Uso de inhibidores de ErbB3 en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo.

Un inhibidor de ErbB3 para su uso en un método de tratamiento de cáncer de mama triple negativo, en donde el inhibidor es un anticuerpo anti-ErbB3.

Uso de inhibidores de ErbB3 en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo Campo de la invención

La presente solicitud hace referencia al uso de inhibidores de ErbB3 en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo.

Antecedentes de la invención

En las mujeres, el cáncer de mama se encuentra entre los tipos de cáncer más comunes y es la quinta causa más común de muertes por cáncer. Debido a la heterogeneidad del cáncer de mama, la supervivencia libre de progresión durante 1 años puede variar ampliamente con el estado y el tipo, de un 98% a un 1%. Diferentes formas de cáncer de mama pueden tener características biológicas y un comportamiento clínico notablemente diferentes. Por tanto, la clasificación del cáncer de mama de un paciente se ha convertido en un componente de vital importancia para determinar un régimen de tratamiento. Por ejemplo, junto con la clasificación del tipo y grado histológico, el cáncer de mama se evalúa actualmente de manera rutinaria para la expresión de receptores hormonales (receptores de estrógeno (ER) y receptor de progesterona (PR)), y la expresión de HER2 (ErbB2), ya que se encuentran actualmente disponibles una cantidad de modalidades de tratamiento que establecen como diana los receptores hormonales o el receptor HER2. Tanto el ER como el PR son receptores nucleares (se encuentran localizados predominantemente en los núcleos celulares, aunque también pueden encontrarse en la membrana celular), y se han desarrollado inhibidores moleculares pequeños que fijan como diana el ER y/o el PR. El HER2, o factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2, es un receptor situado habitualmente en la superficie celular y se han desarrollado anticuerpos que establecen como diana el HER2 como terapéutica. El HER2 es el único miembro de la familia EGFR (que también incluye HER1 (EGFR), HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4) que no es capaz de unirse a un ligando activador por sí mismo. Por tanto, el HER2 es únicamente funcional como receptor cuando se incorpora a un complejo receptor heterodimérico con otro elemento de la familia EGFR, tal como HER3. Los tipos de cáncer clasificados como del tipo que expresan el receptor de estrógenos (positivos en receptor de estrógenos, o tumores ER+), pueden ser tratados con un antagonista del ER tal como tamoxifeno. De forma similar, los tipos de cáncer clasificados como del tipo que expresan niveles elevados del receptor HER2 pueden ser tratados con un anticuerpo anti-HER2, tal como el trastuzumab, o con un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor HER2 activo, tal como lapatinib.

El cáncer de mama triple negativo (TN) es un término utilizado para designar un subtipo bien definido y clínicamente relevante de carcinomas de mama que suponen aproximadamente un 15% de todos los casos de cáncer de mama. Los tumores TN dan valores negativos (es decir, utilizando métodos de histopatología y criterios convencionales), en la expresión de ER y PR, y no expresan niveles amplificados de HER2 (es decir, son ER-, PR-, HER2-). El cáncer de mama TN comprende principalmente, pero no de forma exclusiva, un subtipo molecular e histológicamente distinto de cáncer de mama conocido como el subtipo de tipo basal o basal-like (BL). El subtipo BL se caracteriza también por la expresión de citoqueratinas (por ejemplo, CK, CK5/6, CK14, CK17) y otras proteínas que se encuentran en células normales basales/mioepiteliales de la mama. Sin embargo, además del subtipo BL, otros determinados tipos de cáncer de mama, incluyendo algunos del tipo "normal breast-like" (similar a la mama normal), carcinomas metaplásicos, carcinomas medulares y tumores similares a la glándula salivar pueden también mostrar el fenotipo triple negativo (TN). Además, el cáncer de mama TN tiene lugar más frecuentemente en presencia de mutaciones BRCA1 y en mujeres pre-menopáusicas de descendencia afro-americana o hispana. Los tumores TN habitualmente muestran un comportamiento muy agresivo, con tasas de supervivencia posterior a recaídas de menor duración y malas tasas de supervivencia total en relación a otros tipos de cáncer de mama.

