COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE UN ANÁLOGO INSULINOTRÓPICO DE GLP-1 (7-37), INSULINA ASP(B28) Y UN TENSIOACTIVO.

Composición farmacéutica soluble para administración parenteral,

comprendiendo un péptido insulinotrópico, un péptido de insulina relacionada con la comida, un conservante farmacéuticamente aceptable, un tensioactivo y opcionalmente un agente de isotonicidad, caracterizada por el hecho de que el péptido insulinotrópico es Arg 34 , Lis 26 (N ε -(γ-Glu(N α -hexadecanoil)))-GLP-1(7-37) y caracterizada por el hecho de que el péptido de insulina relacionada con la comida es insulina humana Asp B28

Composición farmacéutica que comprende un análogo insulinotrópico de GLP-1 (7-37) , insulina ASP (B28) y un tensioactivo Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere al campo de las composiciones farmacéuticas. Más específicamente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el péptido insulinotrópico Arg34, Lis26 (N£- (y-Glu (Na-hexadecanoil) ) ) -GLP-1 (7-37) , el análogo de insulina humana relacionado con la comida AspB28 y un tensioactivo.

Antecedentes de la invención [0002] La diabetes mellitus es un trastorno metabólico en el que la capacidad para utilizar glucosa se pierde parcial o completamente. Sobre el 5% de todas las personas padecen diabetes y el trastorno se acerca a proporciones epidémicas. Desde la introducción de la insulina en los años 20, se han hecho esfuerzos continuos para mejorar el tratamiento de la diabetes mellitus. Ya que la gente que padece diabetes está sujeta a tratamiento crónico durante varias décadas, hay una necesidad importante de formulaciones de insulina seguras, convenientes y que mejoran la calidad de vida.

En el tratamiento de la diabetes mellitus, muchas variedades de formulaciones de insulina han sido usadas y sugeridas, como insulina regular, insulina isofánica (designada NPH) , suspensiones de insulina zinc (como Semilenta®, Lenta®, y Ultralenta®) e insulina isofánica bifásica. Algunas de las formulaciones de insulina comerciales disponibles se caracterizan por el hecho de una aparición rápida de acción y otras formulaciones tienen una aparición relativamente lenta, pero muestran una acción más o menos prolongada. Las formulaciones de insulina de acción rápida son normalmente soluciones de insulina, mientras que las formulaciones de insulina de acción retardada pueden ser suspensiones con insulina de forma amorfa y/o cristalina precipitada sólo por adición de sales de zinc, o por adición de protamina, o por una combinación de ambas.

Normalmente, las formulaciones de insulina se administran por inyección subcutánea. Lo que es importante para el paciente es el perfil de acción de la formulación de insulina, que es la acción de la insulina en el metabolismo de la glucosa en función del tiempo de la inyección. En este perfil, entre otras cosas, el tiempo para la aparición, el valor máximo y la duración total de acción son importantes. Una variedad de formulaciones de insulina con perfiles de acción diferentes se desean y se solicitan por los pacientes.

La insulina humana consiste en dos cadenas de polipéptido, las cadenas denominadas A y B que contienen 21 y 30 residuos de aminoácidos, respectivamente. Las cadenas A y B se interconectan por dos puentes de disulfuro de cistina. La insulina de la mayoría de otras especies tiene una construcción similar, pero puede que no contenga los mismos residuos de aminoácidos en las mismas posiciones. En la última década, varios análogos de insulina humana han sido desarrollados. Se diseñan para perfiles particulares de acción, por ejemplo, acción rápida o prolongada.

