Composición y procedimiento para el tratamiento de MRSA.

Una composición adecuada para reducir microbios que causan enfermedades que comprende:

un fotosensibilizador;

digluconato de clorhexidina, siendo la concentración del digluconato de clorhexidina superior a un 0,01% e inferior a un 2% v/v; y

un vehículo farmacéuticamente aceptable;

estando destinada la composición a la desinfección fotodinámica de un sitio de tratamiento que contiene losmicrobios.

Composición y procedimiento para el tratamiento de MRSA

Campo de la Invención La presente invención proporciona una composición fotosensibilizadora y un procedimiento de desinfección fotodinámica que usa dicha composición para el tratamiento de Staphylococcus aureus resistente a Meticilina ("MRSA") que potencia la eficacia del tratamiento de MRSA al tiempo que reduce la irritación y la sensibilidad a los tejidos del huésped en el sitio de tratamiento.

Antecedentes de la Invención El MRSA, un aerobio esférico Gram-positivo, representa hasta un 50% de las infecciones hospitalarias por S.

aureus, y representa un problema de miles de millones de dólares en las unidades de cuidados críticos, unidades de cuidados intensivos y hospitales generales en todo el mundo. Dado que las bacterias se adaptan naturalmente a los antibióticos, más de un 95% de los pacientes con MRSA no responden a los antibióticos de primera línea. Determinadas cepas de MRSA son ahora incluso más resistentes a antibióticos glicopeptídicos como Vancomicina®, eliminando el último tratamiento antibiótico eficaz que quedaba para la enfermedad. Debido el hecho de que el

MRSA es resistente a la mayoría de los antibióticos tales como meticilina, oxacilina, penicilina y amoxicilina, existe una necesidad de tratar MRSA sin el uso de antibióticos.

La desinfección fotodinámica es un procedimiento de tratamiento alternativo deseable ya que se ha demostrado que es una aproximación in vitro antimicrobiana no antibiótica eficaz. Una ventaja ejemplar de la desinfección fotodinámica como una modalidad de tratamiento de MRSA es que, debido a este mecanismo bactericida no especifico, típicamente no está sujeta a problemas de resistencia que pueden afectar al uso de antibióticos. Como otra ventaja ejemplar, se puede usar en forma de un tratamiento tópico localizado que se puede administrar en áreas tales como las cavidades nasales (por ejemplo, la mucosa nasal) en las que MRSA se encuentra con mayor probabilidad en el organismo humano.

La desinfección fotodinámica implica fundamentalmente el uso de la energía de la luz para activar uno o más fotosensibilizadores de una composición fotosensibilizadora de modo que esos fotosensibilizantes dejan pasar energía directamente a un sustrato/diana (reacción de tipo I) , o pueden interactuar con oxígeno molecular para producir especies oxigenadas reactivas (reacción de tipo II) . Estas reacciones median la reducción no específica de MRSA y de otras células microbianas principalmente mediante peroxidación lipídica, daño a la membrana, y daño a los componentes intracelulares.

Sumario de la invención La presente invención proporciona una composición fotosensibilizadora para el tratamiento de MRSA que comprende un fotosensibilizador (por ejemplo, fenotiazina) y clorhexidina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se muestra a continuación, esta composición, cuando se usa para la desinfección fotodinámica de MRSA, potencia la eficacia del tratamiento de MRSA. Además, en una realización de la presente invención, la composición fotosensibilizadora también reduce y/o elimina la irritación y la sensibilidad a tejidos del huésped en el sitio de tratamiento.

La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar MRSA que comprende: aplicar la composición que comprende un fotosensibilizador, clorhexidina y un vehículo farmacéuticamente aceptable a un sitio de tratamiento; y aplicar luz al sitio de tratamiento a una longitud de onda absorbida por el fotosensibilizador con el

fin de reducir MRSA en el sitio de tratamiento.

La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento para reducir microbios que causan enfermedades que comprende: aplicar una composición que comprende un fotosensibilizador, clorhexidina a una concentración superior a aproximadamente un 0, 01% e inferior a aproximadamente un 2% v/v, y un vehículo farmacéuticamente aceptable a un sitio de tratamiento que contiene microbios que causan enfermedades; y aplicar

luz al sitio de tratamiento a una longitud de onda absorbida por el fotosensibilizador con el fin de reducir los microbios en el sitio de tratamiento.

