Uso de un hidrolizado de caseína como agente antiviral.

Uso de un hidrolizado de caseína como agente antiviral.

La presente invención se refiere al uso de un hidrolizado de caseína como agente antiviral para el tratamiento de infecciones por virus oportunistas,

especialmente por herpesvirus y el virus del papiloma humano. Dicho hidrolizado de caseína tiene aplicación tanto en el tratamiento terapéutico de los síntomas establecidos como en la prevención de la infección o de la reactivación de una infección latente por un virus oportunista. El hidrolizado de caseína de la presente invención es efectivo para la prevención de las infecciones por virus oportunistas en individuos con el sistema inmunitario debilitado.

Uso de un hidrolizado de caseína como agente antiviral Campo de la técnica

La presente invención se refiere a productos para el tratamiento y la prevención de enfermedades víricas causadas por virus oportunistas.

Estado de la técnica anterior

Entre los virus responsables de las muchas y diversas enfermedades de origen viral, pueden distinguirse un tipo de virus que se conocen como virus oportunistas que, si bien pueden afectar a la población en general, se caracterizan porque la incidencia de sus infecciones es particularmente elevada en individuos con deficiencias en su sistema inmunitario, por ejemplo, en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o en pacientes trasplantados, en los cuales se manifiestan sus efectos patológicos de forma especialmente virulenta.

Entre los virus generalmente incluidos dentro del grupo de los virus oportunistas están principalmente los herpesvirus y el virus del papiloma humano, así como el virus Molluscum contagiosum, el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el virus JC, y el virus BK tal como se describe, por ejemplo, en las publicaciones Salavert et al. Papel de las infecciones víricas en pacientes inmunodeprimidos, Med. Intensiva, 2011, 35 (2), pp117-125; y en U. Banarjee, Progress in diagnosis of opportunistic infections in HIV/AIDS, Indian J. Med. Res., 2005, 121, pp395-406.

Los herpesvirus pertenecen a la familia de los Herpesviridae, y son virus de tipo ADN. Están constituidos por una cadena de ADN rodeada por una cápside icosaédrica; ésta, a su vez, se rodea de un tegumento y una membrana dispuesta como recubrimiento.

Entre los herpesvirus se han podido identificar ocho especies diferentes: herpes simple tipo 1 (HSV-1), tipo 2 (HSV-2), virus de la varicela zóster (VZV), virus de Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus (HCMV), y los herpesvirus tipo 6 (HHV-6), 7 (HHV-7) y 8 o herpesvirus de Sarcoma de Kaposi (HHV-8, KSHV).

Todos ellos presentan la característica común de que, tras la infección, pueden permanecer en estado latente, alternándose períodos de latencia con otros períodos de reactivación a lo largo de toda la vida del individuo infectado. El período de latencia se caracteriza por la mínima expresión del gen viral y la ausencia de síntesis de nuevos virus.

Normalmente se distingue entre la infección primaria, referida a la primera infección del sujeto por parte del virus, que suele ocurrir en la infancia o adolescencia y que a menudo es asintomática, y las reactivaciones posteriores que dan lugar a lesiones recurrentes.

Las enfermedades causadas por la infección por herpesvirus son variadas debido a la diversidad de los virus y a que la mayoría de ellos pueden interactuar con el paciente infectado en más de una forma y causar más de una patología.

Así por ejemplo, el virus VZV es el causante de la varicela como infección primaria, mientras que la reactivación del virus latente en adultos da lugar al herpes zóster. El herpes zóster afecta a los nervios periféricos y a la piel, y puede presentar complicaciones graves, sobre todo en individuos con alteraciones en su sistema inmune.

El virus EBV es el causante de la mononucleosis infecciosa, principalmente en adolescentes. La infección latente por EBV puede reactivarse, especialmente en pacientes VIH positivos,

dando lugar la leucoplasia vellosa. Así mismo, la infección por dicho virus puede derivar en lesiones malignas como el carcinoma nasofaríngeo, linfoma de Burkitt, linfoma de células B o carcinoma oral.

La infección por citomegalovirus puede dar lugar a la enfermedad perinatal, infección aguda por HCMV, y la agravación de enfermedades oportunistas en sujetos inmunodeficientes, por ejemplo, en trasplantados o infectados por VIH.