Otro péptido previsto a hacerse muy importante en el tratamiento de la diabetes es el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) . El GLP-1 humano es un péptido de 37 residuos de aminoácidos procedentes del preproglucagón que es sintetizado i.a. en las células L en el íleon distal, en el páncreas y en el cerebro. GLP-1 es una hormona intestinal importante con función reguladora en el metabolismo de la glucosa y en la secreción gastrointestinal y en el metabolismo. GLP-1 estimula la secreción de insulina en una manera dependiente de glucosa, estimula la biosíntesis de insulina, promueve el rescate de célula beta, reduce la secreción de glucagón, el vaciado gástrico y la toma alimenticia. Un sistema simple se utiliza para describir fragmentos y análogos de este péptido. Así, por ejemplo, Gli8-GLP-1 (7-37) designa un análogo de GLP-1 (7-37) formalmente derivado de GLP-1 (7-37) por substitución del residuo de aminoácido de origen natural en la posición 8 (Ala) por Gly. De forma similar, Lis34 (N£-tetradecanoil) -GLP-1 (7-37) designa GLP-1 (737) en el que el residuo del grupo £-amino del Lys en la posición 34 ha sido tetradecanoilado. La publicaciones PCT WO 98/08871 y WO 99/43706 revelan derivados estables de análogos de GLP-1, que tienen un sustituyente lipofílico. Estos derivados estables de análogos de GLP-1 tienen un perfil prolongado de acción en comparación con los correspondientes análogos de GLP-1.

A medida que la población con diabetes tipo 2 está aumentando rápidamente en el mundo, hay una necesidad mucho más grande de una administración más simple de fármacos más eficaces. Los efectos combinados de GLP-1 están previstos para dar una reducción muy eficaz y segura de la glucosa en sangre. No obstante, algunos pacientes se pueden beneficiar de una dosis pequeña de insulina extra con las comidas principales. Una formulación combinada que comprende un péptido de insulina y un péptido GLP-1, puede, con una proporción fija de los dos fármacos, ser un tratamiento muy eficaz al igual que uno que requiere menos inyecciones cuando se administra al mismo paciente. Debido a que sólo una dosis baja de insulina se da con la comida y el homólogo GLP-1 de la formulación controla la glucosa para el resto del día y de la noche, y ya que GLP-1 no conduce a hipoglicemia, esto puede también ser un tratamiento muy seguro.

Así, hay una gran necesidad de composiciones farmacéuticas estables que comprenden insulina relacionada con la comida y un péptido de GLP 1 en una formulación combinada.

Breve descripción de los dibujos [0009]

Figura 1. Curvas de desaparición media que muestran la desaparición de insulina asparta radiomarcada. Figura 2. Niveles de plasma de liraglutida después de inyecciones subcutáneas de las mezclas (escala logarítmica) . Figura 3. Niveles de plasma de liraglutida después de inyecciones subcutáneas de las mezclas (escala lineal) . Figura 4. Mediciones turbidimétricas de dos composiciones farmacéuticas con asparta y liraglutida. Composición farmacéutica sin poloxámero 188 (X) y con poloxámero 188 (0) (500 ppm) Figura 5. Mediciones turbidimétricas de dos composiciones farmacéuticas con asparta y liraglutida. Composición farmacéutica sin poloxámero 188 (X) y con poloxámero 188 (0) (50 ppm) . Figura 6. Todas las muestras contienen: 0, 6 mM de insulina asparta, 0, 3 mM de Zn (Ac) 2, 1, 2 mM de liraglutida, 14 mg/ml de propilenoglicol, 40 mM de fenol, 10 mM de NaCl, pH 7, 7. Poloxámero 188 se añade a dos de las muestras. Figura 7. Ambas muestras contienen 0, 6 mM de insulina asparta, 0, 3 mM de Zn (Ac) 2, 1, 2 mM de liraglutida, 40 mM de fenol, 14 mg/ml de propilenoglicol, 10 mM de NaCl, pH 7, 7. Polisorbato 20 se añade a una muestra. Figura 8. Todas las muestras contienen 0, 6 mM de insulina asparta, 0, 3 mM de Zn (Ac) 2, 1, 2 mM de liraglutida, 8 mM de fosfato sódico pH 7, 7, 40 mM de fenol, 14 mg/ml de propilenoglicol. Poloxámero 188 se añade a dos muestras. Figura 9. 0, 6 mM de insulina asparta, 0, 3 mM de Zn (Ac) 2, 1, 2 mM de liraglutida, 8 mM de fosfato de sodio, 40 mM de fenol, 14 mg/ml de propilenoglicol, pH 7, 7. Polisorbato 20 se añade a dos de las muestras.

