Usos y composiciones para administración de capsaicina.

Uso de capsaicina y un sistema disolvente en la fabricación de una disolución líquida para tratar una afección sensible a capsaicina en un sujeto mediante la administración no oclusiva o no adherente de dicha disolución líquida,

en el que dicho sistema disolvente contiene dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco potenciadores de la penetración, en el que los potenciadores de la penetración comprenden: a) alcohol oleico y propilenglicol, (b) n-hexano y ácido metilnonenoico o (c) mentona y metanol,

en el que dicha disolución líquida suministra al menos 3 nmol de capsaicina a un área de 1 cm2 de piel en 15 minutos medido en un ensayo de absorción de piel de ratón,

y en el que la afección sensible a capsaicina es dolor neuropático, dolor producido por etiologías nociceptiva y neuropática mixtas, hiperalgesia inflamatoria, vulvodinia, cistitis intersticial, vejiga hiperactiva, hiperplasia prostática, rinitis, hipersensibilidad rectal, glosodinia, mucositis oral, herpes, hipertrofia prostática, dermatitis, pruritis, picor, acúfenos, psoriasis, verrugas, cánceres de piel, cefaleas o arrugas.

Usos y composiciones para administración de capsaicina Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones y métodos para reducir la densidad de fibras nerviosas sensoriales en tejido y a la mejora de las afecciones sensibles a capsaicina, y encuentra aplicación en el campo de la medicina.

Antecedentes

El receptor de potencial transitorio vainilloide 1 (TRPV1) es un canal catiónico regulado por ligando sensible a capsaicina expresado selectivamente en fibras nerviosas periféricas pequeñas no mielinadas (nociceptores cutáneos). Véanse Caterina y Julius, 21, "The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway," Annu. Rev. Neurosci. 24: 487-517 y Montell et al., 22, "A unified nomenclature for the superfamily of TRP catión channels," Mol. Cell. 9: 229-31. Cuando el TRPV1 se activa por agonistas tales como capsaicina y otros factores tales como calor y acidosis, el calcio entra en la célula y se inician las señales de dolor. Después de enfermedad o lesión, los nociceptores cutáneos pueden volverse persistentemente hiperactivos, transmitiendo espontáneamente señales de dolor excesivo a la médula espinal en ausencia de estímulos dolorosos y dando como resultado diversos tipos de dolor crónico. Cuando el TRPV1 se activa continuamente por una exposición prolongada a un agonista (p.ej., capsaicina), entra excesivo calcio en la fibra nerviosa, iniciando procesos que dan como resultado una disfunción de la función nociceptora a largo plazo aunque reversible. Se cree que este es el mecanismo mediante el cual la aplicación de capsaicina proporciona remisión del dolor.

La capsaicina puede ser eficaz para la mejora de afecciones o enfermedades distintas del dolor, también. Por ejemplo, la capsaicina actúa como agente antiinflamatorio, contra irritante, antiprurítico, antipsoriásico y antipruriginoso (para revisión, véase Szallasi y Blumberg, 1999, "Vanilloid (Capsaicin) Receptors and Mechanisms", Pharm. Revs., 51: 159-211). Además, se ha reseñado que la capsaicina causa apoptosis y/o inhibe la proliferación de células cancerosas malignas (para revisión, véase Surh, 22, "More Than Spice: Capsaicin in Hot Chili Peppers Makes Tumor Cells Commit Suicide," J. Nat. Cáncer Inst., 94: 1263-65) y reduce los pólipos senonasales (Baudoin et al., 2, "Capsaicin significantly reduces sinonasal polyps" Acta Otolaryngol. 12: 37-11).

Las cremas de capsaicina a baja concentración se han usado durante años para tratar neuropatías dolorosas y dolor musculoesquelético, pero su uso está limitado debido a que son dolorosas e inconvenientes para aplicar, requiriendo normalmente aplicaciones diarias múltiples para una remisión solo moderada. Recientemente, se ha desarrollado un parche de capsaicina a alta concentración (NGX-41; NeurogesX, Inc.) que se cree que proporciona una remisión eficaz y mantenida del dolor. El documento US 5665378 se refiere a una formulación terapéutica transdérmica que comprende capsaicina, un antiinflamatorio no esteroideo y pamabrom. El documento US 5654337 se refiere a una composición útil en el suministro de agentes farmacéuticamente activos a través de la piel.

La presente invención proporciona métodos y composiciones adicionales para la administración de capsaicina y otros agonistas de TRPV1.

