Un derivado de 17 -(5-hidroxi-C 5-hidrocarbil)-1,3,5(10)-estratrien-3,

17 -diol de fórmula en la que Q es hidrógeno o metilo, Q'' es hidrógeno, metilo o alcoxi inferior, R es hidrógeno o acilo, R'' es hidrógeno, alcanoílo inferior o un radical que consiste en un grupo alquilo inferior o cicloalquilo (C 5-C 6) y R" es hidrógeno o un grupo alcanoílo inferior, Y es un grupo etileno (-CH2-CH 2-), un grupo etenileno (-CH=CH-) o un grupo etinileno (-C C-); y en que también pueden estar presentes dobles enlaces en la posición 6, en la posición 8, en la posición 9(11) o en las posiciones 6- y 8-esteroide, en el que el término "alquilo inferior" es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; el término "alcoxi inferior" es un grupo alquilo-O inferior en el que "alquilo inferior" es como se ha definido anteriormente y "alcanoílo inferior" es el resto acilo de un ácido monocarboxílico, lineal o ramificado, que contiene de 1 a 5 átomos de carbono

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos derivados de estradiol 17-sustituido, con una acción de curación de heridas. En particular, la invención se refiere a estradiol, o un 3-éter o 3-éster del mismo, sustituido en su posición 17 con un grupo 5-hidroxipentilo, penten-1-ilo o pentin-1-ilo, posiblemente esterificado, que es útil para la preparación de 5 productos medicinales diseñados para promover la curación de heridas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se sabe a partir de G. S. Ashcroft et al., 1997; Nat. Med. 3(11) 1209-15 (Ashcroft et al. 1997) que los estrógenos aceleran la curación de heridas asociada con un aumento en los niveles del factor de crecimiento transformante- (TGF-). G. S. Ashcroft et al., Am. J. Patholo. 1999; 155, 1137-1146 (Ashcroft et al. 1999) observaron 10 también que el procedimiento de curación de heridas se ralentiza con la edad, y que el tiempo de curación de heridas disminuye después de la aplicación de estrógenos tópicos. El documento WO-A-98/03180 describe las propiedades de curación de heridas de etinilestradiol.

La curación de una herida comprende tres fases solapantes: inflamación, formación de tejido y modelado de tejido. Esto comprende una serie de acontecimientos que implican citocinas secretadas por plaquetas, macrófagos, 15 neutrófilos, fibroblastos y células epidérmicas sobre las que los estrógenos pueden actuar para promover la curación de heridas (Y. M. Bello et al. JAMA, 2000; 283, 716-718). En particular, se ha observado una notable reducción en el factor de crecimiento transformante- (TGF-) en mujeres ancianas, en comparación con los niveles encontrados en las heridas de mujeres jóvenes.

Una recapitulación de la acción de los estrógenos sobre la piel, publicada por M. G. Shah et al. en Am. J. Clin. 20 Dermatol. 2001; 2(3): 143-50, describe el uso tópico de estradiol al 0,01% y estriol al 0,3%.

Modelos animales experimentales, bioquímicos y farmacológicos, confirman que los estrógenos promueven la reparación de la piel dañada. En particular, se ha demostrado que los fibroblastos cultivados de la dermis de mujeres ancianas secretan una menor cantidad de TGF- que los fibroblastos de mujeres jóvenes, y que la adición de estrógenos a los cultivos de fibroblastos aumenta la cantidad de TGF- producido al mismo nivel en los fibroblastos 25 tanto de mujeres jóvenes como ancianas.

G. J. Gendimenico et al., en Arch. Dermatol. Research; (2002): 294(5), 231-6, demostraron que tanto el 17-estradiol como el 17-estradiol reparan la piel dañada por el sol de ratones sin pelo.

