Exendina para el tratamiento de la diabetes y la reducción del peso corporal.

Una formulación que comprende una exendina o un agonista análogo de la exendina,

un polímero biocompatible y un azúcar para su uso en un método para tratar la diabetes en un ser humano, donde dicho método comprende:

(a) administrar la formulación a un ser humano una vez a la semana; y

(b) administrar la formulación suficiente para mantener una concentración mínima sostenida en el plasma de la exendina o el agonista análogo de la exendina de aproximadamente 170 pg/ml a aproximadamente 600 pg/ml durante al menos 1 mes.

Exendina para el tratamiento de la diabetes y la reducción del peso corporal Campo de la invención

La presente Invención se refiere a los campos de la medicina, la salud y la nutrición. Más particularmente, la presente invención se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento de la diabetes y la reducción del peso corporal o la alteración de la composición corporal de un sujeto.

Antecedente

La obesidad es una afección que afecta a millones de americanos. Las recientes estadísticas del Centro para el Control de Enfermedades (CDC) estiman que aproximadamente el 65 % de los americanos tienen sobrepeso o son obesos y se cree en general que este número está en aumento. Ser obeso o con sobrepeso puede aumentar sustancialmente el riesgo de morbilidad por hipertensión; dlsllpldemla; diabetes tipo 2; enfermedad cardíaca coronaria; ictus; enfermedad de vesícula; osteoartrltls; apnea del sueño y problemas respiratorios; y cánceres endometrial, de mama, próstata y colon. Los pesos corporales más altos también se asocian con aumento en la mortalidad de cualquier causa. Además, al ser obeso o con sobrepeso puede producir que una persona tenga una imagen negativa de sí mismo.

En el ser humano, se considera que los pacientes tienen sobrepeso o son obesos si tienen un índice de Masa Corporal (IMC) igual o mayor de 25. El IMC es una medida común que expresa la relación (o proporción) del peso respecto a la altura. Es una fórmula matemática en la que el peso corporal de la persona se divide por el cuadrado de su altura en metros (es decir, p/(a)2). Los individuos con un IMC de 25 a 29,9 se consideran con sobrepeso, mientras que los individuos con un IMC de 3 o más se consideran obesos.

De acuerdo con las Instrucciones Clínicas de Identificación, Evaluación, y Tratamiento del Sobrepeso y Obesidad en Adultos del NIH, todos los adultos (con edades de 18 años o más) que tienen un IMC de 25 o más se consideran en riesgo de muerte prematura y discapacidad como consecuencia de tener sobrepeso o ser obesos. Estos riesgos para la salud aumentan aún más según aumenta la gravedad de la obesidad de un Individuo.

Por estas razones, hay un interés enorme en el tratamiento de la obesidad. Las terapias existentes incluyen la dietas de referencia y el ejercicio, las calorías muy bajas en calorías, la terapia del comportamiento, la farmacoterapla que implica supresores del apetito, fármacos termogénicos, inhibidores de absorción de alimentos, dispositivos mecánicos tales como un inmovilización mandibular, banda gástrica o balones gástricos, y cirugía, tal como derivación gástrica. Jung y Chong, Clinical Endocrinology, 35:11-2 (1991); Bray, Am. J. Clin. Nutr., 55:538S-544S (1992). Sin embargo, aún son necesarios métodos adicionales para la reducción del peso y el tratamiento del a obesidad.

En general, sin embargo, mientras que es deseable la pérdida de grasa corporal, no es así con la masa magra corporal y en particular la proteína. La masa magra corporal está comprendida por músculo, órganos vitales, hueso, tejidos conjuntivos y otros no grasos del cuerpo. La masa magra corporal es en el 5-6 % por peso músculo, siendo la mayoría del músculo de músculo esquelético. La masa magra corporal es altamente activa, metabólica y fisiológicamente, y se cree que la pérdida de masa magra corporal es perjudicial para la salud de un Individuo. Un aumento de la masa magra corporal ayuda a aumentar el metabolismo corporal y por tanto ayuda en la pérdida de peso y el mantenimiento de cualquier reducción de peso. Por lo tanto, durante el proceso de pérdida de peso, es deseable que se evite o minimice la pérdida de masa magra corporal.

La restricción calórica, independientemente de su forma, se asocia a menudo con catabolismo de la proteína corporal que da como resultado un balance negativo de nitrógeno y la pérdida de masa magra corporal. Se han utilizado dietas suplementadas con proteína como un medio para disminuir la pérdida de nitrógeno durante la restricción calórica. Se ha comunicado que el ayuno modificado de ahorro de proteínas es eficaz en la reducción de peso en adolescentes; sin embargo, estas dietas pueden producir solamente un ahorro moderado del nitrógeno. Lee et al., Clin. Pediatr., 31:234-236, 1992.

La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica grave que se define por la presencia de niveles elevados crónicamente de la glucosa en la sangre (hiperglucemia). Este estado de hiperglucemia es el resultado de una falta absoluta o relativa de la actividad de la hormona peptídica insulina. La insulina se produce y segrega por las células (5 del páncreas. Se ha informado de que la insulina promueve la utilización de la glucosa, la síntesis proteica, y la formación y almacenamiento de carbohidratos energéticos como el glucógeno. La glucosa se almacena en el cuerpo como glucógeno, una forma de glucosa polimerizada, que se puede reconvertir en glucosa para satisfacer las necesidades metabólicas. Bajo condiciones normales, la insulina se segrega tanto en tasas básales como en tasas aumentadas después de la estimulación por la glucosa, para mantener la homeostasis metabólica por conversión de glucosa en glucógeno.

