Una elastasa para abrir conductos biológicos obstruidos.

Una composición que comprende una elastasa destinada a usarse en un método que comprende la administración local de dicha composición directamente a la pared de un conducto biológico en un paciente humano que está padeciendo o es susceptible a una enfermedad o un trastorno que se asocia con una obstrucción de un conducto biológico.

Una elastasa para abrir conductos biológicos obstruidos ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. Campo de la Invención

La presente Invención se refiere a unas composiciones que comprenden una elastasa destinada a usarse en unos métodos de abrir conductos biológicos obstruidos. Los métodos son unos métodos y unos sistemas para abrir conductos biológicos obstruidos usando un suministro local de la composición para lisar a la matriz extracelular del tejido obstructor.

2. Antecedentes

Las obstrucciones de conductos biológicos resultan frecuentemente a partir de unos traumatismos para los conductos, que pueden resultar a partir de un trasplante, un injerto u otros procedimientos quirúrgicos, en los cuales la matriz extracelular del tejido obstructor comprende en gran parte un colágeno. La angioplastia con balón es un tratamiento inicial común para una estenosis o una obstrucción por constricción, que proporciona unos resultados iniciales excelentes (Pauletto, Clinical Science, (1994) 87:467-79). Sin embargo, este método de dilatación no elimina el tejido obstructor.

Él únicamente abre por estiramiento el lumen, cuyo traumatismo ha sido asociado con la liberación de varias/os potentes citocinas y factores de crecimiento, que pueden causar una lesión que induce otra ronda de proliferación celular, una migración de células hacia el lumen y una síntesis de más cantidad de matriz extracelular. Como consecuencia, la angioplastia con balón es asociada con una reestenosis en casi todos los pacientes (Pauletto, Clinical Science, (1994) 87:467-79). Actualmente, no existe tratamiento alguno que pueda mantener a largo plazo la permeabilidad (= ausencia de obstrucción).

La matriz extracelular, que mantiene unido a los tejidos, está compuesta principalmente a base de un colágeno, que es el componente fibroso principal de un tejido conectivo extracelular de los animales (Krane, J. Investigative Dermatoiogy (1982) 79:83s-86s; Shingleton, Biochem. Cell Bioi, (1996) 74:759-75). La molécula de colágeno tiene una unidad de base constitituida por tres hebras de aminoácidos repetitivos que se enrollan a la forma de una triple hélice. Estas espirales de la triple hélice se enrollan luego a la forma de un cable dextrógiro. A medida que se madura el colágeno, se forman unas reticulaciones entre las cadenas y el colágeno se vuelve progresivamente más insoluble y resistente a una llsls. Cuando ha sido conformado adecuadamente, un colágeno tiene una resistencia a la tracción mayor que la de un acero. No es sorprendente que, cuando el cuerpo construye nuevo colágeno tisular, él proporciona el entramado estructural extracelular de tal modo que la deposición de un colágeno duro en la lesión puede dar como resultado una obstrucción de los conductos.

Una constricción billar benigna da como resultado una obstrucción del flujo de bilis desde el hígado, que puede conducir a una Ictericia y a una disfunción hepática. Si no se le trata, la obstrucción biliar puede conducir a una insuficiencia hepática y a la muerte. Unas constricciones biliares pueden formarse después de una lesión del conducto durante una coleclstectomía. Ellas pueden formarse también junto a unas anastomosis biliares después de un trasplante de hígado y otras Intervenciones quirúrgicas (= cirugías) reconstructivas biliares (Vítale, Am. J. Surgery (1996) 171:553-7; Lllllemoe, Annals of Surgery (1997) 225).