G. S. Ashcroft et al., en J. Clin. Investigation (2003), 111, 1309-18 (Ashcroft et al. 2003a), publicaron los resultados de experimentos de curación de heridas in vivo en ratones que carecían del gen FIM (Factor Inhibidor de la 30 migración de Macrófagos), lo que demuestra que la inflamación excesiva y el fenotipo asociado con la reducción de estrógeno se invierte en ausencia de FIM, y los resultados de experimentos paralelos in vitro, que demuestran una mayor reducción en la producción de FIM mediada por estrógeno mediante macrófagos murinos activados.

Finalmente, G. S. Ashcroft et al., en Am. J. Clin. Dermatol. (2003), 4(11), 737-43 (Ashcroft et al. 2003b), describieron el papel potencial de los estrógenos en la curación de heridas. 35

Todos estos datos indican que los estrógenos son un factor de control hormonal importante en la producción y secreción del factor de crecimiento TGF- mediante los fibroblastos dérmicos.

El estradiol (17beta-estradiol) y estriol, usados por vía tópica, promueven la curación de heridas (Ashcroft et al. 2003b).

Sin embargo, el estradiol posee actividad estrogénica sistémica, incluso si se administra sobre la piel, de 40 manera que el producto se administra también por esa vía usando sistemas transdérmicos terapéuticos (STT). Un estudio de la permeación, penetración y metabolismo del estradiol administrado por la vía cutánea se publicó recientemente por A. Mahmud et al. en Skin Pharmacol. Physiol. (2005), 18(1). (Mahmud et al. 2005). El estriol es mucho menos activo que el estradiol, aunque debe usarse a concentraciones 30 veces mayores para que sea eficaz, como se describe en Shah et al. 2001. 45

Como un impedimento para la curación de heridas en personas ancianas plantea un gran problema en términos de costes, morbilidad y mortalidad, como se indica en Ashcroft et al. 2003b, es importante proporcionar nuevos agentes estrogénicos capaces de acelerar el procedimiento de curación de heridas que puedan usarse cuando dicha aceleración es útil para fines terapéuticos y tengan un bajo potencial de actividad sistémica.

TÉCNICA ANTERIOR

El documento US 3.265.718, que se incorpora en el presente documento en su totalidad por referencia, describe esteroides aromáticos sustituidos en la posición 17 con un grupo 3-hidroxi-1-propinilo o 3-hidroxi-1-propenilo, opcionalmente esterificado. Se indica una actividad reductora del colesterol predominante sobre la actividad estrogénica para estos compuestos.

El documento US 3.303.205, incorporado también en el presente documento en su totalidad por referencia, 5 desvela un procedimiento para la introducción de un grupo hidroxialquilo que contiene al menos tres átomos de carbono lineales en la posición 17 de un esteroide, obteniendo derivados espiro en la posición 17-esteroide. Por esta razón, dicho documento sólo describe derivados de 17-(3-hidroxipropil-) y 17-(4-hidroxibutil-) esteroide, incluyendo estradiol.

R. P. Boivin et al. (J. Med. Chem. 2000, 43, 4465-78) describen 17-(3-hidroxipropin-1-il)estradiol y 17-(3-bromopropin-1-il)estradiol debido a su efecto inhibidor sobre sulfatasa esteroide, que es alto en el caso del derivado 3-10 bromo, y muy bajo en el caso del derivado 3-hidroxi.

El Garrouj et al. (J. Med. Chem. 1993, 36, 2973-83) describen 17-(4-hidroxibutin-1-il)estradiol y 17-(8-hidroxioctin-1-il)estradiol como intermedios en la preparación de marcadores para el receptor de estrógeno, siendo estos marcadores sus bromoacetatos 4' y 8'.

Los derivados de estradiol sustituidos en la posición 17 con un hidrocarburo -hidroxilado que contiene 5 15 átomos de carbono no se describen en la bibliografía.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto ahora que los derivados de estradiol sustituidos en la posición 17 con un hidrocarburo -hidroxilado que contiene 5 átomos de carbono, y los -ésteres de los mismos, tienen excelente actividad de curación de heridas. En particular, se ha observado que el 17-(5-acetoxipentin-1-il)-1,3,5(10)-estratrien-3,17-diol tiene un efecto 20 notable sobre el procedimiento de curación de heridas.

