Cuerpos moldeados constituidos por material exento de gelatina y rellenos con una masa de carga líquida.

Cuerpos moldeados, que abarcan una masa de la vaina constituida por material exento de gelatina y un líquido a título de masa de la carga,

abarcando la masa de la vaina, al menos, un primer biopolímero y, al menos, un plastificante y presentando la masa de la carga en el instante del establecimiento del equilibrio del contenido en agua entre la masa de la vaina y la masa de la carga, un contenido en agua menor que el 3 % en peso, referido a la masa de la carga.

Cuerpos moldeados constituidos por material exento de gelatina y rellenos con una masa de carga líquida La presente invención se refiere a cápsulas blandas, que se caracterizan por contenidos en agua muy bajos en la vaina de la cápsula y en el producto de carga tras el establecimiento del equilibrio entre los dos compartimentos y que, por lo tanto, son adecuadas de una manera especialmente buena para la administración de productos activos sensibles al agua o difícilmente solubles en agua.

La formulación de productos activos difícilmente solubles en agua para la administración a los seres humanos es una tarea compleja y difícil. Debido a la relativa insolubilidad en agua se consiguen, con frecuencia, únicamente biodisponibilidades insuficientes. De manera conveniente, puede influenciarse la cinética de la formación de la solución por medio de la micronización adicional de las partículas del producto activo. Sin embargo, la biodisponibilidad puede ser limitada. Se pretende una formulación con un éxito mayor por medio de la aplicación de soluciones no acuosas de estos productos activos. Los disolventes seleccionados tienen que disolver de manera eficiente por un lado al producto activo, por otro lado deben transportar al producto activo hasta la fase acuosa o, al menos, hasta la biomembrana. La condición previa consiste en que estos disolventes sean suficientemente compatibles también desde el punto de vista fisiológico en el punto de la aplicación y en el punto de la liberación.

Los disolventes orgánicos adecuados son el etanol, el tetrahidrofurano (THF) , el dimetilsulfóxido (DMSO) , el propilenglicol, la glicerina, el polietilenglicol, el etanol, la N-metil-pirrolidona, la vitamina E TPGS, los compuestos de la serie del Tween y las combinaciones de los mismos así como otros muchos. El tetrahidrofurano y el dimetilsulfóxido son disolventes ciertamente muy eficientes, pero sin embargo quedan excluidos en la mayoría de los casos debido a su toxicidad.

Los disolventes adecuados se caracterizan por un elevado producto de solubilidad (similis solvuntur) , lo cual corresponde en la mayoría de los casos a una polaridad elevada hasta media, a una elevada constante dieléctrica y a pequeños pesos moleculares (véase la publicación Handbook of Chemistr y , CRC Press, 64th edition (1983-1984) , S. C-696) .

La incorporación de soluciones de productos activos, por medio del empleo de tales disolventes adecuados o mezclas de los mismos como producto de carga en cápsulas blandas, cuya vaina está constituida por gelatina o por otros productos de elevado peso molecular, conduce -en función de las propiedades del disolvente - a una "disolución" o bien al hinchamiento del material de la vaina polímero o, al menos, a una migración del disolvente hasta la vaina por un lado y, por otro lado, a una migración de los componentes de bajo peso molecular desde la vaina hasta el producto de carga. Esta migración compensatoria se produce especialmente en el caso del agua, pero se observa también en otros componentes empleados para la formación de la receta. Ejemplos de tales componentes son la glicerina, el propilenglicol y productos similares empleados como plastificantes en la vaina o como disolventes en el producto de carga.

Para resolver este problema se ha propuesto, por ejemplo, en la publicación EP-A-0 649 651 la adición a la masa de la vaina de substancias hidrófilas especiales tal como la glicerina. El rápido establecimiento del equilibrio, que se produce por este motivo, entre las cantidades de substancia hidrófila en la masa de la carga y de la masa de la vaina conduciría a cuerpos moldeados estables al almacenamiento con materiales de carga. Tal como se ha descrito en la publicación EP-A-0 649651, para la fabricación de tales cuerpos moldeados se necesita, sin embargo, una configuración especial del procedimiento Rotar y -Die. Por lo tanto se produce, según la publicación EP-A-0 649 651 un coste industrial adicional total no despreciable para la fabricación de los cuerpos moldeados constituidos por gelatina para los productos de la carga con productos activos difícilmente solubles en agua.