No todos los tipos de cáncer BL son TN. Los tumores de mama de tipo basal son un tipo de tumor heterogéneo que suponen hasta un 15% de todos los tipos de cáncer de mama y muestran un comportamiento clínico agresivo que los hace particularmente difíciles de tratar con éxito. Una mayoría de los tipos de cáncer BL son ER-, PR-, y bajos en HER2 (HER21+ o HER2 negativo). Además, expresan habitualmente proteínas que suelen encontrarse en células básales (mioepiteliales) de mama normales. Éstas incluyen citoqueratinas de alto peso molecular (por ejemplo, 5/6, 8, 14, 17 y 18), p-cadherina, caveolinas 1 y 2, nestina, cristalina aB, y EGFR. Además, las células tumorales carecen habitualmente de la capacidad para una reparación de ADN por recombinación homologa competente.

Histológicamente, la mayoría de los tipos de cáncer de mama son del tipo carcinoma ductal invasivo o infiltrante de ningún tipo especial o IDC-NST (por sus siglas en inglés), con grado histológico alto, y muestran índices mitóticos muy elevados. También tienen habitualmente zonas necróticas o fibróticas centrales, bordes expansivos (pushing borders), infiltrados linfocíticos manifiestos, y características medulares típicas/atípicas, y muestran en general características similares a las del carcinoma de cabeza y cuello de células escamosas inducido por el virus del papiloma humano.

Una gran mayoría de carcinomas de mama medulares y medulares atípicos, metaplásicos, secretores, mioepiteliales, y quísticos adenoides muestran también características BL.

Dada la carencia de expresión de receptores hormonales o de cantidades significativas de HER2 en células cancerígenas de mama TN, las opciones de tratamiento han sido muy limitadas, ya que los tumores no responden a 5 los tratamientos que establecen como diana los ER (por ejemplo, tamoxifeno, inhibidores de aromatasa) o el HER2 (por ejemplo, trastuzumab). En su lugar, estos tumores se tratan con regímenes de quimioterapia adyuvante y neoadyuvante, que tienen una eficacia limitada y muchos efectos secundarios citotóxicos. Además, tales regímenes de quimioterapia pueden conducir a la resistencia a fármacos en los tumores, y el riesgo de recurrencia de la enfermedad en el cáncer de mama TN es mayor dentro de los primeros tres años de tratamiento que para otros tipos 1 de cáncer de mama.

Los tipos de cáncer de mama de tipo basal son también difíciles de tratar y están asociados con malos pronósticos, aunque los carcinomas quísticos adenoides BL están asociados generalmente con mejores resultados clínicos, uso del mismo para la fabricación.

En vista de lo anterior, sigue existiendo una necesidad de opciones y métodos de tratamiento adicionales para tratar 15 los tipos de cáncer de mama triple negativo y los tipos de cáncer de mama BL.

Resumen de la invención

En la presente patente se proporcionan métodos para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo (por ejemplo, tumores), incluyendo tipos de cáncer de tipo basal (por ejemplo, tumores), además de composiciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas en tales métodos. Los métodos y composiciones se basan, al menos en 2 parte, en el descubrimiento de que la inhibición de ErbB3 puede suprimir el crecimiento de las células de cáncer de mama TN, tal como células de cáncer de mama BL TN. En particular, está demostrado que la administración de un anticuerpo anti-ErbB3 suprime el crecimiento de células de cáncer de mama TN in vivo.

Por consiguiente, se proporciona el uso de un inhibidor de ErbB3 (por ejemplo, el uso del mismo para la fabricación de un medicamento) para el tratamiento del cáncer de mama TN, tal como el cáncer de mama BL TN. En otro 25 aspecto, se proporciona un método para suprimir el crecimiento de un tumor de cáncer de mama TN, tal como un tumor de cáncer de mama BL TN, donde el método comprende poner en contacto el tumor con una cantidad efectiva de un inhibidor de ErbB3. En otro aspecto, se proporciona un método para suprimir el crecimiento de un tumor de cáncer de mama TN, tal como un tumor de cáncer de mama BL TN, en un paciente, donde el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un inhibidor de ErbB3. En aún otro aspecto, se proporciona un 3 método para tratar a un paciente con un tumor de cáncer de mama TN, tal como un tumor de cáncer de mama BL TN, donde el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un inhibidor de ErbB3. En aún otro aspecto, se proporciona un método para tratar un tumor de cáncer de mama, tal como un tumor de cáncer de mama BL TN, en un paciente, donde el método comprende: seleccionar un paciente... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de ErbB3 para su uso en un método de tratamiento de cáncer de mama triple negativo, en donde el inhibidor es un anticuerpo anti-ErbB3.