Breve descripción de los dibujos Las características y los aspectos inventivos de la presente invención serán más evidentes después de la lectura de la siguiente descripción detallada, reivindicaciones, y dibujos, de los cuales lo que sigue a continuación es una breve 50 descripción:

La Figura 1 es un gráfico que muestra el perfil de absorbancia de tres composiciones que se describen a continuación en el Ejemplo I; y

La Figura 2 es una tabla que muestra los datos recogidos para los experimentos que se describen a continuación en el Ejemplo II.

Descripción de la realización preferente En la presente invención, la clorhexidina se combina con un fotosensibilizador para aumentar los efectos de la desinfección fotodinámica para reducir, eliminar y/o matar (en lo sucesivo en el presente documento mencionado colectivamente como "reducir", "que reduce", y/o "reducción") microbios que causan enfermedades tales como MRSA o similares. La composición fotosensibilizadora de la presente invención incluye un fotosensibilizador, clorhexidina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal como se analiza a continuación, la composición combina los efectos antimicrobianos potentes a corto plazo de la desinfección fotodinámica con una desinfección química más sostenida proporcionada por la clorhexidina.

La clorhexidina (por ejemplo, gluconato de clorhexidina, digluconato de clorhexidina, dihidrocloruro de clorhexidina,

diacetato de clorhexidina o similares) es un antiséptico de amplio espectro usado para la desinfección tópica de la superficie de la piel (por ejemplo, lavado quirúrgico o similar) . Para dicha aplicación, la clorhexidina se usa comúnmente en concentraciones a un porcentaje de volumen total ≥ 2 ("% v/v") . Véase por ejemplo, BactoShield® (2%, 4%) , Betasept® (4%) , ChloraPrep® (2%) , Chlorostal®: (2%) , Lavado Quirúrgico con Dial® (4%) , Dyna-Hex (2%, 4%) Hibiclens®: (4%) y Operand® (2%) . Se ha informado de irritación y sensibilidad con dicho uso de productos que contienen clorhexidina, especialmente en áreas sensibles de la piel.

En una realización de la presente invención, se proporciona clorhexidina a una concentración que reduce y/o elimina la irritación y la sensibilidad potencial a los tejidos del huésped en el área de tratamiento. Esta reducción y/o eliminación de la irritación y la sensibilidad potencial es especialmente útil cuando los tejidos del huésped en el área de tratamiento son tejidos sensibles tales como la mucosa nasal. Las concentraciones ejemplares adecuadas son 20 aproximadamente un 1% v/v; aproximadamente un 0, 5% v/v; aproximadamente un 0, 25% v/v; aproximadamente un 0, 125% v/v; entre aproximadamente un 0, 125% v/v y aproximadamente un 1% v/v; entre aproximadamente un 0, 125% v/v y aproximadamente un 0, 8% v/v; entre aproximadamente un 0, 125% v/v y aproximadamente un 1, 5% v/v; entre aproximadamente un 0, 25% v/v y aproximadamente un 0, 5% v/v; entre aproximadamente un 0, 25% v/v y aproximadamente un 1% v/v; entre aproximadamente un 0, 25% v/v y aproximadamente un 1, 5% v/v; un intervalo que es inferior a aproximadamente un 1% v/v pero superior a aproximadamente un 0, 1 % v/v; un intervalo que es inferior a aproximadamente un 0, 8% v/v pero superior a aproximadamente un 0, 1% v/v; un intervalo que es inferior a aproximadamente un 2% v/v pero superior a aproximadamente un 0, 1% v/v; y un intervalo que es inferior a aproximadamente un 2% v/v pero superior a aproximadamente un 0, 125%. El término "aproximadamente" como se usa en el presente documento en la presente memoria descriptiva se referirá a +/-20% del valor indicado.