De igual modo se sabe, que la migración del agua a partir de la vaina en una solución exenta de agua en el momento de la encapsulación, constituida por polietilenglicol (PEG) y por el producto activo (por ejemplo temazepam

o nifedipina) produce la cristalización debido a la disminución del producto de solubilidad del producto activo, que es menos solubles en agua que en PEG, con lo cual se reduce drásticamente la biodisponibilidad del producto activo. También en el caso de los productos de la carga que contienen ciclosporina se conocen precipitaciones del producto activo debido al agua.

Este problema se presenta con frecuencia en el caso de las cápsulas de gelatina, que son empleadas de manera tradicional. En el momento de la encapsulación de las soluciones de los productos activos en cápsulas de gelatina blanda, el material de la vaina contiene en el instante de la encapsulación fuertes contenidos en agua (desde el 25 hasta el 40 %) . La migración del agua desde la vaina hasta el producto de carga puede medirse ya al cabo de pocos minutos en función de la afinidad al agua del producto de carga. Hasta el final del secado de la vaina de la cápsula blanda al cabo de algunas horas se ha establecido un equilibrio del contenido en agua entre el producto de la vaina y el producto de carga. Tampoco cambia nada en esta situación de principio por la utilización de gelatina altamente hinchable y, al mismo tiempo, de baja viscosidad (véase la publicación J.P. Stanley en Lachman, Lieberman, Kanig (Hrsg.) , The theor y and practice of industrial Pharmacy, 3rd ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1986) , página 400) .

Tal como se ha descrito en la publicación EP-A-0 649 651 puede reducirse ciertamente el contenido en agua en la fusión de la gelatina por medio de la adición de disolventes/ plastificantes tal como el 1, 2-propilenglicol en el producto de carga y, al mismo tiempo, en la vaina, pero no puede eliminarse el contenido en agua: en la publicación EP-A-0 649 651 se ha descrito que puede reducirse la cantidad de agua para el acabado del material de la vaina por medio de la adición de componentes hidrófilos especiales en el material de la vaina. Esto se debe a que el contenido total en plastificantes permanece constante (plastificante orgánico mas agua) . Puede reducirse, con un aumento de la parte orgánica, la parte de agua, que es necesaria para una viscosidad aceptable de la fusión de la gelatina. Una vez llevado a cabo el encapsulamiento debe eliminarse el agua en el material de la vaina por medio de una etapa adicional de secad. Esto conduce, en cualquier caso, durante el período de secado, a una migración inevitable del agua a partir la vaina hasta la masa de la carga. Los autores Serajuddin, Sheen y Augustine (J. Pharmaceutical Sci. 7581) (1986) , 62-64) describen que, por medio del empleo de un producto de carga en cápsulas blandas, sólidas a 36ºC, puede reducirse la penetración de agua a partir de la vaina en el producto de carga. La solidificación del producto de carga, tras el encapsulamiento, conduce a una reducción de la difusión y, por lo tanto, a un favorecimiento del proceso de secado.

En la publicación EP-A-1 103 254 se han propuesto cápsulas de almidón como alternativa a las cápsulas de gelatina tradicionales, puesto que el almidón presenta ventajas, en lo que se refiere a su biodegradabilidad y a la problemática BSE relacionada con la gelatina, frente a la gelatina como materia prima y, además, presenta las propiedades físicas necesarias para la fabricación de cápsulas blandas. Sin embargo no se han descrito cápsulas fabricadas de este modo con un producto activo, a título de componente, que sea difícilmente soluble en agua.

Por lo tanto, la tarea de la presente invención consistía en proporcionar una forma de administración para soluciones, que pudiese prepararse de manera sencilla, que contuviese productos activos difícilmente solubles en agua, sin que se presentase una precipitación digna de consideración del producto activo incluso al cabo de un almacenamiento prolongado.

Esta tarea se resuelve, de conformidad con la presente invención, por medio de un cuerpo moldeado constituido por material exento de gelatina, de acuerdo con la reivindicación 1.

