o análogo de exendina comprende una secuencia de aminoácidos de acuerdo con SEC ID Nº 3.

16. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la exendina o análogo de exendina comprende una secuencia de aminoácidos de acuerdo con SEC ID Nº 4.

17. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la exendina o análogo de exendina comprende una secuencia de aminoácidos de acuerdo con SEC ID Nº 5.

18. La composición de la reivindicación 6, donde el agente tonificante se selecciona del grupo que consiste en cloruro sódico, manitol, sacarosa, glucosa y cualquier combinación de los mismos.

19. La composición de la reivindicación 6, donde el agente que aumenta la viscosidad se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa de peso molecular medio entre 10 y

1.500 kDa, gomas de almidón y cualquier combinación de los mismos.

20. La composición de la reivindicación 6, donde el agente bioadhesivo se selecciona del grupo que consiste en carbómero, policarbofilo y cualquier combinación de los mismos. 5

21. La composición de la reivindicación 6, donde el conservante se selecciona del grupo que consiste en alcohol feniletílico, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, ácido benzoico, ácido sórbico, fenol, m-cresol, alcohol y cualquier combinación de los mismos.

22. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la absorción aumenta al menos 2 veces.

23. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la absorción aumenta al menos 5 veces.

24. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la absorción aumenta al menos 10 veces. 15

25. Un método para aumentar la biodisponibilidad de una exendina o análogo de exendina bioactivo que no tiene más de 5 sustituciones, deleciones y/o adiciones de aminoácidos después de administración transdérmica que comprende combinar dicha exendina o análogo de exendina, con un poliaminoácido catiónico y un tampón compatible para producir una composición que tiene un pH entre pH 4, 0 y pH 6, 0, donde al pH de la composición,

dicho tampón compatible no provoca precipitación del poliaminoácido catiónico, y tiene una carga neta monoaniónica o neutra; y donde la biodisponibilidad de dicha exendina o análogo de exendina aumenta en relación con la biodisponibilidad de dicha exendina o análogo de exendina en ausencia de dicho poliaminoácido catiónico.

26. El método de la reivindicación 25, donde la exendina o análogo de exendina comprende exendina-4.