DERIVADOS DE 1-[2H-1-BENZOPIRAN-2-ONA-8-IL]-PIPERAZINA PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR.

Uso de un compuesto de fórmula(1): (R 2 ) n N N R 3 O O (R 4 ) p (R 1 ) m R1 es alquilo(C1-4),

alcoxi(C1-4), hidroxilo, alcoxi(C1-4)alquilo(C1-4), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, amino o amino mono- o disubstituido donde los substituyentes son alquilo(C1-4) o alquil(C1- 4)carbonilo, m tiene el valor 0, 1 ó 2, R2 es alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno o trifluorometilo, n es 0 ó 1, con la condición de que (m + n) es al menos 1, R3 es hidrógeno, alquilo(C1-3) o alquenilo(C2-3), R4 es alquilo(C1-4) y p tiene el valor 0, 1 ó 2, y todos los estereoisómeros y sales farmacológicamente aceptables del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor

La invención se refiere a un nuevo uso de derivados conocidos de 1-[2H-1benzopiran-2-on-8-il]-piperazina, compuestos de amplio espectro que ligan el receptor 5-HT, que tienen entre otras actividades funcionales del receptor de serotonina, actividad agonista potente del receptor 5-HT1A como así también actividad antagonista del receptor 5-HT1D. La invención también se refiere al uso de un compuesto revelado en ésta para la fabricación de un medicamento, como se especifica en las reivindicaciones. Un efecto beneficioso se revela en ésta o es aparente para una persona entendida en la materia a partir de la memoria descriptiva y el conocimiento general comprendido en la técnica. En realizaciones de la invención se usan compuestos específicos revelados en ésta para la fabricación de medicamentos para el dolor.

El dolor agudo es una sensación normal desencadenada en el sistema nervioso para alertar al individuo sobre un daño posible. El dolor crónico resulta de señales de dolor persistentes en el sistema nervioso que continúan después de haber desaparecido la lesión o el daño inicial. El dolor crónico puede ocurrir en ausencia de cualquier lesión o evidencia de daño corporal pasada, el así llamado dolor psicogénico.

Existen muchos tipos diferentes de analgésicos. Ninguno de ellos es perfecto, ni es posible con los fármacos actualmente disponibles tratar adecuadamente cualquier tipo de dolor, en forma rápida y sin ningún efecto secundario.

La invención tenía el objeto de proveer un medicamento para el tratamiento de dolor que contiene al menos un compuesto con un mecanismo molecular de acción diferente del de todos los analgésicos actualmente comercializados y que por lo tanto tiene valor terapéutico en condiciones de dolor no tratables satisfactoriamente con analgésicos conocidos.

Sorprendentemente, se encontró que el monohidrato del monoclorhidrato de 3amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona (llamado en lo sucesivo “compuesto 1”), un compuesto que liga el receptor 5-HT de amplio espectro, que tiene, entre otras actividades funcionales del receptor de serotonina, actividad agonista 5-HT1A potente, actividad antagonista 5-HT1D, así como también actividad agonista 5-HT7 (vea el perfil de ligadura del receptor, más abajo), tiene actividad potente en modelos animales experimentales de dolor. El compuesto no tiene efectos sedativos al ser administrado en dosificaciones de hasta 100 mg/kg p.o., y también se mostró que es altamente activo como inductor de factores de crecimiento. Esta última actividad indica efectos neuroprotectores y mejora de la plasticidad cerebral requerida para neuroregeneración

y también indica efectos terapéuticos potenciales en dolor neuropático (vea, P. Anand., “Neurotrophic factors and their receptors in human sensory neuropathies”, Prog. Brain Res., 146, 477-492, 2.004 y R. Wang et al., “Glial cell line-derived neurotrophic factor normalizes neurochemical changes in injured dorsal root ganglion neurons and 5 prevents the expression of experimental neuropathic pain”, Neuroscience, 121, 815824, 2.003) y dolor inducido por diabetes (J.A. Christianson et al., “Beneficial effects of neurotrophin treatment on diabetes-induced hypoalgesia in mice”, J. Pain, 4, 493-504, 2.003). Al ser administrados oralmente, los compuestos de la invención muestran una buena biodisponibilidad, lo que resulta en una acción de elevada potencia y duración

10 prolongada. Las actividades farmacológicas de los compuestos de la invención y sus sales representan una nueva clase de compuestos analgésicos para el tratamiento de trastornos de dolor crónico o para tratar otras condiciones en las cuales existe una hipersensibilización a señales dolorosas, hiperalgesia, alodinia, percepción aumentada

15 de dolor y memoria aumentada de dolor. La invención se refiere a compuestos de fórmula general (1)

**(Ver fórmula)**

donde:

20 R1 es alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), hidroxilo, alcoxi(C1-4)alquilo(C1-4), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, amino o amino mono-o disubstituido donde los substituyentes son alquilo(C1-4) o alquil(C14)carbonilo, m tiene el valor 0, 1 ó 2, R2 es alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno o trifluorometilo, n es 0 ó 1, con la condición de que (m + n) es al menos 1, R3 es hidrógeno, alquilo(C1-3) o alquenilo(C2-3), R4 es alquilo(C1-4) y

p tiene el valor 0, 1 ó 2, como así también a sales farmacológicamente aceptables para uso en el tratamiento del dolor, de los mismos.