Los herpesvirus más frecuentes son el herpes simple HSV-1 y HSV-2, responsables una gran variedad de infecciones que implican erupciones vesiculares en la piel y en las membranas mucosas, y también pueden afectar ocasionalmente al sistema nervioso central y órganos viscerales.

La infección por HSV-1 se asocia principalmente con la región orofacial, causando infecciones desde leves como el herpes labial, hasta graves como la encefalitis viral. La lesión más común asociada al HSV-1 es el herpes labial, si bien también puede dar lugar a otras patologías como, por ejemplo, la gingivoestomatitis herpética primaria, el herpes intraoral recidivante y el herpes simple ocular.

El HSV-2 causa lesiones que son similares al herpes oral, pero que se producen principalmente en la región genital (herpes genital), aunque también puede estar implicado en el herpes labial. El herpes genital se ha relacionado con un incremento del riesgo de transmisión del VIH, y viceversa, debido a la presencia de úlceras genitales.

De forma excepcional, la reactivación o la infección primaria por herpes virus simple pueden causar otras patologías graves y de elevada mortalidad, como neumonitis, hepatitis, traqueobronquitis o infección diseminada.

Por su parte, el virus del papiloma humano (HPV) pertenece a la familia de los Papillomaviridae, y también son virus del tipo ADN que poseen un ADN de doble cadena y se caracterizan por no presentar envoltura.

Se han identificado hasta la fecha más de 100 tipos distintos de HPVs, que pueden dividirse en cutáneos o de mucosa, en función de los tejidos susceptibles de ser infectados, de manera que los HPVs cutáneos infectan y se replican en el epitelio escamoso de la piel, provocando verrugas, mientas que los HPVs de mucosas infectan y se replican en las membranas mucosas, dando lugar a papilomas genitales, orales y conjuntivales, tal como se describe por ejemplo en Woon-Won et al., Strategies against Human Papillomavirus infection and cervical cáncer, J. Microbiol., 2004, 42 (4), pp255-266.

La infección por HPV es a menudo asintomática, de manera que se estima que muchos individuos infectados por dicho virus presentan la infección en estado latente.

La infección por HPV puede causar una gran variedad de condiciones clínicas, que varían desde lesiones leves, hasta algunos tipos de cáncer, principalmente cáncer de cuello uterino (o cáncer cervical), cáncer vaginal, anal, de vulva, de pene u orofaríngeo.

Las infecciones benignas asociadas con HPV se reducen normalmente a verrugas, de los tipos plantar, común, verrugas planas, o verrugas genitales (condilomas).

Se considera que el HPV es la enfermedad viral de transmisión sexual más común a nivel mundial, habiéndose identificado unos 30 tipos transmitidos por contacto sexual que infectan principalmente el cuello uterino (o cérvix), la vagina, vulva, pene y ano. Se clasifican a menudo entre los de "bajo riesgo" asociados con verrugas genitales, y de "alto riesgo" asociados con lesiones intraepiteHales del cuello uterino y cánceres del tracto genital inferior. Entre los HPVs de alto riesgo destacan cuatro tipos que son los hallados más frecuentemente en las células

malignas de los cánceres cervicales, que son los denominados tipos 16, 18, 31 y 45. Se considera que HPV está implicado en prácticamente la totalidad de los casos de cáncer cervical.

A menudo, previamente al desarrollo del cáncer de cuello uterino aparecen lesiones premalignas o precancerosas, como es la displasia cervical de las células del cuello uterino, que pueden remitir de forma espontánea, pero que implican un cierto riesgo de transformarse en lesiones cancerosas.

Entre las afectaciones de las mucosas, puede destacarse también la papilomatosis respiratoria recurrente y la hiperplasia epitelial focal (enfermedad de Hecks), así como los papilomas o carcinomas de conjuntiva.

La mayor o menor gravedad de las patologías derivadas por la infección por HPV está en buena medida relacionada con el nivel inmunológico de los pacientes infectados, habiéndose constatado un mayor riesgo de contraer neoplasias derivadas de HPV en pacientes infectados por VIH o en pacientes trasplantados.

Otro virus oportunista es el denominado Molluscum contagiosum (MCV), un virus de DNA perteneciente a la familia de los Poxvirídae, cuya infección provoca la patología cutánea conocida como molusco contagioso, que cursa con pápulas o nodulos.