Resumen de la invención [0010] Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica soluble para administración parenteral, que comprende el péptido insulinotrópico Arg34, Lis26 (N£- (y-Glu (Na-hexadecanoil) ) ) -GLP-1 (7-37) , el análogo de insulina humana relacionado con la comida AspB28, un tensioactivo, un conservante farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un agente de isotonicidad. En una forma de realización de la invención, el pH de dicha composición farmacéutica o de una solución reconstituida de dicha composición farmacéutica es de sobre pH 7, 0 a sobre pH 9, 0.

En otra forma de realización de la invención, el pH de dicha composición farmacéutica o de una solución reconstituida de dicha composición farmacéutica es de sobre pH 7, 0 a sobre pH 8, 0.

Otro objeto de la invención es proporcionar un método para el tratamiento de la hiperglicemia que comprende la administración parenteral de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica soluble que comprende el péptido insulinotrópico, el péptido de insulina relacionada con la comida, un tensioactivo, un conservante farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un agente de isotonicidad.

Definiciones [0013] Lo siguiente es una definición detallada de los términos usados en la especificación.

El término "cantidad... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica soluble para administración parenteral, comprendiendo un péptido insulinotrópico, un péptido de insulina relacionada con la comida, un conservante farmacéuticamente aceptable, un tensioactivo y opcionalmente un agente de isotonicidad, caracterizada por el hecho de que el péptido insulinotrópico es Arg34, Lis26 (N£- (y-Glu (Na-hexadecanoil) ) ) -GLP-1 (7-37) y caracterizada por el hecho de que el péptido de insulina relacionada con la comida es insulina humana AspB28.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el pH de dicha composición farmacéutica o de una solución reconstituida de dicha composición farmacéutica es de pH 7, 0 a pH 9, 0.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el pH de dicha composición farmacéutica o de una solución reconstituida de dicha composición farmacéutica es de pH 7, 0 a pH 8, 0.

4. Composición farmacéutica según todas las reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de que la concentración de dicho péptido de insulina relacionada con la comida se sitúa en el intervalo de 1, 6 mg/mL a 5, 6 mg/mL,

5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por el hecho de que la concentración de dicho péptido de insulina relacionada con la comida se sitúa en el intervalo de 1 mg/mL a 10 mg/mL.

6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de que la concentración de dicho péptido insulinotrópico es de 1 mg/mL a 25 mg/mL.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por el hecho de que la concentración de dicho péptido insulinotrópico es de 5 μg/mL a 10 mg/mL.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que la concentración de Arg34, Lis26 (N£- (y-Glu (Na-hexadecanoil) ) ) -GLP-1 (7-37) se sitúa en el intervalo de 5 mg/mL a 15 mg/mL y la concentración de insulina humana AspB28 se sitúa en el intervalo de 3, 2 mg/mL a 4, 0 mg/mL.

9. Composición farmacéutica según todas las reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de que dicho tensioactivo es un poloxámero.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada por el hecho de que dicho tensioactivo es un poloxámero 188.

11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, caracterizada por el hecho de que la concentración de dicho tensioactivo es de 5 mg/L a 3000 mg/L.

12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, caracterizada por el hecho de que la concentración de dicho tensioactivo es de 10 mg/L a 500 mg/L.

13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, caracterizada por el hecho de que la concentración de dicho tensioactivo es de 20 mg/L a 300 mg/L.

14. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, caracterizada por el hecho de que la concentración de dicho tensioactivo es de 50 mg/L a 200 mg/L.

15. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, comprendiendo dos tensioactivos diferentes.

16. Composición farmacéutica según la reivindicación 16, comprendiendo poloxámero 188 y polisorbato 20 (Tween-20) .