Composición farmacéutica que contiene chalcona o derivados de la misma con actividad inhibidora de metaloproteinasas de matriz.

Composición farmacéutica que comprende un compuesto chalcona que presenta una actividad inhibidora de lasmetaloproteinasas de matriz (MMP) y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable,

en el que el compuestochalcona que presenta actividad inhibidora de metaloproteinasas de matriz (MMP) se selecciona de entre el grupoque consiste de 4-metoxi-chalcona, 4'-metoxi-chalcona y 2',4'-dimetoxi-chalcona.

Composición farmacéutica que contiene chalcona o derivados de la misma con actividad inhibidora de metaloproteinasas de matriz

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende chalcona o derivados de la misma, que presenta actividad inhibidora de las metaloproteinasas de matriz. Esta composición particular que comprende chalcona o derivados de la misma inhibe la actividad de las metaloproteinasas de matriz.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las chalconas (o derivados de chalcona) son compuestos que presentan la estructura básica C6-C3-C6 en la que los tres átomos de carbono intermedios no forman un anillo cerrado. Son precursores importantes en la síntesis de los pigmentos vegetales. Debido a que presentan un efecto antioxidante, pueden presentar una acción protectora frente a la dañina radiación UV (Woo W.S., Methodology of natural product chemistr y (Seoul National University Publishing) , páginas 131 a 137) . Estos compuestos son abundantes en las plantas del género Corepsis. Las chalconas en su origen natural incluyen 2', 6'-dihidroxi-4-metoxichalcona, cartamina y buteína, y se han identificado de plantas tales como la canela, el pimiento rojo y la flor del cártamo. La dihidrochalcona se encuentra contenida en determinadas especies del género Rosaceae y Rhododendron, y la floridzina es uno de los componentes en las hojas del manzano (Hunter M.D., Phytochemistr y (Oxford) 34:1251-1254, 1993) . Las chalconas se conocen como inhibidores del transporte de la glucosa y el crecimiento de diversas células, incluyendo el cáncer, lo que permite su aplicación en la prevención del envejecimiento y/o el cáncer (Fuhrmann G.F., Demedde S. y Frenking G., Biochimica Biophysica Acta 1110:105-111, 1992; Kobori M. et al., Cancer Lett. 119:207-212, 1997; Calliste C.A. et al., Anticancer Res. 21:3949-3956, 2001) .

Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son una familia de más de 20 proteínas que son endopeptidasas, las cuales degradan o proteolizan los componentes de la matriz extracelular, tales como el colágeno, los proteoglicanos y la gelatina. Se clasifican en cuatro grupos: colagenasa, gelatinasa, estromelisina y MMP de tipo membrana.

La colagenasa proteoliza el colágeno intersticial de triple hélice y la gelatina, y comprende la colagenasa intersticial (MMP-1) , la colagenasa de neutrófilos (MMP-8) y la colagenasa-3 (MMP-13) . Estos tres enzimas comparten una similitud de secuencias superior al 50%, presentando dos sitios de unión de cinc y uno o dos sitios de unión de calcio en su dominio nuclear (Borkakoti et al., Nature Struct. Biol. 1:106-110, 1994; Bode et al.; EMBO J. 13:12631269, 1994; Lovejoy et al., Science 263:375-377, 1994) .

La gelatinasa puede degradar el colágeno desnaturalizado y el colágeno de tipos IV, V, VII y X. Existen dos gelatinasas, una es la gelatinasa-A de 72 kDa (MMP-2) secretada por fibroblastos, y la otra es la gelatinasa-B de 92 kDa (MMP-9) secretada por fagocitos mononucleares. Actúan específicamente sobre el colágeno de tipo IV, el componente principal de la membrana basal (Murphy G. et al., Biochem. J. 258:463-472, 1989; Stetler-Stevenson W.G. et al., J. Biol. Chem. 264:1353-1356, 1989) . Estos enzimas resultan muy importantes en la invención del cáncer y la metástasis. En comparación con MMP-2, MMP-9 comprende secuencias adicionales con funciones desconocidas entre los dominios C-terminal y catalítico (Wilhelm S.M. et al., J. Biol. Chem. 264:17213-17221, 1989) .

Las estromelisinas muestran un espectro amplio de sustratos y la estromelisina-1 (MMP-3) , la estromelisina-2 (MMP10) , la estromelisina-3 (MMP-11) y la matrilisina (MMP-7) se clasifican como estromelisinas (Chin J.R. et al., J. Biol. Chem. 260:12367-12376, 1985; Whitham S.E. et al., Biochem. J. 240:913-916, 1986) . La metaloelastinasa (MMP-12) y las MMP de tipo membrana, tales como MT1-MMP (MMP-14) , MT2-MMP (MMP-15) y MT3-MMP (MMP-16) también se identifican como enzimas de la familia de MMP.

Muchos enzimas en la familia de MMP presentan especificidad de sustrato. La expresión de MMP se induce bajo diversas circunstancias fisiológicas en el caso de que se requiera el remodelado de la matriz extracelular (Curr y T.E. Jr., Osteen K.G., Biol. Repord. 64:1285-1296, 2001; Damjanovske S. et al., Ann. NY Acad. Sci., 926:180-191, 2000; Ravanti L., Kahari V.M., Int. J. Mol. Med. 6:391-407, 2000) .