2. El inhibidor para su uso según la reivindicación 1, donde el anticuerpo anti-ErbB3 comprende, en orden amino terminal a carboxi-terminal, una secuencia Vh CDR1 según se muestra en la SEQ ID NO:3, una secuencia Vh CDR2 según se muestra en la SEQ ID NO:4 y una secuencia Vh CDR3 según se muestra en la SEQ ID NO:5, y, en orden amino terminal a carboxi-terminal, una secuencia VL CDR1 según se muestra en la SEQ ID NO:6, una secuencia Vl CDR2 según se muestra en la SEQ ID NO:7 y una secuencia Vl CDR3 según se muestra en la SEQ ID NO:8.

3. El inhibidor para su uso según la reivindicación 1, donde el anticuerpo anti-ErbB3 se selecciona de:

(a) un anticuerpo que comprende una secuencia Vh según se muestra en la SEQ ID NO:1 y una secuencia Vl según se muestra en la SEQ ID NO:2;

(b) un anticuerpo que comprende una secuencia Vh según se muestra en la SEQ ID NO:9 y una secuencia Vl según se muestra en la SEQ ID NO:1;

(c) un anticuerpo que comprende una secuencia Vh según se muestra en la SEQ ID NO: 17 y una secuencia Vl según se muestra en la SEQ ID NO:18; y

(d) un anticuerpo que comprende una secuencia Vh según se muestra en la SEQ ID NO:25 y una secuencia Vl según se muestra en la SEQ ID NO:26.

4. El inhibidor para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el tumor del cáncer de mama triple negativo se caracteriza histopatológicamente por tener:

(i) un fenotipo de tipo basal; o

(ii) un fenotipo distinto del tipo basal.

5. El inhibidor para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el método además comprende administrar al menos un agente anti-cancerígeno adicional.

6. El inhibidor según la reivindicación 5, donde el agente anti-cancerígeno adicional no es un inhibidor de ErbB3.

7. El inhibidor según la reivindicación 5 o 6, donde al menos un agente anti-cancerígeno adicional se selecciona de fármacos de quimioterapia basados en platino, taxanos, inhibidores de tirosina quinasa, anticuerpos anti-EGFR, anticuerpos anti-ErbB2, combinaciones de los mismos, inhibidores de EGFR e inhibidores de VEGF.

8. El inhibidor para su uso según la reivindicación 7, donde al menos un agente anti-cancerígeno adicional es paclitaxel.

9. El inhibidor para su uso según la reivindicación 7, donde al menos un agente anti-cancerígeno adicional es un anticuerpo anti-EGFR.

1. El inhibidor para su uso según la reivindicación 9, donde el anticuerpo anti-EGFR se selecciona de cetuximab, matuzumab, panitumumab, nimotuzumab y mAb 86.

11. El inhibidor para su uso según la reivindicación 7, donde el inhibidor de EGFR es un inhibidor de molécula pequeña de la señalización de EGFR seleccionado de gefitinib, lapatinib, canertinib, pelitinib, erlotinib HCL, PKI-166, PD15878, y AG 1478.

12. El inhibidor para su uso según la reivindicación 7, donde el inhibidor de VEGF comprende bevacizumab.

13. El inhibidor para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el tumor de cáncer de mama triple negativo es un tumor en el que las células tumorales dan negativo en receptor de estrógenos (ER) y receptor de progesterona y producen un resultado de la prueba de , 1+, o 2+ utilizando un ensayo inmunohistoquímico semi- cuantitativo que utiliza un anticuerpo primario policlonal anti-HER2.

14. El inhibidor para su uso según la reivindicación 13, donde las células tumorales son negativas en FISH para amplificación de genes de HER2.

15. Uso de un inhibidor de ErbB3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo, donde el inhibidor es un anticuerpo ErbB3.