Históricamente, una constricción biliar benigna ha sido tratada quirúrgicamente por retirada del segmento lesionado del conducto y por reconexión del conducto punta con punta, o por conexión del conducto con el intestino por medio de un bucle de hepatlcoyeyunostomía (Lilliemoe, Annals of Surgery (1997) 225). Estas intervenciones quirúrgicas largas y difíciles presentan una morbilidad y una mortalidad importantes debido a una hemorragia, una infección, una fuga biliar y una obstrucción biliar recurrente junto a la anastomosis. Una recuperación post-operatoria dura desde varias semanas hasta varios meses. Más recientemente, se han utilizado unos tratamientos mínimamente invasivos tales como una dilatación percutánea con balón, proporcionando unas buenas intervenciones quirúrgicas con una permeabilidad biliar inicial satisfactoria (Vítale, Am. J. Surgery (1996) 171:553-7; Lilliemoe, Annals of Surgery (1997) 225). Sin embargo, una dilatación con balón causa una lesión localizada, que Induce una respuesta de cicatrización que a menudo da como resultado una reestenosis (Pauletto, Clinical Science, (1994) 87:467-79). Un estiramiento con un dispositivo de Stent a largo plazo junto al conducto billar común con unos catéteres flexibles de drenaje biliar es otra alternativa mínimamente invasiva a una intervención quirúrgica (Vítale, Am. J. Surgery (1996) 171:553-7). Sin embargo, estos catéteres de drenaje biliar residentes en el paciente a menudo llegan a infectarse, o a obstruirse con desechos, y deben recambiarse frecuentemente. En la actualidad, un tratamiento a largo plazo de una constricción biliar sigue constituyendo un problema clínico difícil.

Unos pacientes con insuficiencia renal crónica en el estadio final pueden requerir una sustitución de su función renal con el fin de poder sobrevivir. En los Estados Unidos de América, una hemodiálisis a largo plazo es el método de

tratamiento más común para una insuficiencia renal crónica en el estadio final. En 1993, más de 130.000 pacientes se sometieron a una hemodiálisis a largo plazo (Gaylord, J. Vascular and Interventional Radiology (1993) 4:103-7). Más del 80 % de estos pacientes aplican una hemodiálisis mediante el uso de un injerto arteriovenoso sintético (Windus, Am. J. Kidney Diseases (1993) 21:457-71). En una mayoría de estos pacientes, el injerto consiste en un tubo de Gore-Tex de 6 mm, que se implanta quirúrgicamente entre una arteria y una vena, usualmente en el antebrazo o en la parte superior del brazo. Seguidamente, a este conducto de flujo alto puede accederse con unas agujas para sesiones de hemodiálisis.

Prácticamente la totalidad de los injertos de hemodiálisis fallan, usualmente en el transcurso de dos años, y debe de crearse quirúrgicamente un nuevo injerto para mantener la hemodiálisis. Estos pacientes se enfrentan a una interrupción repetida de la hemodiálisis, y a unas hospitalizaciones múltiples para procedimientos radiológicos y quirúrgicos. Dado que cada revisión de un injerto quirúrgico consume más cantidad de vena disponible, finalmente todos los pacientes se encuentran en riesgo de mortalidad por falta de sitios para el acceso a una hemodiálisis. Una estimación situó el coste de la ubicación del injerto, de la hemodiálisis, del tratamiento de complicaciones, de la colocación de catéteres venosos, de los gastos de hospitalización, y del tiempo de trabajo perdido hasta en aproximadamente 500 millones de dólares, tan sólo en 1990 (Windus, Am. J. Kidney Diseases (1993) 21:457-71).