El virus se propaga por contacto directo con las lesiones o a través de objetos contaminados y también se propaga por contacto sexual. En las pacientes con sistemas inmunitarios normales, las lesiones suelen desaparecer de forma espontánea tras un cierto período de tiempo, pero en las personas inmunodeficientes, la infección suele presentar cuadros clínicos más graves y persistentes.

Por su parte, el virus JC o virus de John Cunningham (JCV) es un virus de DNA de la familia de los... [Seguir leyendo]

1.- Uso de un hidrolizado de caseína para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de infecciones causadas por virus oportunistas, en donde dicho hidrolizado comprende péptidos en los que la fracción molar de los péptidos que poseen una prolina carboxi terminal, expresada en %, es más de dos veces la fracción molar de prolina, expresada en %, en el sustrato de caseína empleado para generar el hidrolizado; con la condición que el virus oportunista no es un herpesvirus.

2.- Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la fracción molar de los péptidos en dicho hidrolizado que poseen una prolina carboxi terminal, expresada en %, es al menos tres veces la fracción molar de prolina, expresada en %, en el sustrato de caseína empleado para generar el hidrolizado.

3.- Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la longitud media de los péptidos en el hidrolizado de caseína está comprendida entre 3 y 9 aminoácidos.

4.- Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la fracción molar de péptidos con una prolina carboxi terminal en el hidrolizado de caseína es de al menos el 25%.

5.- Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque la fracción molar de péptidos con una prolina carboxi terminal en el hidrolizado de caseína está comprendida entre el 30% y el 70%.

6.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el hidrolizado de caseína presenta la siguiente composición de aminoácidos: entre 54-64 de lisina, entre 22-30 de metionina, entre 25-33 de treonina, entre 18-26 de histidina, entre 26-34 de arginina, entre 46-56 de valina, entre 34-42 de isoleucina, entre 70-80 de leucina, entre 33-41 de fenilalanina, entre 45-55 de la suma de ácido aspártico y asparagina, entre 160-180 de la suma de glutamina y ácido glutámico, entre 20-26 de alanina, entre 80-90 de prolina, entre 40-48 de tirosina, entre 37-45 de serina, entre 11-17 de glicina, entre 0,8-1,2 de cisteína, y entre 6-10 de triptófano; en donde las cantidades están expresadas en gramos de cada aminoácido porcada kilogramo de hidrolizado.

7.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque las infecciones son causadas por virus oportunistas seleccionados de entre el grupo formado por virus del papiloma humano, virus Molluscum contagiosum, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus JC, y virus BK.

8.- Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque las infecciones son causadas por el virus del papiloma humano.

9.- Uso según la reivindicación 8, caracterizado porque se emplea para el tratamiento y/o prevención de verrugas vulgares, verrugas plantares, verrugas planas y/o verrugas genitales.

10.- Uso según la reivindicación 8 caracterizado porque se emplea para la prevención de cáncer de cuello uterino, cáncer de vulva, cáncer de vagina, cáncer de ano, cáncer de pene y/o cáncer orofaríngeo.

11.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el medicamento se administra a individuos inmunodeprimidos.

12.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el hidrolizado de caseína se administra por vía oral.

13.- Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque el hidrolizado de caseína se administra según una dosis diaria comprendida entre 4 y 40 g.

14.- Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque se emplea una dosis oral unitaria comprendida entre 4 y 8 g del hidrolizado de caseína, que se administra de 1 a 5 veces diarias.

15.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque dicho hidrolizado se administra por vía tópica.

16.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el hidrolizado

de caseína se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de dicho hidrolizado y al menos un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

17.- Uso según la reivindicación 16, caracterizado porque la composición farmacéutica es una 10 composición apta para administración oral.

18. Uso según la reivindicación 17, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma de polvo o granulado.

19.- Uso según la reivindicación 18, caracterizado porque la composición se dosifica en sobres monodosis que contienen entre 4 y 8 mg de hidrolizado de caseína.

20.- Uso según la reivindicación 16, caracterizado porque la composición farmacéutica es una

composición apropiada para administración tópica.

21.- Uso según la reivindicación 20, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma de crema, gel, pomada o pasta.

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WO 0245524 A2 (DSM N.V.) 13.06.2003, todo el documento.

WO 2011138489 A1 (CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS) 10.11.2011, todo el documento.

US 20110082281 A1 (YAMAMOTO, N. et al.) 07.04.2011, todo el documento.

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O: referido a divulgación no escrita

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