Los ejemplos del fotosensibilizador incluyen fotosensibilizadores que efectúan fotorreacciones tanto de Tipo I como de Tipo II, donde las reacciones de Tipo I producen reacciones de captación de electrones de tipo redox después de la aplicación de luz y las reacciones de Tipo II producen oxígeno atómico (a través de oxígeno molecular) después de la aplicación de luz. Las clases de compuestos adecuados que se pueden usar como el fotosensibilizador incluyen tetrapirroles o derivados de los mismos tales como porfirinas, clorinas, bacterioclorinas, ftalocianinas,

naftalocianinas, texafirinas, verdinas, purpurinas o feoforbidas, fenotiazinas, etc., tales como las que se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.211.335; Nº 6.583.117; y Nº 6.607.522 y la Publicación de Patente de Estados Unidos Nº 2003-0180224. Las fenotiazinas preferentes incluyen azul de metileno, azul... [Seguir leyendo]

1. Una composición adecuada para reducir microbios que causan enfermedades que comprende:

un fotosensibilizador; digluconato de clorhexidina, siendo la concentración del digluconato de clorhexidina superior a un 0, 01% e

inferior a un 2% v/v; y un vehículo farmacéuticamente aceptable; estando destinada la composición a la desinfección fotodinámica de un sitio de tratamiento que contiene los microbios.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el fotosensibilizador es fenotiazina.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la que el fotosensibilizador es azul de metileno.

4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la concentración del digluconato de clorhexidina está entre un 0, 125% v/v y un 1, 5% v/v.

5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la concentración 15 del digluconato de clorhexidina está entre un 0, 125% v/v y un 1% v/v.

6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la concentración del fotosensibilizador no es superior a un 1% en peso.

7. Una composición para su uso en la reducción de enfermedades que causan MRSA que comprende:

un fotosensibilizador;

digluconato de clorhexidina, siendo la concentración del digluconato de clorhexidina superior a un 0, 01% e inferior a un 2% v/v; y un vehículo farmacéuticamente aceptable; usándose la composición para desinfección fotodinámica de un sitio de tratamiento que contiene MRSA.

8. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en la que el fotosensibilizador es fenotiazina.

9. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en la que el fotosensibilizador es azul de metileno.

10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el sitio de tratamiento es la cavidad nasal.

11. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 en la que el sitio de tratamiento son los 30 orificios nasales anteriores.

12. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la que los microbios están seleccionados entre el grupo constituido por Staphylococcus aureus resistente a Meticilina, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Aspergilus, Cándida, Clostridium difficile, Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter sp., Porphyromonas, Prevotelia, Husobacterium, Tannerelia,

Actinobacillus, Selenomonas, Eikenella, Campylobacter, Wolinelia y una combinación de los mismos.

13. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en la que el uso comprende aplicar la composición a un sitio de tratamiento que contiene MRSA y aplicar luz al sitio de tratamiento a una longitud de onda absorbida por la fenotiazina para reducir el MRSA en el sitio de tratamiento.

14. Uso de una composición fotosensibilizadora para la fabricación de un medicamento para reducir microbios que 40 causan enfermedades, comprendiendo dicha composición:

un fotosensibilizador; digluconato de clorhexidina, siendo la concentración del digluconato de clorhexidina superior a un 0, 01% e inferior a un 2% v/v; y un vehículo farmacéuticamente aceptable;

en el que la composición se aplica al sitio de tratamiento y la luz se aplica a una longitud de onda absorbida por el fotosensibilizador.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14 en el que los microbios son Staphylococcus aureus resistentes a Meticilina.

16. Una composición que comprende:

un fotosensibilizador; clorhexidina; y un vehículo farmacéuticamente aceptable; composición que se usa para desinfección fotodinámica de un sitio de tratamiento que contiene MRSA; con la condición de que la composición no esté constituida por la composición I) o II) definida como:

Composición I)

agua destilada en una cantidad de un 95, 97%; un tensioactivo no iónico que es Tergitol 15-S-7 en una cantidad de un 0, 20%; un alquil poliglucósido que es Triton CG-110 en una cantidad de un 0, 55%; un fluorotensioactivo (2, 56%) en una cantidad de un 1, 10%;

gluconato de clorhexidina en una cantidad de un 2, 17%; y cloruro de azul de metileno (1%) en una cantidad de un 0, 01%;

Composición ii)

agua destilada en una cantidad de un 97, 99%; gluconato de clorhexidina en una cantidad de un 2, 00%; y 15 cloruro de azul de metileno (1%) en una cantidad de un 0, 01%;

17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16 que comprende azul de metileno, clorhexidina a un nivel de un 0, 01 % e inferior a un 2% v/v; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.