Se ha descubierto también que el efecto de curación de heridas puede observarse a través de todos los parámetros que predicen una actividad de curación de heridas, tales como reducción del área de la herida, reducción de los macrófagos en el área de la herida, y reducción de todos los parámetros de inflamación, especialmente FIM y TGF-.

Finalmente, se ha descubierto que los derivados de estradiol sustituidos en la posición 17 con un hidrocarburo 25 -hidroxilado que contiene 5 átomos de carbono, y los -ésteres de los mismos, están prácticamente desprovistos de actividad estrogénica sistémica, o que dicha actividad es tan baja que no acarrea un riesgo potencial de efectos secundarios estrogénicos o feminizantes.

En lo siguiente, los derivados de estradiol sustituidos en la posición 17 con un hidrocarburo -hidroxilado que contiene 5 átomos de carbono, y los -ésteres de dichos derivados, se denominarán "derivados de estradiol 17-C5-30 hidroxihidrocarbilo".

El término "alquilo inferior", denominado "Alc", es un grupo alquilo lineal o ramificado, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, en particular metilo ("Me") o etilo ("Et").

El término "alcoxi inferior" es un grupo AlcO, en particular MeO o EtO, como se ha definido anteriormente.

El término "alcanoílo inferior",... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de 17-(5-hidroxi-C5-hidrocarbil)-1,3,5(10)-estratrien-3,17-diol de fórmula

en la que Q es hidrógeno o metilo, Q' es hidrógeno, metilo o alcoxi inferior, R es hidrógeno o acilo, R' es hidrógeno, alcanoílo inferior o un radical que consiste en un grupo alquilo inferior o cicloalquilo (C5-C6) y R" es hidrógeno o un grupo 5 alcanoílo inferior, Y es un grupo etileno (-CH2-CH2-), un grupo etenileno (-CH=CH-) o un grupo etinileno (-CC-); y en que también pueden estar presentes dobles enlaces en la posición 6, en la posición 8, en la posición 9(11) o en las posiciones 6- y 8-esteroide,

en el que el término "alquilo inferior" es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; el término "alcoxi inferior" es un grupo alquilo-O inferior en el que "alquilo inferior" es como se ha definido anteriormente y 10 "alcanoílo inferior" es el resto acilo de un ácido monocarboxílico, lineal o ramificado, que contiene de 1 a 5 átomos de carbono

2. Un derivado de 17-(5-hidroxi-C5-hidrocarbil)-1,3,5(10)-estratrien-3,37-diol de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la que Y es etinileno.

3. Un derivado de 17-(5-hidroxi-C5-hidrocarbil)-1,3,5(10)-estratrien-3,17-diol de acuerdo con la reivindicación 2 15 en que R, R' y R" son hidrógeno y en la que también pueden estar presentes dobles enlaces en la posición 6, en la posición 8, en la posición 9(11) o en las posiciones 6- y 8-esteroide.

4. Un derivado de 17-(5-hidroxi-C5-hidrocarbil)-1,3,5(10)-estratrien-3,17-diol de acuerdo con la reivindicación 2 en el que R y R" son hidrógeno y R' es un grupo alquilo inferior o cicloalquilo (C5-C6) y en la que también pueden estar presentes dobles enlaces en la posición 6, en la posición 8, en la posición 9(11) o en las posiciones 6- y 8-esteroide. 20

5. Un derivado de 17-(5-hidroxi-C5-hidrocarbil)-1,3,5(10)-estratrien-3,17-diol de acuerdo con la reivindicación 2 en el que R' y R" son hidrógeno y R es un grupo Ac seleccionado entre grupo acilo monocarboxílico insaturado que contiene de 3 a 5 átomos de carbono, grupos acilo monocarboxílicos saturados que contienen de 1 a 5 átomos de carbono, estando dichos grupos acilo opcionalmente sustituidos con carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, fenilo, tolilo, xililo, metoxifenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, nitrofenilo, dimetoxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, piridilo, 25 cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, grupos haloalcanoílo que contienen de 2 a 5 átomos de carbono; y en la que también pueden estar presentes dobles enlaces en la posición 6, en la posición 8, en la posición 9(11) o en las posiciones 6- y 8-esteroide.