La causa más frecuente de una insuficiencia de un injerto de hemodiálisis es una trombosis, que es debida a menudo al desarrollo de una estenosis en la vena situada inmediatamente aguas abajo de la anastomosis de injerto y vena (Safa, Radiology (1996) 199:653-7). Un análisis histológico de la estenosis revela una lesión consistente, pálida y relativamente homogénea que está interpuesta entre las capas íntima y media de la vena, que engrasa a la pared de un vaso y estrecha el lumen (Swedberg, Circulation (1989) 80:1726-36). Esta lesión, a la que se ha asignado el nombre de hiperplasia de la intima, está constituida por unas células de musculatura lisa vascular, que están rodeadas por una extensa matriz de colágeno extracelular (Swedberg, Circulation (1989) 80:1726-36; Trerotola, J. Vascular and Interventional Radiology (1995) 6:387-96). Una angioplastia con balón es el tratamiento inicial más común para una estenosis de los injertos de hemodiálisis y proporciona excelentes resultados iniciales de permeabilidad (Safa, Radiology (1996) 199:653-7). Sin embargo, este método puramente mecánico de apertura por estiramiento de la estenosis causa una lesión que induce otra ronda de proliferación celular, migración de células hacia el lumen y síntesis de más cantidad de matriz extracelular. Como consecuencia, una angioplastia con balón está asociada con una reestenosis en casi todos los pacientes (Safa, Radiology (1996) 199:653-7). Actualmente no existe tratamiento alguno que pueda mantener a largo plazo la permeabilidad de unos injertos arteriovenosos sintéticos de hemodiálisis.

La investigación acerca de una hiperplasia de la íntima se ha enfocado en gran parte en el componente celular de la lesión. El uso de una irradiación y de unos agentes farmacéuticos para inhibir una proliferación y una migración... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una elastasa destinada a usarse en un método que comprende la administración local de dicha composición directamente a la pared de un conducto biológico en un paciente humano que está padeciendo o es susceptible a una enfermedad o un trastorno que se asocia con una obstrucción de un conducto biológico.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la elastasa está presente en una dosis suficiente para causar la proteólisis de elastina en la pared del conducto biológico.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que la proteólisis de elastina en la pared del conducto biológico ocurre de fuera adentro.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, en la que la elastasa es una elastasa pancreática.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, en la que dicha administración conduce a un engrasamiento del diámetro de dicho conducto biológico.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, en la que el paciente está necesitando una hemodiálisis, en la que el conducto biológico es una arteria o una vena y en la que:

(a) la administración es para, y la elastasa está en una dosis suficiente para, reducir la probabilidad de una obstrucción venosa en dicho paciente; o

(b) la administración es para, y la elastasa está en una dosis suficiente para, reducir la probabilidad de la formación de una estenosis en dicho paciente; o

(c) la administración es para, y la elastasa está en una dosis suficiente para, reducir la probabilidad de una hiperplasia de la íntima en dicho paciente.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que la administración es para, y la enzima está en una dosis suficiente para, reducir la probabilidad de una obstrucción venosa en dicho paciente.

8. La composición de la reivindicación 6, en la que la administración es para, y la enzima está en una dosis suficiente para, reducir la probabilidad de la formación de una estenosis en dicho paciente.

9. La composición de la reivindicación 6, en la que la administración es para, y la enzima está en una dosis suficiente para, reducir la probabilidad de una hiperplasia de la íntima en dicho paciente.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, en la que el conducto biológico es una arteria.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, en la que el conducto biológico es una vena.

12. La composición de la reivindicación 11, en la que el método comprende además conectar la vena con una arteria.

13. La composición de la reivindicación 12, en la que la vena es conectada con la arteria por la vía de un injerto.

14. La composición de la reivindicación 11, en la que dicha vena es conectada con un injerto arteriovenoso para hemodiálisis.

15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, en la que el conducto biológico está obstruido.

16. La composición de la reivindicación 15, en la que la enzima está en una dosis que restablece el flujo por el conducto.

17. La composición de la reivindicación 15 o de la reivindicación 16, en la que el conducto biológico es una arteria o una vena que está obstruida por una hiperplasia de la íntima.

18. La composición de la reivindicación 15 o de la reivindicación 16, en la que el conducto biológico es una arteria o una vena que está obstruida por una estenosis.

19 La composición de la reivindicación 18, en la que la estenosis permite el paso de un volumen insuficiente de sangre antes del tratamiento.

20. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, en la que el paciente humano está

padeciendo de una obstrucción de la coronaria.

21. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 20, en la que la composición es administrada por un catéter.

22. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 20, en la que la composición es

administrada por una jeringa.

23. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 22, que comprende una elastasa y no comprende ninguna colagenasa.

24. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 23, que prolonga la permeabilidad en el conducto biológico.