Los derivados de 1-[2H-1-benzopiran-2-on-8-il]-piperazina, compuestos que ligan el receptor 5-HT de amplio espectro, que tienen entre otras actividades funcionales del receptor de serotonina, actividad agonista 5-HT1A potente como así también actividad antagonista 5-HT1D, se desarrollaron originalmente como antidepresivos (patente europea EP 0 650 964). Se considera que la presencia de antagonismo 5-HT1D tiene valor terapéutico. Los receptores 5-HT1D están situados presinápticamente sobre el terminal del nervio y tienen una influencia modulatoria negativa sobre la liberación de 5-HT. Por lo tanto, el bloqueo de estos receptores aumenta la liberación de 5-HT de sus terminales. La presencia adicional de antagonismo 5-HT1D presináptico resultará en un efecto similar como el observado después de la administración de inhibidores de la reabsorción de 5-HT. Cuando el antagonismo 5-HT1D se combina con agonismo 5-HT1A, se intensifica esta última actividad.

Que el razonamiento precedente es probablemente válido para la actividad analgésica de los compuestos de la invención se mostró mediante un estudio de interacción con sumatriptán, el agonista 5-HT1D prototipo desarrollado como fármaco anti-migraña. A pesar de que la migraña se manifiesta muchas veces como dolor de cabeza agudísimo, “dolor” y “migraña” ciertamente no son sinónimos. Hasta el desarrollo de los “triptanos” como fármacos anti-migraña selectivos, los trastornos eran completamente refractarios a los analgésicos clásicos. Lo inverso también es aplicable: los “triptanos” no son analgésicos. Se encontró que sumatriptán es completamente inactivo en el ensayo de “placa caliente” (vea abajo). Sorprendentemente se encontró, sin embargo, que el sumatriptán bloqueó casi completamente el efecto analgésico del compuesto 1 (vea abajo), demostrando claramente que el antagonismo 5-HT1D de este compuesto desempeña un rol importante en su actividad analgésica.

Las patentes internacionales WO 99/39128 y WO 99/52907 desvelan compuestos azabicíclicos sustituidos como agonistas y antagonistas de receptores 5HT1 específicamente uno o ambos receptores 5-HT1A y 5-HT1D. Se reivindicó que esos compuestos eran útiles en el tratamiento o en la prevención de migraña, depresión y otros trastornos para los que 5-HT1 se indica agonista o antagonista.

A la invención pertenecen todos los compuestos que tienen la fórmula (1), racematos, mezclas de diastereómeros y los estereoisómeros individuales. Por lo tanto, los compuestos en los cuales los substituyentes sobre átomos de carbono potencialmente asimétricos se encuentran en la configuración R o en la configuración S pertenecen a la invención.

5 Sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse mediante procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o con un ácido orgánico. Los compuestos activos y sus sales pueden procesarse para formar composiciones mediante métodos

10 estándar, por ejemplo píldoras, tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, polvos, líquidos inyectables y similares, usando substancias auxiliares tales como materiales excipientes líquidos y sólidos. Especialmente preferidos son los compuestos que tienen la fórmula (1) donde (R2)n y (R4)p son hidrógeno, R3 tiene los significados arriba indicados y (R1)m es un substituyente en la posición 3 seleccionado del grupo formado por pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, amino y amino mono-o disubstituido donde los substituyentes son alquilo(C1-4) o alquil(C1-4)carbonilo.

La invención se refiere particularmente al compuesto 3-amino-8-(1-piperazinil)2H-1-benzopiran-2-ona y las sales del mismo, es decir el compuesto de fórmula (1) 20 donde (R1)m es 3-NH2, (R2)n, R3 y (R4)p son hidrógeno, que tiene por lo...

1. Uso de un compuesto de fórmula(1):

**(Ver fórmula)**

5 donde:

R1 es alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), hidroxilo, alcoxi(C1-4)alquilo(C1-4), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, halógeno, ciano, trifluorometilo, amino o amino mono- o disubstituido donde los substituyentes son alquilo(C1-4) o alquil(C14)carbonilo, m tiene el valor 0, 1 ó 2, R2 es alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno o trifluorometilo, n es 0 ó 1, con la condición de que (m + n) es al menos 1, R3 es hidrógeno, alquilo(C1-3) o alquenilo(C2-3), R4 es alquilo(C1-4) y

15 p tiene el valor 0, 1 ó 2, y todos los estereoisómeros y sales farmacológicamente aceptables del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho dolor es dolor crónico incluyendo dolor nociceptivo, neuropático, psicogénico y dolor de categoría 20 mixta (componentes nociceptivos y neuropáticos), incluyendo, pero no estando limitado a, neuropatía diabética, dolor neurogénico, dolor central, dolor somático, dolor visceral y de cáncer, dolor inflamatorio, dolor post-operatorio, dolor crónico de la cintura, ciática, dolor cervical y lumbar, dolores de cabeza por tensión, cefaleas en brotes, dolores de cabeza crónicos diarios, neuralgia de herpes y neuralgia postherpes, neuralgias faciales y orales y síndromes de dolor miofacial, dolor fantasma de miembros, dolor de muñón y dolor parapléjico, dolor dental, dolor resistente a opioides, dolor post-quirúrgico incluyendo cirugía cardíaca y mastectomía, dolor de trabajo de parto y de parto, dolor post-parto, dolor post-infarto, dolor de angina, dolor del tracto genito-urinario incluyendo dolor pélvico y cistitis y vestibulitis vulvar y orquialgia, síndrome del intestino irritable, dolor del síndrome premenstrual, dolor resultante de quemaduras o daños químicos o quemaduras de sol y dolor de daños óseos.