Sorprendentemente, se ha encontrado que cuando se emplea un material de la vaina especial, preferentemente de almidón, y soluciones con un bajo contenido en agua, a título de material de la carga, pueden fabricarse cápsulas... [Seguir leyendo]

1. Cuerpos moldeados, que abarcan una masa de la vaina constituida por material exento de gelatina y un líquido a título de masa de la carga, abarcando la masa de la vaina, al menos, un primer biopolímero y, al menos, un plastificante, y la masa de la carga contiene al menos un producto activo difícilmente soluble en agua o, al menos, un producto activo sensible al agua, en donde el o los productos activos se encuentran disueltos en una matriz hidrófila, caracterizados porque el cuerpo moldeado es un cuerpo moldeado que una vez que abandona la estación de conformación no se debe secar, y la masa de la carga en el instante del establecimiento del equilibrio del contenido en agua entre la masa de la vaina y la masa de la carga, presenta un contenido en agua menor que el 3 % en peso, referido a la masa de la carga.

2. Cuerpos moldeados según la reivindicación 1, en los que el primer biopolímero es almidón.

3. Cuerpos moldeados según la reivindicación 2, en los que el almidón presenta un contenido en amilopectina del 50 % en peso como mínimo, referido al peso del almidón exento de agua.

4. Cuerpos moldeados según una de las reivindicaciones 1 a 3, en los que el plastificante se elige entre el grupo constituido por la glicerina, el jarabe de productos de degradación del almidón hidrogenados, que contengan polialcoholes, el sorbitol, el maltitol, el manitol, el eritritol, el xilitol, las trazas de los azúcares reductores, el propilenglicol, la poliglicerina, los polisorbitanos, el polietilenglicol, los polímeros de polietileno-polipropileno, los ésteres de sorbitán de los ácidos grasos, la N-metilpirrolidona y mezclas de los mismos.

5. Cuerpos moldeados según la reivindicación 4, en los que el plastificante es un jarabe de poliol con un contenido en agua comprendido entre un 15 % y un 30 %.

6. Cuerpos moldeados según una de las reivindicaciones 1 a 5, en los que la masa de la vaina contiene, además, al menos otro biopolímero, que se elige entre el grupo constituido por los almidones, los almidones modificados, la celulosa, especialmente la celulosa parcialmente hidroxipropilada, los alginatos, las pectinas, el agar, el carragenano (carragenano lambda, iota o kappa) , los galactomananos (harina de guar y harina de algarroba) , la goma de xantano, el tamarindo, la goma de tragacanto, la goma de Karaya, el quitosano, los glucomananos, la caseína, las dextrinas, las maltodextrinas, las ciclodextrinas, el pululano y el arabinogalactano.

7. Cuerpos moldeados según una de las reivindicaciones 1 a 6, en los que la masa de la vaina contiene, además, aditivos.

8. Cuerpos moldeados según una de las reivindicaciones 1 a 7, en los que la superficie del cuerpo moldeado está recubierta con una substancia sellante lipófila, tipo cérea o polímera.

9. Cuerpos moldeados según la reivindicación 8, en los que la substancia sellante se elige entre el grupo formado por la cera de abejas (E901) , la cera de carnauba (E903) , la cera de Candelilla (E902) , la cera de bayas, las cera de Montanaglicol (E912) , los óxidos de cera de polietilenglicol (E914) , los ésteres del ácido montánico (E912) , la goma laca (E904) , los monoglicéridos, los diglicéridos y los triglicéridos de los ácidos grasos comestibles (E471) , los ésteres sacáricos de los ácidos grasos comestibles (E476) , el dimetilpolisiloxano (E900) , los ésteres acrílicos, los ésteres de la celulosa y éteres de la celulosa y los derivados de los mismos.

10. Cuerpos moldeados según la reivindicación 1, en los que el o los productos activos se eligen entre el grupo formado por la ciclosporina, la isotretinoína, el ibuprofeno, el Temazepam, la nifedipina, la nimodipina, el paracetamol o la codeína.

11. Cuerpos moldeados según una de las reivindicaciones 1 a 10, en los que el cuerpo moldeado es una cápsula blanda.

12. Cuerpos moldeados según una de las reivindicaciones 1 a 11, en los que el cuerpo moldeado es una cápsula con varias cámaras, de manera preferente es una cápsula con dos cámaras.

