Utilización de calcitonina para el tratamiento de la AR.

Una composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento oral o la prevención de la artritis reumatoide en un paciente que lo necesita,

que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de calcitonina en forma libre o de sal y un agente de administración para calcitonina junto con uno o más diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables por consiguiente, seleccionándose dicho agente de administración del grupo consistente en 5-CNAC, SNAD y SNAC y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde dicha calcitonina en forma libre o en forma de sal se proporciona a dicho paciente en un intervalo de administración de entre 0,4 mg y 2,5 mg para un ser humano medio de aproximadamente 70 kg una o dos veces al día.

Utilización de calcitonina para el tratamiento dela AR

La presente invención se refiere a una nueva utilización de calcitonina en la artritis reumatoide, y a métodos de tratamiento y/o prevención de la artritis reumatoide en mamíferos, especialmente seres humanos.

Las calcitoninas, p. ej., calcitonina de salmón, (Asu 1-7) de anguila o humana, de la invención son compuestos que son hormonas polipeptídicas de cadena larga segregadas por las células parafoliculares de la glándula tiroides en mamíferos y por la glándula ultimobranquial de las aves y peces. La calcitonina es conocida principalmente como un potente inhibidor de la resorción ósea osteoclástica, lo que implica la unión al hueso de los osteoclastos y la degradación enzimática. Además, se descubrió que existen efectos de la calcitonina intranasal de salmón en la artritis idiopática juvenil en seres humanos (Siamopoulou A. et al., 2001, Calcif. Tissue Int. 69: 25-30) y en la prevención de la erosión ósea y la pérdida ósea en la artritis reumatoide en seres humanos (Sileghem A., 1992, Annals of Rheumatic Diseases 51: 761-764) . El proceso de degradación asocia la síntesis de diversas proteasas y metaloproteinasas, la activación de proenzimas inactivas y la inhibición de enzimas activas (Leloup G., 1994, J. Bone Miner Res., 9, 891 a 902) . La calcitonina es conocida por inducir la retracción de los osteoclastos (Zheng M.H., et al., 1992, Exper. Mole. Pathol., 57: 105-115) y por interferir al menos con algunas etapas del proceso enzimático de resorción ósea (Einhorn T.A. et al., 1991, Clin. Orthop. 262: 286-297) . Hay algunos estudios publicados sobre los efectos de la calcitonina sobre el cartílago articular. In vitro, se encontró calcitonina para estimular la síntesis de proteoglucanos y colágeno en el cartílago epifisario animal (Baxter et al., 1984, Endocrinology 114: 1196-1202) , así como en el cartílago de conejo y humano (Franchimont P., 1, 989, J. Clin. End. Metab. 69 : 259-266) .

Según la presente invención, se ha descubierto ahora, sorprendentemente, que la administración oral de calcitonina, p. ej., calcitonina de salmón, (Asu 1-7) de anguila o humana es útil en la prevención y el tratamiento de la artritis reumatoide en mamíferos, especialmente en seres humanos.

Dicha administración oral de calcitonina muestra sorprendentemente mejores resultados que otras vías de administración y, por tanto, es la vía de administración de elección, ya que se absorbe de manera fiable, conveniente, relativamente fácil y generalmente sin dolor, lo que da como resultado una mayor observancia por parte del paciente en relación con otrosmodos de administración.

Dicha administración oral de calcitonina muestra sorprendentemente una mejor absorción y por tanto una curva farmacocinéticamás adecuada (curva PK) ymenos variabilidad.

La artritis reumatoide (AR) , enfermedad inflamatoria autoinmunitaria, crónica, general, tiene como objetivo principal los tejidos sinoviales. Cuando la enfermedad está incontrolada, conduce a discapacidad considerable y muerte prematura. Afecta aproximadamente a un 0, 8 por ciento de los adultos de todo el mundo, es más frecuente en las mujeres (en una proporción de 3 a 1) , y tiene un inicio más temprano en las mujeres, comenzando con frecuencia en los años reproductivos.