Breve sumario de la invención

La invención se refiere a composiciones para la administración de capsaicina a individuos necesitados de tratamiento. En consecuencia, la presente invención proporciona el uso de capsaicina y un sistema disolvente en la fabricación de una disolución líquida para tratar una afección sensible a capsaicina en un sujeto mediante la administración no oclusiva o no adherente de dicha formulación líquida, en el que dicho sistema disolvente contiene dos, tres, cuatro, cinco, o más de cinco potenciadores de la penetración, en el que los potencladores de la penetración comprenden: (a) alcohol oleico y propllengllcol, (b) n-hexano y ácido metilnonenoico o (c) mentona y metanol, en el que dicha disolución líquida suministra al menos 3 nmol de capsaicina a un área de 1 cm2 de piel en 15 minutos medido en un ensayo de absorción de piel de ratón, y en el que la afección sensible a capsaicina es dolor neuropático, dolor producido por etiologías noclceptlva y neuropátlca mixtas, hiperalgesia inflamatoria, vulvodinia, cistitis intersticial, vejiga hiperactiva, hiperplasia prostética, rinitis, hipersensibilidad rectal, glosodlnla, mucositis oral, herpes, hipertrofia prostética, dermatitis, pruritis, picor, acúfenos, psoriasis, verrugas, cánceres de piel, cefaleas o arrugas.

Se describen en la presente memoria métodos de reducción de la densidad de fibras nerviosas nociceptivas funcionales en una región seleccionada de un sujeto mediante la puesta en contacto de la región con una composición que contiene capsaicina y un sistema disolvente mediante dos o más potenciadores de la penetración, en los que dicha composición suministra al menos 3 nmol de capsaicina a la piel medido en un ensayo de absorción de piel de ratón. La composición puede ser una composición de liberación inmediata. La puesta en contacto puede ser en condiciones no oclusivas. La puesta en contacto puede ser en condiciones no adherentes. Pueden suministrarse al menos aproximadamente 5 pl de la composición a cada cm2de la región en aproximadamente 15 minutos. Una aplicación de 15 minutos de la composición a la piel de un mamífero puede dar como resultado una reducción de la densidad de fibras nerviosas nociceptivas funcionales de al menos aproximadamente un 2 %. La

densidad de las fibras nerviosas nociceptivas funcionales puede reducirse en al menos aproximadamente un 5 %. El mamífero puede ser un ratón. El mamífero puede ser un ser humano.

Se describen en la presente memoria métodos de tratamiento de una afección sensible a capsaicina en un sujeto mediante la administración de una composición que contiene capsaicina y al menos dos potencladores de la penetración, en los que dicha composición suministra al menos aproximadamente 3 nmol de capsaicina a la piel medido en un ensayo de absorción de piel de ratón. La composición puede ser una composición de liberación inmediata. La administración puede ser no oclusiva y/o no adherente. La afección sensible a capsaicina es dolor neuropático, dolor producido por etiologías nociceptiva y neuropática mixtas, hiperalgesia inflamatoria, vulvodinia, cistitis intersticial, vejiga hiperactiva, hiperplasia prostética, rinitis, hipersensibilidad rectal, glosodinia, mucositis oral, herpes, hipertrofia prostética, dermatitis, pruritis, picor, acúfenos, psoriasis, verrugas, cánceres de piel, cefaleas o arrugas. La composición puede aplicarse a un área sobre la superficie de la piel o mucosa.

Se describen también en la presente memoria métodos de tratamiento de una afección sensible a capsaicina en un sujeto mediante la administración de una composición que contiene capsaicina y al menos dos potenciadores de la penetración, en los que dicha composición suministra al menos aproximadamente 3 nmol de capsaicina a la piel medido en un ensayo de absorción de piel de ratón.

La composición puede suministrar al menos aproximadamente 6 nmol de capsaicina a la piel, al menos aproximadamente 16 nmol, al menos aproximadamente 32 nmol, al menos aproximadamente 49 nmol o al menos aproximadamente 65 nmol de capsaicina a la piel en un ensayo de absorción de piel de ratón.

La composición puede tener un efecto prolongado menor de aproximadamente ,25 medido en un ensayo de absorción de piel de ratón. El efecto prolongado puede ser menor de aproximadamente ,1, menor de aproximadamente ,2 o menor de aproximadamente ,1.

La composición puede contener la capsaicina y un sistema disolvente, en la que el potenciador o potenciadores de la penetración forman al menos un 2 % (v/v) del sistema disolvente. El potenciador o potenciadores de la penetración pueden formar al menos un 5 % (v/v), al menos un 9 %, al menos un 95 % o sustancialmente todo el sistema disolvente. La composición puede comprender la capsaicina a una concentración de ,5 (p/v) a 6 % (p/v).

