Procedimiento para la preparación de complejos de insulina-zinc.

Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica que contenga un derivado de la insulina,

donde el procedimiento comprende disolver un derivado de la insulina en agua, ajustar el pH de la solución a un pH superior a 7.2, agregar una solución de zinc durante un período mayor a siete minutos mientras se agita continuamente y ajustar el pH al pH buscado de la formulación, y donde el derivado de la insulina comprende una molécula de insulina que tiene una cadena lateral unida al grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original o un análogo de ésta, donde la cadena lateral tiene la fórmula general:

-W-X-Y-Z.

donde W es:

* un residuo de un α-aminoácido que tiene un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral donde el residuo forma, con uno de sus grupos ácido carboxílico, un grupo amida junto con el grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original;

* una cadena compuesta por dos, tres o cuatro residuos de α-aminoácidos unidos entre sí a través de enlaces carbonilamida, donde la cadena, a través de un enlace amida, está unida a un grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original, donde los residuos de aminoácidos de W se eligen del grupo de los residuos de aminoácidos que tienen una cadena lateral neutra y los residuos de aminoácidos que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral de modo que W tenga al menos un residuo de aminoácido con un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral; o

* un enlace covalente entre X y un grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original;

X es:

• -CO-;

• -CH(COOH)CO-;

• -CO-N(CH2COOH)CH2CO-;

• -CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO-;

• -CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-;

• -CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-;

• -CO-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO- ;

• -CO-N(CH2CH2COOH)CH2CO-; or

• -CO-N(CH2COOH)CH2CH2CO-.

que

a) cuando W es un residuo de aminoácido o una cadena de residuos de aminoácidos, a través de un enlace desde el carbono subrayado forma un enlace amida con un grupo amino de W, o

b) cuando W es un enlace covalente, a través de un enlace desde el carbono carbonilo subrayado forma un enlace amida con un grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original;

Y es:

• -(CH2)m- donde m es un número entero en el intervalo de 6 a 32;

* una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH≥CH- y una cantidad de grupos -CH2- suficientes para obtener un número total de átomos de carbono en la cadena en el intervalo de 10 a 32; y

Z es:

• -COOH;

• -CO-Asp;

• -CO-Glu;

• -CO-Gly;

• -CO-Sar;

• -CH(COOH)2;

• -N(CH2COOH)2;

• -SO3H; o

• -PO3H.