El daño articular se produce temprano en el curso de la artritis reumatoide; 30 por ciento de los pacientes tienen pruebas radiográficas de erosiones óseas en el momento del diagnóstico, y esta proporción aumenta al 60 por ciento en dos años. El diagnóstico no puede basarse en una sola prueba o procedimiento de laboratorio, sino que es ayudado por el uso de siete criterios de diagnóstico que favorecen factores clínicos y, por lo tanto, depende de las preguntas esclarecedoras que hace el médico y el reconocimiento de los hallazgos físicos iniciales amenudo sutiles. Los criterios de diagnóstico sonla presencia de rigidez matutina, artritis de tres omás áreas articulares, artritis de las articulaciones de la mano, artritis simétrica, nódulos reumatoides, niveles elevados del factor reumatoide sérico y cambios radiográficos. Muchos otros síndromes, incluidas las afecciones víricas autolimitativas que duran varias semanas, imitan la artritis reumatoide.

La artritis reumatoide es una enfermedad caracterizada por la inflamación y la hinchazón de las articulaciones del esqueleto, especialmente las pequeñas articulaciones de las extremidades, lo que lleva a la erosión y destrucción 45 del cartílago y el hueso. La presente invención se puede usar para inhibir, detener o incluso revertir la erosión y destrucción del cartílago y el hueso, y para disminuir el dolor, relacionado con la artritis reumatoide.

El objeto de lainvención está definido en las reivindicaciones.

Según determinad s descubrimientos de la presente invención, se describe:

1.1 Un método de prevención y/o tratamiento de la artritis reumatoide en un paciente que lo necesita que comprende

administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de calcitonina, p. ej., calcitonina de salmón en forma libre o en forma de sal, en una forma de administración oral farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de una calcitonina se administra por vía oral en una composición que comprende la calcitonina y un agente de administración para la calcitonina, siendo el agente de administración un compuesto de la siguiente fórmula I:

** (Ver fórmula) **

FórmulaI

en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, -OH, -NR6R7, halógeno, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4;

R5 es un alquileno C2-C16 sustituido o no sustituido, alquenileno C2-C16 sustituido o no sustituido, alquil (arileno) 5 C1-C12 sustituido o aril (alquileno C1-C12) sustituido o no sustituido; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, oxígeno o alquilo C1-C4; y uno de sus hidratos y solvatos alcohólicos.

1.2 Un método para inhibir la inflamación de las articulaciones en un paciente que lo necesita que comprende administrar por vía oral a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de calcitonina, p. ej., calcitonina de salmón en forma libre o en forma de sal, en una forma de administración oral farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de una calcitonina se administra por vía oral en una composición que comprende la calcitonina y un agente de administración para la calcitonina, siendo el agente de administración un compuesto defórmula I.

1.3 Un método para inhibir la inflamación de las articulaciones del esqueleto en un paciente que lo necesita que

comprende administrar por vía oral a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de calcitonina, p. ej., calcitonina de salmón en forma libre o en forma de sal, en una forma de administración oral farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de una calcitonina se administra por vía oral en una composición que comprende la calcitonina y un agente de administración para la calcitonina, siendo el agente de administración un compuesto de fórmula I.

1.4 Un método para inhibir, detener o incluso revertir la erosión y destrucción del cartílago y el hueso en un paciente que lo necesita que comprende administrar por vía oral a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de calcitonina, p. ej. calcitonina de salmón en forma libre o en forma de sal, en una forma de administración oral farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de una calcitonina se administra por vía oral en una composición que comprende la calcitonina y un agente de administración para la calcitonina, siendo el agente de administración un compuesto de fórmula I.

1.5 Un método para disminuir el dolor, relacionado con la artritis reumatoide en un paciente que lo necesita que comprende administrar por vía oral a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de calcitonina, p. ej. calcitonina de salmón en forma libre o en forma de sal, en una forma de administración oral farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de una calcitonina se administra por vía oral en una composición que comprende la calcitonina y un agente de administración para la calcitonina, siendo el agente de administración un compuesto de fórmula I.