El sistema disolvente puede contener un potenciador de la penetración que es un éter, éster, alcohol, ácido graso, éster de ácido graso, alcohol graso, poliol, terpeno o amina. El sistema disolvente puede contener un potenciador de la penetración seleccionado de 1-mentona, ¡sosorbida de dimetilo, alcohol caprílico, alcohol láurico, alcohol oleico, etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, trietilenglicol, butilenglicol, ácido valérico, ácido pelargónico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido láurico, ácido oleico, ácido isovalérico, butirato de isopropilo, hexanoato de isopropilo, acetato de butilo,... [Seguir leyendo]

1. Uso de capsaicina y un sistema disolvente en la fabricación de una disolución líquida para tratar una afección sensible a capsaicina en un sujeto mediante la administración no oclusiva o no adherente de dicha disolución líquida,

en el que dicho sistema disolvente contiene dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco potenciadores de la penetración,

en el que los potenciadores de la penetración comprenden: a) alcohol olelco y propilenglicol, (b) n-hexano y ácido metilnonenoico o (c) mentona y metanol,

en el que dicha disolución líquida suministra al menos 3 nmol de capsaicina a un área de 1 cm2 de piel en 15 minutos medido en un ensayo de absorción de piel de ratón,

y en el que la afección sensible a capsaicina es dolor neuropátlco, dolor producido por etiologías nociceptiva y neuropática mixtas, hiperalgesia inflamatoria, vulvodinia, cistitis Intersticial, vejiga hiperactiva, hiperplasia prostética, rinitis, hipersensibilidad rectal, glosodlnla, mucositis oral, herpes, hipertrofia prostética, dermatitis, pruritis, picor, acótenos, psoriasis, verrugas, cánceres de piel, cefaleas o arrugas.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que la disolución líquida se va a aplicar a un área sobre la superficie de piel, mucosa o endotelio.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha disolución líquida comprende dicha capsaicina a una concentración de ,5 % (p/v) a 6 % (p/v), o a una concentración de 1 % (p/v) a 2 % (p/v).

4. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha composición líquida comprende dicha capsaicina a una concentración de 1 % (p/v) a 2 % (p/v), y en el que una aplicación de 15 minutos de la formulación líquida a la piel de un mamífero da como resultado una reducción de la densidad de fibras nerviosas nociceptivas funcionales de:

(a) al menos aproximadamente un 2 % cuando se mide de 2 a 7 días después de dicha etapa de aplicación; o

(b) al menos aproximadamente un 5 % cuando se mide 7 días después de dicha etapa de aplicación.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que la disolución líquida se administra por vía tópica, por instilación, por

inyección o en forma de una microemulsión.

6. El uso de la reivindicación 2, en el que el dolor neuropático está asociado a neuropatía diabética, neuralgia postherpética, VIH/SIDA, lesión traumática, síndrome de dolor regional complejo, neuralgia del trigémino, eritromelalgia y dolor del miembro fantasma.

7. El uso de la reivindicación 1 en el que una o dos aplicaciones de la disolución liquida proporcionan una remisión persistente.

8. El uso de la reivindicación 1, en el que la disolución líquida se va a administrar a un área de la superficie de la piel y posteriormente a la administración se limpia el área para retirar cualquier capsaicina residual.

9. El uso de la reivindicación 8, en el que el área se limpia usando una composición que contiene al menos un 6 % (p/v) de polietilenglicol.

1. Un sistema que comprende una disolución líquida y un dispositivo aplicador no oclusivo o no adherente, comprendiendo la disolución líquida una cantidad terapéuticamente eficaz de capsaicina y un sistema disolvente que contiene dos, tres, cuatro, cinco o más de cinco potenciadores de la penetración, en el que los potenciadores de la penetración comprenden: (a) alcohol oleico y propilenglicol, (b) n-hexano y ácido metilnonenoico o (c) mentona y metanol, en el que dicha disolución líquida suministra al menos 3 nmol de capsaicina a un área de 1 cm2 de piel en 15 minutos medido en un ensayo de absorción de piel de ratón.

11. El sistema de la reivindicación 1, en el que los potenciadores de la penetración comprenden un sistema disolvente y los potenciadores de la penetración, cuando se toman conjuntamente, constituyen:

(a) al menos aproximadamente un 5 % (v/v) del sistema disolvente;

(b) al menos aproximadamente un 75 % (v/v) del sistema disolvente, o

(c) al menos aproximadamente un 95 % (v/v) del sistema disolvente.

12. El sistema de la reivindicación 1, en el que la capsaicina está en una cantidad de 1 % (p/v) a 15 % (p/v).

13. El sistema de la reivindicación 1, que comprende un anestésico local.

14. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en un método de tratamiento de una afección sensible a capsaicina, en el que la afección sensible a capsaicina es dolor neuropático, dolor producido por etiologías nociceptiva y neuropática mixtas, hiperalgesia inflamatoria, vulvodinia, cistitis intersticial, vejiga hiperactiva, hiperplasia prostética, rinitis, hipersensibilidad rectal, glosodinia, mucositis oral, herpes, hipertrofia

prostética, dermatitis, pruritis, picor, acúfenos, psoriasis, verrugas, cánceres de piel, cefaleas o arrugas.

15. El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que la disolución líquida está contenida en una microemulsión.