La expresión diabetes mellitus engloba varios estados hiperglucémicos diferentes. Estos estados incluyen la diabetes Tipo I (diabetes mellitus insulino-dependiente o IDDM) y Tipo II (diabetes mellitus no ¡nsullno-dependlente NIDDM). La hlperglucemia presente en individuos con diabetes Tipo I se asocia con niveles de Insulina deficientes, reducidos o no existentes que son insuficientes para mantener los niveles de glucosa en la sangre en el Intervalo fisiológico. El tratamiento de la diabetes Tipo I implica la administración de dosis de remplazo de Insulina, generalmente por vía parenteral. La hiperglucemia presente en los individuos con diabetes Tipo II se asocia inicialmente con niveles normales o elevados de insulina; sin embargo, estos individuos son incapaces de mantener la homeostasls metabóllca debido a un estado de resistencia a la insulina en los tejidos periféricos y el hígado, y según avanza la enfermedad, debido al deterioro progresivo de las células p pancreáticas que son responsables de la secreción de Insulina. Por lo tanto, la terapia inicial de la diabetes Tipo II se puede basar en cambios de dieta y estilo de vida sumados a la terapia con agentes hipoglucemiantes orales tales como las sulfonilureas. A menudo se necesita la terapia con insulina, sin embargo, especialmente en los últimos estadios de la enfermedad, con el fin de producir algún control sobre la hiperglucemia y minimizar las complicaciones de la enfermedad.

Las exendlnas son péptldos que se encuentran en la saliva del monstruo de Gila, un lagarto endógeno de Arlzona, y el lagarto barbudo mejicano. La exendlna-3 está presente en la saliva del Heloderma horridum, y la exendina-4 está presente en la saliva de Heloderma suspectum (Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265:2259-62, 199; Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267:742-5, 1992). Las exendlnas tienen alguna similitud de secuencia con varios miembros de la familia de péptldos tipo glucagón, con la mayor similitud, del 53 %, con el GLP-1 (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:1965-55, 1993).

La exendlna-4 es un potente agonista del receptor GLP-1 in vitro. El péptido también estimula la liberación de somatostatina e inhibe la liberación de gastrina en estómagos aislados (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:1965-55, 1993; Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69:183-91, 1994; Eissele, et al., Life Sci., 55:629-34, 1994). Se descubrió que la exendlna-3 y la exendina-4 son agonistas del receptor GLP-1 en la estimulación de la producción de cAMP y la liberación de amllasa en las células aclnares pancreáticas ((Malhotra, R., et al., Regulatory Peptides, 41:149-56, 1992; Raufman, et al., J. Biol. Chem., 267:21432-37, 1992; Singh, et al., Regulatory Peptides., 53:47-59, 1994). Se ha propuesto el uso de las actividades ¡nsullnotrópicas de la exendina-3 y exendina-4 para el tratamiento de diabetes mellitus y la prevención de la hlperglucemia (Eng, U.S. Pat. No. 5.424.286). Se ha propuesto la administración sostenida y dos veces al día (U.S. Pat. No. 6.924.264 y U.S. Pat. App. No. 2453819).

Existe una necesidad, por lo tanto, de formulaciones para su uso en métodos para reducir el peso corporal y en particular para reducir el peso en sujetos que padecen diabetes. De particular interés son los métodos de reducción del peso corporal que conserve la masa magra corporal. Se describen en el presente documento, formulaciones para su uso en métodos que satisfacen estas necesidades.

Sumario

Se proporciona en el presente documento una formulación que comprende una exendina o un agonista análogo... [Seguir leyendo]

1. Una formulación que comprende una exendina o un agonista análogo de la exendina, un polímero biocompatible y un azúcar para su uso en un método para tratar la diabetes en un ser humano, donde dicho método comprende:

(a) administrar la formulación a un ser humano una vez a la semana; y

(b) administrar la formulación suficiente para mantener una concentración mínima sostenida en el plasma de la exendina o el agonista análogo de la exendina de aproximadamente 17 pg/ml a aproximadamente 6 pg/ml durante al menos 1 mes.

2. Una formulación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el humano es obeso o desea o tiene necesidad de reducir su peso corporal.

3. Una formulación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde la concentración mínima sostenida en el plasma de la exendina o el agonista análogo de la exendina es de aproximadamente 17 pg/ml a aproximadamente 35 pg/ml.

4. Una formulación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la exendina o el agonista análogo de la exendina es la exendina-4.

5. Una formulación para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, donde el azúcares la sacarosa.

6. Una formulación para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, donde la formulación se administra una vez a la semana por inyección subcutánea.

7. Una formulación para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicha diabetes es diabetes tipo II.

8. El uso de una exendina o un agonista análogo de la exendina para la fabricación de un medicamento que comprende un agonista análogo de la exendina, un polímero biocompatible y un azúcar para su uso en un método para tratar la diabetes en un ser humano, donde dicho método comprende:

(a) administrar el medicamento al ser humano una vez a la semana; y

(b) administrar el medicamento suficiente para mantener una concentración mínima sostenida en el plasma de la exendina o el agonista análogo de la exendina de aproximadamente 17 pg/ml a aproximadamente 6 pg/ml durante al menos 1 mes.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el ser humano es obeso o desea o tiene la necesidad de reducir su peso.

1. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 o la reivindicación 9, donde la concentración mínima sostenida en el plasma de la exendina o el agonista análogo de la exendina es aproximadamente 17 pg/ml a aproximadamente 35 pg/ml.

11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 1, donde la exendina o el agonista análogo de la exendina es la exendina-4.

12. El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 a 11, donde el medicamento se administra una vez a la semana por una inyección subcutánea.

13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, donde dicha diabetes es diabetes tipo II.