1.6 Un método como se definió anteriormente, que comprende la coadministración de una cantidad terapéuticamente eficaz de calcitonina, p. ej., calcitonina de salmón en forma libre o en forma de sal, en una forma de administración oral farmacéuticamente aceptable y una segunda sustancia farmacéutica.

1. Una composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento oral o la prevención dela artritis reumatoide en un paciente que lo necesita, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de calcitonina en forma libre o de sal y un agente de administración para calcitonina junto con uno o más diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables por consiguiente, seleccionándose dicho agente de administración del grupo consistente en 5-CNAC, SNAD y SNAC y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde dicha calcitonina en forma libre o en forma de sal se proporciona a dicho paciente en un intervalo de administración de entre 0, 4 mg y 2, 5 mg para un ser humano medio de aproximadamente 70 kg una o dos veces al día.

2. Una composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento oral o la prevención de la inflamación de las articulaciones relacionada con la artritis reumatoide en un paciente que lo necesita, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de calcitonina en forma libre o de sal y un agente de administración para calcitonina junto con uno o más diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables por consiguiente, seleccionándose dicho agente de administración del grupo consistente en 5-CNAC, SNAD y SNAC y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde dicha calcitonina en forma libre o en forma de sal se proporciona a dicho paciente en un intervalo de administración de entre 0, 4 mg y 2, 5 mg para un ser humano medio de aproximadamente 70 kg una o dos veces al día.

3. Una composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento oral o la prevención de la hinchazón de las articulaciones relacionada con la artritis reumatoide en un paciente que lo necesita, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de calcitonina en forma libre o de sal y un agente de administración para calcitonina junto con uno o más diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables por consiguiente, seleccionándose dicho agente de administración del grupo consistente en 5-CNAC, SNAD y SNAC y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde dicha calcitonina en forma libre o en forma de sal se proporciona a dicho paciente en un intervalo de administración de entre 0, 4 mg y 2, 5 mg para un ser humano medio de aproximadamente 70 kg una o dos veces al día.

4. Una composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento oral o la prevención del dolor relacionado con la artritis reumatoide en un paciente que lo necesita, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de calcitonina en forma libre o de sal y un agente de administración para calcitonina junto con uno o más diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables por consiguiente, seleccionándose dicho agente de administración del grupo consistente en 5-CNAC, SNAD y SNAC y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde dicha calcitonina en forma libre o en forma de sal se proporciona a dicho paciente en un intervalo de administración de entre 0, 4mg y 2, 5 mg para un ser humanomedio de aproximadamente 70 kg una o dos veces al día.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicha calcitonina es calcitonina de salmón.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho agente de administración es una sal disódica, un solvato de alcohol o un hidrato de 5-CNAC, SNAD y SNAC.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicha composición farmacéutica comprende un agente de administración seleccionado de entre el grupo consistente en una sal disódica de 5-CNAC, una sal disódica de SNAD y una sal disódica de SNAC.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho agente de administración está en formamicronizada.

9. La composición de la reivindicación 8, en donde dicho agente de administración micronizado tiene un tamaño medio de partícula inferior a 20micrómetros.

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la cantidad de calcitonina en forma libre o de sal está comprendida entre 0, 6mg y 1, 2 mg.

11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la calcitonina está conjugada a una 45 molécula de polímero.

12. La composición de la reivindicación 11, en donde dicho polímero es una povidona o crospovidona.

13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicha composición incluye una segunda sustancia farmacéutica seleccionado del grupo consistente en una calcitonina de origen diferente, un análogo de calcitonina o uno de sus derivados, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 y COX-2 mezclados, analgésicos,

formadores de hueso y antirreabsorbedores óseos.

14. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde dicha calcitonina en forma libre o en forma de sal se proporciona a dicho paciente una vez al día.

15. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde dicha calcitonina en forma libre o en forma de sal se proporciona a dicho paciente dos veces al día.