6. Un derivado de 17-(5-hidroxi-C5-hidrocarbil)-1,3,5(10)-estratrien-3,17-diol de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la que Y es etinileno, Q, Q' y R" son hidrógeno. 30

7. Un derivado de 17-(5-hidroxi-C5-hidrocarbil)-1,3,5(10)-estratrien-3,17-diol de fórmula I' de acuerdo con la reivindicación 6,

en la que Z y Z' son hidrógeno o alcanoílo inferior.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es: 17-(5-hidroxipentin-1-il)-1,3,5(10)-estratrien-3,17-35 diol.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es: 17-(5-acetoxipentin-1-il)-1,3,5(10)-estratrien-3,17-

diol.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es: 17-(5-propanoiloxilpent-1-il)-1,3,5(10)-estratrien-3,17-diol.

11. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I' de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende 5

(a) tratar la estrona 3-protegida de fórmula II'

en la que Pº es un grupo protector estable frente a álcalis,

con un derivado de 5-pentinol de metal alcalino de fórmula III'

M-CC-(CH2)2-OP' (III'), 10

en la que M es un metal alcalino y P' es un grupo protector estable frente a álcalis;

(b) someter el compuesto de fórmula I" resultante

en la que Pº y P' son como se han definido anteriormente,

a desprotección total o parcial y recuperar un compuesto de fórmula I'a, I'b o I'c 15

en la que Pº y P' son como se han definido anteriormente;

(c) tratar opcionalmente el compuesto de fórmula I'a, I'b o I'c resultante con un derivado reactivo de un ácido alcanoíco inferior Alc-OH, en la que Alc es alcanoílo inferior, obteniendo un compuesto de fórmula I'd, I'e o I'f

20

en la que Pº, P' y Alc son como se han definido anteriormente;

(d) retirar opcionalmente el grupo protector Pº o P' de los compuestos de fórmula I'e y I'f obteniendo el compuesto de fórmula I'g o I'h

en las que Alc es como se ha definido anteriormente; y

(e) tratar opcionalmente el compuesto de fórmula I'g o I'h resultante, en el que Alc tiene el significado definido anteriormente, con un derivado reactivo de un ácido alcanoico Alc'-OH, obteniendo un diéster asimétrico de fórmula I'i o I'j 5

en las que Alc y Alc' son grupos alcanoílo inferior diferentes, siendo el término "alcanoílo inferior" como se ha definido en la reivindicación 1.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que los grupos protectores estables frente a álcalis Pº y P' se seleccionan entre Si(Alc)3 y 2-tetrahidropiranilo. 10

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que cada grupo protector Pº y P' es 2-tetrahidropiranilo o t-butildimetilsililo.

14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el grupo Pº es 2-tetrahidropiranilo y el grupo P' es t-butildimetilsililo.

15. Composición farmacéutica que contiene, como ingrediente activo, un derivado de 17-(5-hidroxi-C5-hidrocarbil)-15 1,3,5(10)-estratrien-3,17-diol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, mezclado con un excipiente farmacéutico.

16. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el ingrediente activo se fórmula con excipientes para la administración tópica.

17. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, que contiene al menos otro ingrediente activo. 20

18. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en la que dicho otro ingrediente activo es un agente antibiótico, antifúngico, antibacteriano o antiséptico.

19. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en la que dicho otro ingrediente activo se selecciona entre el grupo constituido por sulfato de neomicina, bacitracina de cinc y gluconato de clorhexidina.