13. Procedimiento para la fabricación de un cuerpo moldeado según una de las reivindicaciones 1 a 12, que abarca las etapas:

a) la mezcla de, al menos, un primer biopolímero en estado de polvo o de granulado con, al menos, un plastificante en forma líquida, especialmente en forma de un jarabe, en caso dado junto con aditivos, para dar una mezcla homogénea de la materia prima;

b) la fusión de la mezcla de materias primas con aporte de calor y bajo una presión incrementada frente a la presión atmosférica, en una instalación de elaboración, especialmente en una etapa de extrusión, para dar una masa elaborable de manera termoplástica;

c) en caso dado, la obtención de un producto intermedio, especialmente de un granulado, tras enfriamiento de la masa obtenida en la etapa b) , y nueva elaboración para dar una masa elaborable de manera termoplástica;

d) la formación de, al menos, una película a partir de la masa elaborable de manera termoplástica de conformidad con la etapa b) o, en caso dado, de conformidad con la etapa c) , especialmente por medio de la extrusión con una boquilla de ranura ancha;

e) la fabricación de los cuerpos moldeados con empleo de la película en un procedimiento intermitente o continuo en una estación de conformación, especialmente en una máquina encapsuladora Rotar y -Die, y carga del cuerpo moldeado con un líquido a título de masa de la carga, en donde la masa de la carga contiene, al menos, un producto activo difícilmente soluble en agua o, al menos, un producto activo sensible al agua, en donde el o los productos activos se encuentran disueltos en una matriz hidrófila que presenta un contenido en agua igual o menor que el 2 % en peso, referido al conjunto de la masa de la carga;

sin que el cuerpo moldeado, acabado, se someta a cualquier otro procedimiento de secado, una vez que abandona la estación de conformación.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la fusión de la mezcla de las materias primas en la etapa b) se lleva a cabo, de manera preferente, a una temperatura comprendida entre 80° y 160° Celsius y porque la presión corresponde al menos a la presión de vapor a esta temperatura, desprendiéndose el vapor de agua en una zona de descompresión a partir del dispositivo de elaboración o se inyecta agua en una zona de inyección en el dispositivo de elaboración.

15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 13 ó 14, en el que se lleva a cabo la formación de la película en la etapa d) por medio de la extrusión bajo una presión mayor que 5 104 Pa y bajo una temperatura comprendida entre 80° y 105° Celsius con una boquilla de ranura ancha, en un medio ambiente atmosférico.

16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 13 a 15, en el que en la etapa d) se forma una película con un espesor de capa comprendido entre 0, 2 mm y 2 mm.

17. Procedimiento según una de las reivindicaciones 13 a 16, en el que la película, formada en la etapa d) presenta un índice de Staudinger de, al menos, 40 ml/g, de manera preferente de, al menos, 50 ml/g y, de una manera aún más preferente, de, al menos, 80 ml/g.

18. Procedimiento según una de las reivindicaciones 13 a 17, en el que el primer biopolímero, empleado en la etapa a) es almidón.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que el almidón es un almidón, o un almidón modificado, en forma natural o bien cristalina, no desestructurado.

20. Procedimiento según las reivindicaciones 18 ó 19, en el que el almidón presenta un contenido en amilopectina del 50 % en peso como mínimo, referido al peso del almidón exento de agua.

21. Procedimiento según una de las reivindicaciones 18 a 20, en el que el almidón presenta un contenido en humedad comprendido entre un 10 % en peso y un 30 % en peso, de manera preferente comprendido entre un 15 % en peso y un 23 % en peso.

22. Cuerpos moldeados, que pueden ser obtenidos según el procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 13 a 21.

23. Cuerpos moldeados según la reivindicación 22, en los que el cuerpo moldeado es una cápsula blanda.

24. Cuerpos moldeados según la reivindicación 22, en los que el cuerpo moldeado es una cápsula con varias cámaras, de manera preferente es una cápsula con dos cámaras.

25. Empleo de un cuerpo moldeado según una de las reivindicaciones 1 a 12 así como 22 a 24 para la fabricación de medicamentos estables al almacenamiento, que contengan un producto activo difícilmente soluble en agua o sensible al agua.