Se observa una expresión o activación incrementada de las MMP en muchos estados patológicos, tales como la ateroesclerosis, la restenosis, la osteopatía dependiente de MMP, la inflamación del sistema nervioso central, la enfermedad de Alzheimer, el asma, el envejecimiento de la piel, la artritis reumatoide, la osteoartritis, la artritis séptica, la osteoporosis, la endometriosis, sinequias de úlcera corneal, las enfermedades óseas, la proteinuria, el aneurisma aórtico abdominal, la pérdida regresiva de cartílago, la esclerosis múltiple, la pérdida de nervios mielinizados, la fibrosis hepática, la enfermedad nefroglomerular, las rupturas de membranas germinales, la enfermedad intestinal inflamatoria, la gingivitis, la enfermedad periodontal, la degeneración macular senil, la retinopatía diabética, la retinopatía proliferativa del cuerpo vítreo, la retinopatía del prematuro, la inflamación ocular, la ulceración corneal, el síndrome de Sjögren, la miopia, los tumores oculares, el rechazo del implante corneal, la angiogénesis y la metástasis del cáncer (Woessner Jr., Ann. NY Acad. Sci. 732:11-21, 1994; Warner et al., Am. J. Pathol. 158:2139-44, 2001; Stetler-Stevenson, Surg. Oncol. Clin. N. Am. 10:383-92, 2001) .

Por ejemplo, es conocido que las estromelisinas son los enzimas principales de degradación del cartílago (Murphy

G. et al., Biochem. J. 248:265-268, 1987) . Las colagenasas, gelatinasas y estromelisinas son responsables de la degradación de la matriz extracelular en muchas retinopatías (Bruns F.R. et al., Invest. Ophthalmol. and Visual Sci. 32:1569-1575, 1989) . Las colagenasas y las estromelisinas se identifican en fibroblastos de las encías inflamadas y la actividad de los enzimas es dependiente del grado de inflamación (Overall C.M. et al., J. Periodontal Res. 22:8188, 1987) . La actividad de las MMP se incrementa en gran medida en respuesta a la infección bacteriana y a la inflamación en el líquido crevicular gingival obtenido de pacientes con enfermedad periodontal. La destrucción del colágeno en la matriz periodontal por las MMP conduce a la recesión gingival, a la formación de bolsillos y al movimiento dentario (Goulb L.D., Ryan M.E., Williams R.C., Dent. Today 17:102-109) .

Unas publicaciones recientes también han demostrado que la actividad de MMP-1 resulta inducida en grado elevado en la enfermedad de Alzheimer y que MMP-1 y MMP-3 participan en la fisiopatología de la enfermedad (Leake A. et al., J. Neurosci. Lett. 291:201-3, 2000; Yoshiyama Y. et al., Acta Neuropathol. Berl. 99:91-5, 2000) .

También se ha encontrado que MMP-9 es la MMP principal en el líquido de lavado broncoalveolar y en la mucosa bronquial en el asma y que MMP-2 y MMP-9 resultan cruciales para la inducción del asma bronquial (Mautina et al.,

J. Allergy Clin. Immunol. 104:530-533, 1999; Kumagai et al., J. Immunol. 162:4212-4219, 1999; Bechy Kelly et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 162:1157-1161, 2000) .

Las MMP también son responsables del daño de la piel inducido por la radiación solar de UV, afectando al tono y resiliencia de la piel, conduciendo al envejecimiento prematuro. Entre los síntomas del mismo se incluyen la textura de cuero, las arrugas, la pigmentación moteada y la laxitud. Por lo tanto, los inhibidores de MMP podrían incluirse en cosméticos para el tratamiento anti-fotoenvejecimiento o anti-arrugas (Hase T. et al., Br. J. Dermatol. 142:267-273, 2000; Fisher G.J., Photochem. Photobiol. 69:154-157, 1999) .

Debido a que los inhibidores de MMP pueden aplicarse en el tratamiento y prevención de muchas enfermedades, se espera el desarrollo de los inhibidores de MMP como nuevas terapéuticas. Estos inhibidores deben administrarse durante un tiempo prolongado, por lo que los inhibidores deseables no deberían presentar efectos tóxicos o adversos con un buen cumplimiento por parte del paciente.

El documento nº WO 01 46110 A se refiere a chalconas y derivados de chalconas y análogos que resultan útiles como inhibidores de la angiogénesis. El documento nº WO 01 46110 A también se refiere a la utilización de las chalconas y análogos de las mismas como agentes antitumorales/anticáncer y para el tratamiento de varias condiciones o estados de enfermedad en los que la angiogénesis es un factor, incluyendo enfermedades angiogénicas de la piel, tales como la soriasis,... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende un compuesto chalcona que presenta una actividad inhibidora de las metaloproteinasas de matriz (MMP) y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, en el que el compuesto chalcona que presenta actividad inhibidora de metaloproteinasas de matriz (MMP) se selecciona de entre el grupo que consiste de 4-metoxi-chalcona.

4. metoxi-chalcona y 2', 4'-dimetoxi-chalcona.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicha metaloproteinasa de matriz (MMP) se selecciona de entre el grupo que consiste de MMP-1, MMP-2, MMP-9 y MMP-13.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2 para la utilización a modo de medicamento.

4. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 3 en un método para el tratamiento o la prevención del envejecimiento de la piel.

5. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 4, en la que el envejecimiento de la piel está causado por una actividad anormal de las MMP.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, o composición farmacéutica para la utilización según las 20 reivindicaciones 3 a 5, para la aplicación oral, la aplicación tópica o la aplicación mediante inyección.